β-地中海贫血的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 243-251. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.004
1　简介
1.1　遗传方式

血红蛋白(hemoglobin，Hb)是红细胞内运输氧气的载体，其正常结构为1对α类珠蛋白链和1对β类珠蛋白链所组成的四聚体。β-地中海贫血(β-地贫，β-thalassemia)(OMIM #613985)是指由于β珠蛋白肽链合成减少或完全阙如，导致Hb合成不足而引发的遗传性溶血性贫血[1,2]。重型β-地贫最早由美国儿科医生Cooley于1925年报道，因此又称Cooley贫血。该病呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBB(OMIM *141900)，男女患病几率大致相同。

1.2　临床表现

与α-地贫类似，β-地贫个体的临床表型以及对于输血的依赖性可分为以下几类[3,4,5]：(1)携带者。通常无临床症状和体征，血液学检查可见小细胞低色素红细胞改变和轻微贫血(成年男性Hb水平可正常)；(2)患者。按其病情和对输血的依赖性又分为中间型β-地贫(thalassemia intermedia，TI)和重型β-地贫(thalassemia major，TM)。β-地贫个体在出生时及新生儿期一般表现正常。重型β-地贫患儿多在出生后3～6个月发病，中间型β-地贫患儿通常在2岁之后起病，表现为中至重度的溶血性贫血。在缺乏有效治疗的情况下，可引起一系列的并发症，包括肝脾肿大(以脾脏为甚)、特殊面容(上颌前突，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁塌陷)、骨质疏松、关节病变、发育滞后、身材矮小、贫血性心脏病等。若未接受输血治疗，多数将于5～10岁因感染诱发心功能衰竭而死亡。此外，若输血未配合除铁治疗或除铁治疗不规范，则可能导致铁沉积在心、肝和多种内分泌器官，导致这些脏器的损伤以及相应的并发症。

1.3　流行病学

β-地贫的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆以及包括我国南方地区在内的东南亚，人群突变携带率为2%～30%[2]。值得注意的是，地中海地区和东南亚地区同时也是α-地贫的高发区，上述区域存在一定比例的α-和β-地贫双重携带者[3,6,7]。流行病学调查显示，我国β-地贫携带率最高的三个省份为广西(6.66%)、海南(5.11%)和贵州(4.63%)[6]，广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。与α-地贫相似，β-地贫突变的分布具有明显的地域以及群体特异性。迄今为止，全球已发现超过300种β-地贫突变，但90%以上的病例是由其中40余种突变所致[2]。例如，在海南省，HBB: c．124_127delTTCT突变即占当地全部β-地贫突变的近70%[6]。

2　发病机制
2.1　致病基因

β-珠蛋白基因簇定位于11号染色体，包含5个功能基因，即在胚胎期表达的ε(HBE1)、在胎儿期表达的Gγ(HBG2)和Aγ(HBG1)、以及在成人期表达的β(HBB)和δ(HBD)，这些基因的表达具有发育阶段特异性，排列顺序为5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′[3]。在ε基因的上游存在1个基因座调控区(locus control region，LCR)，其中包含5个Dnase 1的高敏位点(hypersensitive site，HS1～HS5)。在HBB基因下游20 kb处，也存在1个高敏位点。这些位点能够结合一系列的红系特异性转录因子如GATA1、GATA2、NF-E2和KLF1等，从而调节整个基因簇的表达[2]。

导致β-地贫的遗传变异主要为HBB基因的点突变或小片段缺失，少数为大片段缺失[2,8,9,10]。γ-珠蛋白基因保留完整的大片段缺失可在不同程度上导致γ-珠蛋白基因的表达升高，携带这类缺失的个体胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，Hb F)水平升高，称为"遗传性持续性胎儿血红蛋白症(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)"或δβ-地贫，二者表型均较轻[10]。根据其遗传效应，点突变和小片段缺失可大致分为3类[9]：(1)β0-突变。无β-珠蛋白肽链产生；(2)β＋-突变。β-珠蛋白肽链的合成速度下降；(3)β＋＋-突变(又称沉默型β-地贫突变)。β-珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。根据突变对β-珠蛋白基因功能的影响，又可将其分为影响转录的突变、影响RNA加工的突变和影响RNA翻译的突变3类。缺失型突变主要是指缺失>25 bp的突变，可造成HBB基因的部分或完全缺失。这类变异在β-地贫突变中所占的比例极低。此外，还有一类特殊的突变，称为显性β-地贫突变(βD)。β-地贫呈常染色体隐性遗传，杂合子通常无症状，而显性β-地贫突变可产生极不稳定的β-珠蛋白肽链，在合成后迅速降解，甚至会影响正常β-珠蛋白肽链的功能，以至于杂合子也可能发生中间型地贫[9,10]。目前在中国人群中已发现129种β-珠蛋白基因点突变(含异常血红蛋白)和16种β-地贫缺失突变(见附表1，数据源自Human Variome Project China；http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes)，并按HGVs规则进行命名[11,12])。其中8种突变(HBB: c．124_127delTTCT、HBB: c．52A>T HBB: c．316-197C>T、HBB: c．－78A>G、HBB: c．216_217insA、HBB: c．79G>A、HBB: c．92＋1G>T、HBB: c．－79A>G)约占中国人β-地贫突变总体的95%以上[6]。

