中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识
中华糖尿病杂志, 2012,4(11) : 641-647. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2012.11.001
要点概述

  • 命名：成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults)，英文缩略词LADA

  • 流行病学：多中心调查(LADA China)结果显示：中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1%，30岁以上为5.9%；北方地区高于南方。我国LADA患病率在全球处于较高水平

  • 遗传学特征：LADA患者可同时存在1型和2型糖尿病的某些易感基因。在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型糖尿病的递减趋势，其中最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401，有别于高加索人群

  • 免疫反应：LADA的体液免疫反应主要表现为血液循环中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性最常见。由于受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值、种族等不同因素的影响，这些抗体在糖尿病中的阳性率不同。抗体联合检测可以提高LADA的检出率

  • 与其他自身免疫性疾病的关系：LADA及经典1型糖尿病均易伴自身免疫甲状腺疾病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症。LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS Ⅲ型。GADA高滴度的LADA患者常伴自身免疫甲状腺疾病。推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病

  • 代谢特征及慢性并发症：中国人LADA伴代谢综合征的比例更类似2型糖尿病；而欧洲人LADA伴代谢综合征的比例更类似经典1型糖尿病。LADA的大血管及微血管并发症尚待研究

  • 诊断标准：糖尿病患者年龄≥18岁、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，若同时具备上述3项，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA

  • 治疗策略：LADA患者应避免使用磺脲类药物。如代谢状态良好，LADA患者可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药。胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应尽早使用胰岛素治疗

随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病患病率在我国迅速增加[1]。1999年，WHO根据病因发病学将糖尿病主要分为1型和2型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病 ( latent autoimmune diabetes in adults, LADA)由Tuomi等[2]提出，被归属于免疫介导性1型糖尿病的亚型[3,4]。LADA的早期临床表现貌似2型糖尿病，而以胰岛β细胞出现缓慢的自身免疫损害为特征，胰岛功能衰退速度三倍于2型糖尿病[5]。早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛β细胞功能，延缓慢性并发症的发生和发展具有实际意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难和争议[4,6,7]，中华医学会糖尿病学分会组织专家于2011年9月在长沙、11月在北京就LADA 8个方面(命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发症、诊断标准、治疗策略)进行讨论、征求意见并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA的转化研究与临床实践水平。

一、命名

目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议[8]，争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型，而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的2型糖尿病？还是独立于1型和2型糖尿病的新类型？因此，很多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病[4]，其中主要包括：LADA；成人迟发自身免疫糖尿病(late-onset autoimmune diabetes of adulthood)；缓慢起病1型糖尿病(slow-onset type 1 diabetes)；隐匿性1型糖尿病(latent type 1 diabetes)；1.5型糖尿病[ type 1.5 (type one-and-a-half) diabetes]；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病(slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus, SPIDDM)；非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病(not insulin-requiring autoimmune diabetes，NIRAD)；成人自身免疫糖尿病(autoimmnue diabetes of adulthood，ADA)等。上述命名中最为常用的是LADA，在此我们仍沿用此名。

二、流行病学

根据芬兰[9,10]、英国[11]、意大利[12]、美国[13]、日本[14]、中国[15,16]和韩国[17,18]等国家研究者报道，LADA占糖尿病患者的2%～12%。我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究[19]，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA患病率为6.2%；若以18岁为成人年龄截点则LADA患病率为6.1%，以30岁为截点则为5.9%[19]。在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。若以秦岭-淮河为界，则北方地区LADA患病率高于南方，并呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋势相似[19,20]。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较[14,18]，LADA在中国的患病率较高。

三、遗传学特征

1型糖尿病易感基因人白细胞抗原(HLA)的易感及保护基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA Ⅱ类等位基因DR3、DR4、DQ2和DQ8频率由高到低的顺序为经典1型糖尿病、LADA、健康对照[21,22]。而英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，HLA-DR3、DR4及DR3 /4频率在LADA与经典1型糖尿病相似，且随LADA诊断年龄增加而降低；HLA基因型与诊断后6年应用胰岛素治疗的几率无关，而HLA-DQ易感基因型与< 55岁组LADA胰岛自身抗体相关[23]。新近研究表明，35岁以后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存在差异[24]。在中国人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势[25]，其中最为常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401[25]，这与高加索人群不同。抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于LADA胰岛功能的预测优于抗体滴度[26]。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究[27,28]。另有研究显示TCF7L2基因型可以帮助区分年龄较小的自身免疫糖尿病(15～34岁)[29]；且其在LADA患者中与空腹C肽水平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌有关[30]。中国人群LADA的易感基因仍有待开展大样本研究。

四、免疫反应

LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块[31]，证实LADA存在T细胞介导的免疫反应。

LADA的体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性率最高[32]。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中国人群中的阳性率低于高加索人群[33,34,35]。UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10% GADA阳性，6%患者ICA阳性。25～34岁的患者GADA阳性率高达34%，ICA达21%[36]。中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者中GADA阳性率为5.9%，而中国人初诊临床2型糖尿病患者中，IAA阳性率为3.39%[33]。

LADA患者外周血单核细胞(PBMC)可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较1型糖尿病异质性更大[37,38]。LADA患者PBMC细胞增殖反应与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或许可作为LADA早期诊断指标[39]。LADA患者中调节性T细胞mRNA水平较正常对照减少[40,41]。LADA患者CD4+T细胞Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加[42]。应用酶联免疫斑点(ELISPOT)技术观察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1细胞产生[43,44,45,46]。国外已尝试ELISPOT技术检测ZnT8抗原特异性刺激T细胞反应[47]。研究显示新诊断LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖尿病相似[48,49]。目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细胞的特异性反应，而未来可能应用T细胞检测对LADA进行诊断。

根据体液免疫及细胞免疫两方面的研究，Rolandsson和Palmer[50]从免疫学角度提出B-LADA(即为B淋巴细胞分泌的自身抗体阳性的LADA)和T-LADA(即具有抗原特异性反应T淋巴细胞的LADA)。这有待深入研究。

五、与其他自身免疫病的关系

LADA作为一种自身免疫性疾病，较易伴与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻(celiac disease)[51]及Addison病[52]等。在中国人LADA中，伴甲状腺自身抗体阳性[甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7%,甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7%，任一抗体阳性占18.9%]和亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4%)最常见[53,54]。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲状腺疾病的高危因素[54,55]。上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS Ⅲ型存在。这可能与其携带HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有关[56,57]。我们推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病[58,59]。

六、代谢特征及慢性并发症

LADA的代谢特征、胰岛功能及胰岛素敏感性研究对于LADA的治疗具有指导意义。LADA的胰岛素抵抗程度与2型糖尿病相似[60,61,62]。UKPDS研究组报道抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异[63]。LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型糖尿病低[64,65]。周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率。根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及LADA-2型：体型与2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征[66]。欧洲Action LADA多中心研究发现，在LADA中，代谢综合征患病率与1型糖尿病相似，远低于2型糖尿病[67]。而中国多中心研究LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病与正常对照[68]。

LADA可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症，但目前对其研究有限。LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病，这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关[69]。在慢性并发症方面，除肾脏并发症低于2型糖尿病，LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似[64,70]。亦有报道LADA的肾脏及视网膜病变高于2型糖尿病[71]。Isomaa等[72]比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况，发现LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似，而视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义。

LADA的大血管并发症患病率亦与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病，这可能与后者发病年轻有关，年龄成为重要的混杂因素[72]。尽管LADA的高血压和血脂紊乱发生少于2型糖尿病[72]，但较长病程LADA患者的代谢综合征和肥胖患病率与2型糖尿病相近，其机制有待探讨[66