2.2　基因型与表型的对应关系

绝大部分β-地贫患者表型的严重程度取决于其β-珠蛋白基因型。正常个体的β-珠蛋白基因型为βN/βN。β-地贫个体的表型从轻到重可分为：(1)静止型β-地贫。基因型为β＋＋/βN，红细胞参数为正常或临界，通常仅能通过分子诊断识别；(2)轻型β-地贫。又称β-地贫特征(β-thalassemia trait，TT)，基因型为β0/βN或β＋/βN，表现为小细胞低色素和Hb A2值升高。以上两种个体均无临床症状且无需治疗；(3)中间型β-地贫。基因型为β＋/β＋或β＋/β0，表型变异较大，患者存在轻到中度的贫血，无需终生依赖输血，但在特殊情况或特定的临床状况下(感染、手术或妊娠等)需要偶尔或间断输注红细胞，又称非输血依赖型地贫(non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT)；(4)重型β-地贫。基因型为β＋/β0或β0/β0，受累个体有严重的贫血(Hb持续< 70 g/L)，终生需定期输血配合规范的除铁治疗才能存活，又称输血依赖型地贫[1](transfusion-dependent thalassemia，TDT)[1,9,10]。值得注意的是，中间型β-地贫的分子基础较为复杂[9,13]。显性β-地贫突变的杂合子(βD/βN)、合并α-地贫突变的β-地贫突变纯合或复合杂合子(β＋/β0或β0/β0)、以及合并α-珠蛋白三联体的β-地贫突变杂合子(β0/βN或β＋/βN)均可能表现为中间型β-地贫[9]。有研究显示，除β-珠蛋白基因型外，还存在其他影响β-地贫表型的遗传学因素，详见"修饰因素"。

2.3　病理生理学机制

α-/β-珠蛋白肽链合成的不平衡是β-地贫致病的核心机制[3,4]。由于α/β珠蛋白肽链比例失衡，过多的β-珠蛋白在红细胞前体中积聚并沉淀，形成Heinz包涵体(Heinz body)，沉积在细胞膜上，引发血色素分解和游离Fe3＋释放，后者可催化活性氧反应并降低还原型谷胱苷肽，导致膜蛋白氧化，造成膜损伤；加上包涵体沉积所引发的自体免疫清除机制，促使成熟红细胞形成脆性增加和可塑性降低的"地贫样红细胞"。这类细胞易于在微循环中破裂而发生溶血。此外，尽管造血旺盛，重型β-地贫患者80%的红系祖细胞均在骨髓中死亡，导致无效造血。后者反过来又会促进骨髓造血的代偿性增加，造成骨髓腔扩大，导致骨骼畸形，形成地贫面容、骨质疏松，严重者可发生病理性骨折；引起脾脏增大，脾脏红细胞破坏增加，加重贫血。无效造血还可能造成机体铁过载[3]。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等。

2.4　修饰因素

已发现的β-地贫表型修饰因素可分为两类[2,9,10]：(1)加重β-地贫表型的修饰因素。如β-地贫杂合子合并α-珠蛋白基因三联体或四联体，可加剧α/β-珠蛋白肽链比例的失衡，使个体由临床无症状(β-地贫携带者)加重为中间型地贫表型，或使中间型或重型β-地贫患者的临床表型更严重；(2)减轻β-地贫表型的修饰因素。如复合α-地贫突变或升高体内Hb F水平的因素。合并α-地贫的突变可使β-地贫患者的α/β-珠蛋白肽链比例趋于平衡，从而减轻贫血表型。若β0/β0基因型个体复合有α-地贫缺失突变，其表型将由重型减轻为中间型。调控Hb F水平的因素包括位于β-珠蛋白基因簇上的HBG序列的变异、可影响γ-基因表达的调节红系发育的转录因子编码基因的变异或其反式作用元件的变异、以及其他的染色质相关因子等[14,15]。前者是与一组位于11号染色体上可上调β-珠蛋白基因表达的天然变异，如中国人常见的位于β-珠蛋白基因启动子区的HBG1：＋25G>A变异。由于破坏了HBG与甲基化基因LYAR的结合，使HBG启动子区的甲基化水平下降，从而激活β-珠蛋白表达[15]。后者属于不与β-基因座连锁的其他基因座位(数量性状位点)的变异。这些基因在正常情况下将抑制β-珠蛋白基因的表达，发生变异后其抑制功能被减弱，从而重新激活其表达。经临床队列或家系分析验证，可减轻β-地贫临床表型的上调γ-珠蛋白的关键基因主要包括HBG2、HBG1、BCL11A、KLF1和MYB[2,16,17,18]。

3　疾病诊断
3.1　临床表型诊断

β-地贫的临床诊断主要关注以下两个方面[3,5,19]：(1)血液学表型。检测方法主要为全血细胞计数和Hb定量分析。全血细胞计数可显示小细胞低色素改变[平均红细胞容积(mean corposcular volume，MCV) <80 fl和/或平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)<27 pg]。静止型和轻型个体的Hb组成显示Hb A2上升，部分中间型或重型患者的Hb组成可显示Hb F明显升高。杂合子将表现为红细胞脆性降低，外周血涂片观察可见异形红细胞增多。重症β-地贫个体的骨髓象呈现明显的溶血性贫血，红细胞增生活跃，中、晚幼红细胞增多；(2)临床体征。中间型患者多从幼儿期出现症状，表现为轻或中度脾脏肿大，可有黄疸、不同程度的骨骼改变，需不定期输血来维持生命[13]。重症β-地贫患儿通常在出生后3～6个月开始出现症状，重度贫血(<70 g/L)者，需规律输血来维持生命，并存在黄疸、肝脾肿大、发育不良，并具有典型的地贫特殊面容。当并发含铁血黄素沉着时，因过多的铁沉着而引起心脏、肝、胰腺、脑垂体等脏器的损害[3]。目前临床上主要根据发病年龄是否大于2岁、Hb可维持在70～100 g/L、不需要规律输血等作为区分中间型和重症β-地贫的主要指标。在鉴别诊断时，应注意区分α-地贫和缺铁性贫血。前者可以通过Hb组成分析，通常表现为Hb A2降低；后者可通过测量血清铁或血清铁蛋白水平，缺铁性贫血者通常表现为这些指标的下降。

3.2　分子诊断技术

β-地贫以HBB基因的点突变为主，大片段缺失为辅。检测点突变可使用的技术包括反向点杂交(reverse dot blot hybridization，RDB)、基于实时PCR的荧光标记探针熔解曲线分析法(PCR melting curve analysis，PMCA)以及Sanger测序[19]。目前我国临床一线最普遍采用的是可同时检测17种β-地贫突变的RDB试剂盒[3]。PMCA分析可同时检测24种突变[20]，但该方法要求实验室配置荧光定量PCR仪，成本较高。此外，上述两种技术都只能用于检测已知突变，而Sanger测序法则能够检测目标区域的所有点突变。

检测缺失型突变主要使用的技术包括跨越断裂点PCR(GAP-PCR)、多重探针连接扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)以及微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization，array-CGH)。GAP-PCR是目前检测β-地贫缺失突变的常规方法，其局限性为仅能检测已知的突变，目前多用于检测我国较为常见的中国型Gγ＋(Aγδβ)0缺失和东南亚型HPFH缺失[3]。MLPA可同时检测已知和未知缺失突变，但需配备毛细管电泳仪，且成本较高，目前仅在有条件的实验室开展。Array-CGH的原理是用两种不同的荧光标记待测样本和对照DNA的扩增产物，将二者等量混合后，与微阵列上的靶序列进行杂交，获取荧光信号后进行数字化定量，再用专门的软件进行分析，精确检测目标区域的拷贝数变化。该方法成本较高，多用于科研，不适合在临床一线应用。

我国人群的β-地贫突变谱是由占绝大多数的常见突变和少量的罕见突变组成。因此，目前临床的策略是先采用一线技术检测高发的已知突变。若无法确诊，再采用二线技术检测罕见或未知突变。其流程为：对于点突变，一线技术为用RDB法或PMCA法检测常见的17种突变，二线技术为Sanger测序。对于缺失，一线技术为用GAP-PCR法检测中国型Gγ＋(Aγδβ)0缺失和东南亚型HPFH缺失，二线技术为MLPA或array-CGH法。此外，下一代测序(next-generation sequencing，NGS)技术亦被尝试用于β-地贫的分子诊断。NGS可一次性检测点突变和缺失突变，并同时检测几种主要修饰基因的变异，但其试剂成本较高，需要专用设备，目前尚未成为临床常规[6]。在我国临床实验室现有的管理规范下，在有条件的实验室，针对我国罕见的β-地贫致病突变开展自建项目，是完善β-地贫实验室诊断的必要手段。Sanger测序、MLPA、array-CGH及NGS技术等的临床应用均属于临床实验室自建项目的范畴。

3.3　产前诊断

常规的产前诊断是针对有生育患儿风险的夫妇。应采集胎儿的样本，采用上述分子诊断技术进行β-地贫的基因型分析。若诊断为患病胎儿，在当事人做出知情选择后，可实施选择性流产。胎儿样本通常来源于介入性取材，包括在超声引导下的经腹绒毛活检术、羊膜腔穿刺术和脐血穿刺术。在进行产前诊断时，除常规质控要求外，还应注意以下3个方面：(1)排除母体细胞的污染。可采用基于短串联重复(short tandem repeat，STR)多态性的连锁分析技术；(2)常规进行家系分析。对胎儿及双亲的样本进行同时检测；(3)妥善保管样本备份及相关资料，并做好追踪回访。

除上述有造成流产风险的常规侵入性方法外，还可采用分析孕妇外周血内胎儿游离DNA进行非侵入性产前诊断(non-invasive prenatal diagnosis，NIPD)。NIPD技术应用于单基因遗传病的产前检测已有许多范例[21]，其策略主要包括：(1)排除性检测父源性突变位点或父源性SNP位点；(2)同时检测父源性和母源性突变位点。第一种仅适用于夫妇双方携带不同的突变基因型或连锁SNP位点的高风险夫妇，而第二种则是目前基于SNP或单体型的相对定量诊断策略，可确定母体外周血中双亲单体型的相对含量，从而判断胎儿的基因型。研究者已开发出了基于第二种策略的β-地贫NIPD技术[22]，预期未来可实现临床常规应用。

4　临床遗传咨询
4.1　β-地贫携带者

如前所述，β-地贫携带者(β＋＋/βN、β0/βN或β＋/βN)为非患病个体，无临床症状且终生稳定，对个体发育无影响，因此无需任何针对性治疗。此类基因型的胎儿亦无需进行产前诊断。

4.2　重型β-地贫的预防

β-地贫属于常染色体隐性遗传病。若父母双方均为β-地贫突变携带者，则该夫妇每胎均有1/4的几率生育中间型患儿(父母婚配型为β＋/βN × β＋/βN、β＋/βN × β0/βN)或重型β-地贫患儿(父母婚配型为β＋/βN × β0/βN或β0/βN × β0/βN)。重型β-地贫患儿需终生依赖输血维持生命。在我国，重型β-地贫患者若缺乏有效治疗，多在5岁之前死亡，给家庭带来沉重的经济和心理负担。因此，建议为曾生育过这类患儿的孕妇(婚配型为β＋/βN × β0/βN或β0/βN × β0/βN)提供产前诊断，并在确诊后与夫妇双方沟通，在知情同意的前提下选择性终止妊娠[23]。在β-地贫突变携带率较高的地区，应在当地实施大规模的人群筛查。对双方均为β-地贫突变携带者的高风险夫妇或拟婚青年，应为其提供遗传咨询和产前诊断。由于中间型β-地贫的表型变异较大，对具有生育中间型β-地贫胎儿风险的家庭，是否进行产前诊断，须在知情同意的原则下尊重夫妇双方的选择。

目前我国的大人群筛查主要是在高发区的婚检和产检早期进行。筛查的目标为：用快速、准确和廉价的方法发现疑似杂合子，再行分子诊断确定其基因型[23]。目前的主流是基于表型的筛查技术。MCV及MCH降低、Hb A2升高是β-地贫的阳性指标[24]。同时，成人Hb F升高者也需引起注意，因其可能为β-珠蛋白基因簇缺失的携带者。但这类筛查策略易于遗漏表型为阴性的携带者，对全部个体进行基因筛查则可以弥补这一缺陷。撰写者已在10 111对夫妇中探索了采用NGS技术作为分子筛查平台的可行性，发现与传统筛查相比，NGS可将高风险夫妇的检出率提高23.2%[6]。

4.3　重型β地贫患者的治疗

目前针对重型β-地贫的治疗方法有以下3种：(1)规范性输血和除铁治疗(需终生维持)；(2)造血干细胞移植(可治愈疾病但依赖配型和患者的身体状况，在我国应用有限)；(3)基因治疗(已取得重要进展，但成为临床常规尚需时日)。

输血治疗的目的在于使患者的Hb浓度接近于正常水平。研究表明，维持Hb>90～105 g/L才能基本保证正常的生长发育，容许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度，减少心脏并发症，避免出现地贫面容[25]。推荐的方案为：(1)在Hb<90 g/L时启动输血计划；(2)每2～5周输血1次，每次输红细胞0.5～1单位/10 kg，时间为2～4小时；(3)通过输血将Hb维持在90～140 g/L；(4)重度贫血患者每次输注的红细胞量宜少，速度宜慢，可少量、多次[26]。铁过载是影响重型β-地贫患者生存质量的重要因素。当输血≥ 10次、血清铁蛋白> 1000 μg/L或肝铁浓度> 7 mg/(kg·dw)时，应启动除铁治疗，并每月监测血清铁蛋白，每年检测肝铁浓度。当血清铁蛋白< 1000 μg/L或肝铁浓度< 7 mg/(kg·dw)时，可暂停使用铁螯合剂。目前临床使用的铁螯合剂主要包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司等。

造血干细胞移植是目前治愈重型β-地贫的主要方法。根据干细胞的来源，又可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植，其要点如下[27]：(1)移植前患者风险评估：国际上通常采用佩萨罗标准。移植前患者的3种风险因素评分为肝肿大、肝纤维化以及铁螯合剂应用史。对于2～3岁以上的重型β-地贫患者，年龄越小，移植效果就越好。有条件的患者应尽早(2～7岁)接受移植；(2)供体选择：以人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型选择供体：选择顺序为HLA全相合同胞供者>非血缘相关的HLA全相合供者>半相合供者；(3)移植预处理方案：经典的清髓方案为白消安及环磷酰胺。为减少排斥率，在预处理方案中可酌情加用抗胸腺球蛋白和氟达拉宾(Fludarabine)。

基因治疗是基于基因修正的自体造血干细胞移植。临床前和临床研究均已证明采用病毒载体进行基因治疗的可行性和有效性[28]，但仍有许多因素限制其进入常规临床应用，如价格昂贵、有效的干细胞数量和质量、基因转导效率、基因表达水平和载体不良反应等。

5　在线资源

国际地中海贫血联合会官网：

https：//thalassaemia.org.cy

地中海贫血突变数据库：

http：//globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html

http：//www.ithanet.eu

http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes

血红蛋白病在线辅助诊断与风险评估系统(diagnosis and at- risk assessment system for hemoglobinopathies，DASH)：

http：//www.smuhemoglobinopathy.com

参与本指南撰写的专家名单：商璇、徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)；冯晓勤、吴学东(南方医科大学南方医院儿科)；张新华(中国人民解放军第九二三医院血液科)

参与本指南审读的专家名单：黄尚志(北京协和医学院、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心)；任兆瑞(上海市儿童医院上海医学遗传研究所)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
附表1
中国人群的β-珠蛋白基因变异总结
点击查看表格
编号 HGVs命名 常用名 碱基改变 类型 对功能影响
1 HBB: c.-249C>T -199(C>T) -199(C>T) β＋ 影响转录
2 HBB: c.-140C>T -90(C>T) -90(C>T) β＋ 影响转录
3 HBB: c.-138C>T -88(C>T) -88(C>T) β＋ 影响转录
4 HBB: c.-138C>G -88(C>G) -88(C>G) β＋ 影响转录
5 HBB: c.-136C>A -86(C>A) -86(C>A) β＋ 影响转录
6 HBB: c.-136C>G -86(C>G) -86(C>G) β＋ 影响转录
7 HBB: c.-123A>T -73(A>T) -73(A>T) β＋ 影响转录
8 HBB: c.-100G>A -50(G>A) -50(G>A) β＋ 影响转录
9 HBB: c.-82C>A -32(C>A) -32(C>A) β＋ 影响转录
10 HBB: c.-81A>C -31(A>C) -31(A>C) β＋ 影响转录
11 HBB: c.-80T>C -30(T>C) -30(T>C) β0 or β＋ 影响转录
12 HBB: c.-79A>C -29(A>C) -29(A>C) β＋ 影响转录
13 HBB: c.-79A>G -29(A>G) -29(A>G) β＋ 影响转录
14 HBB: c.-78A>C -28(A>C) -28(A>C) β＋ 影响转录
15 HBB: c.-78A>G -28(A>G) -28(A>G) β＋ 影响转录
16 HBB: c.-77A>G -27(A>G) -27(A>G) β＋ 影响转录
17 HBB: c.-75G>T -25(G>T) -25(G>T) β＋ 影响转录
18 HBB: c.-50A>C CAP ＋1(A>C) Cap ＋1(A>C) β＋ 影响转录
19 HBB: c.-43C>T Cap ＋8(C>T) Cap ＋8(C>T) β＋ 影响转录
20 HBB: c.-29G>A 5 UTR ＋22(G>A) ＋22(G>A) β＋ 影响转录
21 HBB: c.-23A>G Cap ＋26(A>G) Cap ＋26(A>G) β＋ 影响转录
22 HBB: c.-12C>T Cap ＋39 C>T Cap ＋39(C>T) β＋ 影响转录
23 HBB: c.-11_-8delAAAC Cap ＋43/＋40(-AAAC) Cap ＋43/＋40(-AAAC) β＋ 影响转录
24 HBB: c.2T>C Initiation codon ATG>ACG Initiation codon ATG>ACG β0 影响翻译
25 HBB: c.2T>G Initiation codon ATG>AGG Initiation codon ATG>AGG β0 影响翻译
26 HBB: c.3G>A Initiation codon ATG>ATA Initiation codon ATG>ATA β0 影响翻译
27 HBB: c.4G>T Hb Niigata beta 1(NA1) Val>Leu Hb Niigata 影响翻译
28 HBB: c.17_18delCT Codon 5(-CT) Codon 5(-CT) β0 影响翻译
29 HBB: c.19G>A Hb C Codon 6(G>A) Hb C 影响翻译
30 HBB: c.20A>T Hb S CD 6(A>T) Hb S 影响翻译
31 HBB: c.22G>A Hb G - Siriraj CD 7(G>A) Hb G - Siriraj 影响翻译
32 HBB: c.23A>G Hb G - San Jose CD 7(A>G) Hb G - San Jose 影响翻译
33 HBB: c.23delA CD7(-A) CD7(-A) β0 影响翻译
34 HBB: c.25_26delAA Codon 8(-AA) Codon 8(-AA) β0 影响翻译
35 HBB: c.27_28insG Codons 8/9(＋G) Codons 8/9(＋G) β0 影响翻译
36 HBB: c.34G>A Hb Hamilton beta 11(A8) Val>Ile Hb Hamilton 影响翻译
37 HBB: c.41C>T (New abnormal Hb)* CD 13(C>T) abnormal Hb 影响翻译
38 HBB: c.41delC CD13/14(-C) CD13/14(-C) β＋ 影响翻译
39 HBB: c.43delC Codon 14(-C) Codon 14(-C) β0 影响翻译
40 HBB: c.45_46insG Codons 14/15(＋G) Codons 14/15(＋G) β0 影响翻译
41 HBB: c.48_49insG Codon 15(＋G) Codons 15/16(＋G) β0 影响翻译
42 HBB: c.50G>A Hb J - Baltimore CD 16(G>A) Hb J - Baltimore 影响翻译
43 HBB: c.52A>T Codon 17(A>T) Codon 17(A>T) β0 影响翻译
44 HBB: c.59A>G Hb Malay Codon 19(A>G) Hb Malay 影响RNA加工
45 HBB: c.68A>C Hb G-Coushatta CD 22(A>C) Hb G - Coushatta 影响翻译
46 HBB: c.68A>G Hb G-Taipei CD 22(A>G) Hb G - Taipei 影响翻译
47 HBB: c.71T>G Hb Miyashiro CD 23 T>G Hb Miyashiro 影响翻译
48 HBB: c.79G>A Hb E Codon 26(G>A) Hb E 影响RNA加工
49 HBB: c.79G>T CD26(G>T) CD26(G>T) β0 影响翻译
50 HBB: c.84_85insC Codons 27/28(＋C) Codons 27/28(＋C) β0 影响翻译
51 HBB: c.91A>G IVS-Ⅰ(-2) or codon 30(A>G) IVS-Ⅰ(-2) or codon 30(A>G) β0 影响RNA加工
52 HBB: c.92＋1G>A IVS-Ⅰ-1(G>A) IVS-Ⅰ-1(G>A) β0 影响RNA加工
53 HBB: c.92＋1G>T IVS-Ⅰ-1(G>T) IVS-Ⅰ-1(G>T) β0 影响RNA加工
54 HBB: c.92＋2T>C IVS-Ⅰ-2(T>C) IVS-Ⅰ-2(T>C) β0 影响RNA加工
55 HBB: c.92＋5G>C IVS-Ⅰ-5(G>C) IVS-Ⅰ-5(G>T) β＋ 影响RNA加工
56 HBB: c.92＋6T>C IVS-Ⅰ-6(T>C) IVS-Ⅰ-6(T>C) β＋ 影响RNA加工
57 HBB: c.93-21G>A IVS-Ⅰ-110(G>A) IVS-Ⅰ-110(G>A) β＋ 影响RNA加工
58 HBB: c.93-15T>G IVS-Ⅰ-116(T>G) IVS-Ⅰ-116(T>G) β0 影响RNA加工
59 HBB: c.93-3T>G IVS-Ⅰ-128(T>G) IVS-Ⅰ-128(T>G) β＋ 影响RNA加工
60 HBB: c.93-2A>G IVS-Ⅰ-129(A>G) IVS-Ⅰ-129(A>G) β0 影响RNA加工
61 HBB: c.93-1G>C IVS-Ⅰ-130(G>C) IVS-Ⅰ-130(G>C) β0 影响RNA加工
62 HBB: c.94delC Codon 31(-C) Codon 31(-C) β0 影响翻译
63 HBB: c.107A>G Codon 35(A>G) Codon 35(A>G) β＋ 影响翻译
64 HBB: c.108C>G Codon 35(C>G) Coden 35(C>G) β0 影响翻译
65 HBB: c.109delC Codon 36(-C) Codon 36(-C) β0 影响翻译
66 HBB: c.110delC Codon 36(-C) Codon 36(-C) β0 影响翻译
67 HBB: c.113G>A CD37(G>A) CD37(G>A) β0 影响翻译
68 HBB: c.114G> C Hb Kent beta 37(C3) Trp>Cys Hb Kent 影响翻译
69 HBB: c.115delA Codon 38(-A) Codon 38(-A) β0 影响翻译
70 HBB: c.118C>T CD39(C>T) CD39(C>T) β0 影响翻译
71 HBB: c.123_124insT Codons 40/41(＋T) Codons 40/41(＋T) β0 影响翻译
72 HBB: c.126delC Codon41(-C) Codon 41(-C) β0 影响翻译
73 HBB: c.126_129delCTTT Codons 41/42(-TTCT) Codons 41/42(-TTCT) β0 影响翻译
74 HBB: c.126_130delCTTTG，insA Codons 42/44(-CTTTG，＋A) Codons 42/44(-CTTTG, ＋A) β0 影响翻译
75 HBB: c.128T>C CD42(T>C) CD42(T>C) Hb Hammersmith 影响翻译
76 HBB: c.130G>T Codon 43(G>T) Codon 43(G>T) β0 影响翻译
77 HBB: c.130G> A Hb Hornchurch β43 Glu→Lys Hb Hornchurch 影响翻译
78 HBB: c.135delC Codon 44(-C) Codon 44(-C) β0 影响翻译
79 HBB: c.165delT Codon 54(-T) Codon 54(-T) β0 影响翻译
80 HBB: c.165_177delTATG GGCAACCCT Codons 62/64(-TATGGG CAACCCT) Codons 62/64(-TATGGG CAACCCT) β0 影响翻译
81 HBB: c.167T>A Hb Matera codon 55 ATG>AAG Hb Matera 影响翻译
82 HBB: c.170G>A Hb J-Bangkok CD 56(G>A) Hb J - Bangkok 影响翻译
83 HBB: c.189_195delTCATGGC Codons 63/69(-TCATGGC) Codons 63/69(-TCATGGC) β0 影响翻译
84 HBB: c.216_217insA Codons 71/72(＋A) Codons 71/72(＋A) β0 影响翻译
85 HBB: c.216_217insT Codons 71/72(＋T) Codons 71/72(＋T) β0 影响翻译
86 HBB: c.219T> A Hb Headington β72 AGT>AGA(Ser>Arg) Hb Headington 影响翻译
87 HBB: c.220G> T Hb Vancouver β73GAT>GAT(Asp>Tyr) Hb Vancouver 影响翻译
88 HBB: c.265C>G Hb Oofuna CD 88 CTG>GTG Hb Oofuna 影响翻译
89 HBB: c.268-281delAGTGA GCTGCACTG CD89-93(-AGTGAG CTGCACTG) CD89-93(- AGTGAG CTGCACTG) β0 影响翻译
90 HBB: c.272A> C Hb Shenzhen β90(F6) Glu→Ala Hb Shenzhen 影响翻译
91 HBB: c.287_288insA Codon 95(＋A) Codon 95(＋A) β0 影响翻译
92 HBB: c.304G>C Hb Rush Codon 101(G>C) Hb Rush 影响翻译
93 HBB: c.315＋1G>A IVS-Ⅱ-1(G>A) IVS-Ⅱ-1(G>A) β0 影响RNA加工
94 HBB: c.315＋2delT IVS-Ⅱ-2(-T) IVS-Ⅱ-2(-T) β0 影响RNA加工
95 HBB: c.315＋5G>C IVS-Ⅱ-5(G>C) IVS-Ⅱ-5(G>C) β＋ 影响RNA加工
96 HBB: c.315 ＋ 63 T>C IVS-Ⅱ-63(T>C) IVS-Ⅱ-63(T>C) β0 or β＋ 影响RNA加工
97 HBB: c.315＋203_315＋205 delinsCC IVS-Ⅱ-203-205(TCT>CC) IVS-Ⅱ-203-205(TCT>CC) β＋ 影响RNA加工
98 HBB: c.316-248 G>T IVS Ⅱ-603(G>T) IVS Ⅱ-603(G>T) β0 or β＋ 影响RNA加工
99 HBB.c.316-238C>T IVS Ⅱ-613(C>T) IVS Ⅱ-613 C>T β＋ 影响RNA加工
100 HBB: c.316-197C>T IVS-Ⅱ-654(C>T) IVS-Ⅱ-654(C>T) β＋ 影响RNA加工
101 HBB: c.316-146T> G IVS-Ⅱ-705(T>G) IVS-Ⅱ-705(T>G) β＋ 影响RNA加工
102 HBB: c.316-116 C> A IVS Ⅱ-735(C>A) IVS Ⅱ-735(C>A) β0 or β＋ 影响RNA加工
103 HBB: c.316-90A>G IVS Ⅱ-761(A>G) IVS-Ⅱ-761(A>G) β0 or β＋ 影响RNA加工
104 HBB: c.316-3C>T IVS-Ⅱ-848(C>T) IVS-Ⅱ-848(C>T) β＋ 影响RNA加工
105 HBB: c.316-1G>T IVS-Ⅱ-850(G>T) IVS-Ⅱ-850(G>T) β0 影响RNA加工
106 HBB: c.319C>G Hb L’Aquila Codon 106(C>G) Hb L’Aquila 影响翻译
107 HBB: c.320T>C Hb Southampton β106(G8) Leu→Pro Hb Southampton 影响翻译
108 HBB: c.325A>C Hb Shizuoka CD 108(A>C) Hb Shizuoka 影响翻译
109 HBB: c.328G>A Hb San Diego CD 109 GTG>ATG Hb San Diego 影响翻译
110 HBB: c.335_346del TCTGTGCTGG Codons 111/115(-TCTG TGCTGG) Codons 111/115(-TCTGT GCTGG) β0 影响翻译
111 HBB: c.339T>A Codon 112(T>A) Codon 112(T>A) β0 影响翻译
112 HBB: c.341T>A Hb New York CD 113 GTG>GAG [Val> Glu] Hb New York 影响翻译
113 HBB: c.352C>T Hb Tsukumi beta 117(G19) His>Tyr Hb Tsukumi 影响翻译
114 HBB: c.362A>T Hb Jianghua beta120(GH3) Lys>lle Hb jianghua 影响翻译
115 HBB: c.364G>T Codon 121(G>T) Codon 121(G>T) β0 影响翻译
116 HBB: c.364G>C Hb D - Los Angeles CD 121(G>C) Hb D - Los Angeles 影响翻译
117 HBB: c.380T>G Hb Dhonburi beta126(H4) Val->Gly Hb Dhonburi 影响翻译
118 HBB: c.383A>G Codon 127(A>G) Codon 127(A>G) β0 影响翻译
119 HBB: c.408delT Hb Urumqi CD 135(-T) Hb Urumqi 影响翻译
120 HBB: c.410G>A Hb Hope CD 136 GGT>GAT Hb Hope 影响翻译
121 HBB: c.416_417insT CD138(＋T) CD138(＋T) β0 影响翻译
122 HBB: c.417_418insT CD138/139(＋T) CD138/139(＋T) β0 影响翻译
123 HBB: c.434A> G Hb Heze β144(HCl) Lys→Arg Hb Heze 影响翻译
124 HBB: c.＋32A>C Term CD ＋32(A>C) Term CD ＋32(A>C) β＋ 影响RNA加工
125 HBB: c.＋108A>C Poly A(A>C); AATAAA> CATAAA beta＋ Poly A(A>C); AATAAA> CATAAA beta＋ β＋ 影响RNA加工
126 HBB: c.＋108A>G Poly A(A>G); AATAAA> GATAAA beta＋ Poly A(A>G); AATAAA> GATAAA beta＋ β＋ 影响RNA加工
127 HBB: c.＋110T>C Poly A(T>C); AATAAA> AACAAA beta＋ Poly A(T>C); AATAAA> AACAAA beta＋ β＋ 影响RNA加工
128 HBB: c.＋111A>G Poly A(A>G) AATAAA> AATGAA beta＋ Poly A(A>G); AATAAA> AATGAA beta＋ β＋ 影响RNA加工
129 HBB: c.＋112A>G Poly A(A>G) AATAAA>AATAGA beta＋ Poly A(A>G); AATAAA> AATAGA beta＋ β＋ 影响RNA加工
130 NC_000011.9：g.5134113_ 5252589del Filipino del   大片段缺失  
131 NC_000011.9：g.5135464_ 5254173del β118kb del   大片段缺失  
132 NC_000011.9：g.5179272_ 5271683del (Aγδβ)0-thalassemia   大片段缺失  
133 NC_000011.9：g.5191148_ 5270051del Chinese Gγ(Aγδβ)0-Thal   大片段缺失  
134 NC_000011.9：g.5204076_ 5271203del Yunnanese(67.128 kb β0)   大片段缺失  
135 NC_000011.9：g.5240000～ 5246696_5271087del Cantonese   大片段缺失  
136 NC_000011.9：g.5246909_ 5268823del β21.9kb del   大片段缺失  
137 NC_000011.9：g.5247493_ 5248849del Taiwanese(1.357 kb β0)   大片段缺失  
138 NC_000011.9：g.5247824_ 5255222del β7.3k del   大片段缺失  
139 NC_000011.9：g.5193974_ 5273251del HPFH-6   大片段缺失  
140 NC_000011.9：g.5222878_ 5250288del (SEA)-HPFH(27.411 kb β0)   大片段缺失  
141 NC_000011.10：g.5201647- 5229059del Vietnamese HPFH   大片段缺失  
142 NC_000011.10: g.5224302- 5227791del 3.5 kb deletion   大片段缺失  
143 NC_000011.9：g.5247800_ 5255214del delta87(F3)-beta116(G18)   大片段缺失  
144 NC_000011.9: g.5031238_ 5254163del β223 kb Chinese deletion   大片段缺失  
145 NC_000011.9: g.5057966_ 5291566del Chinese I(εγδβ)0   大片段缺失  
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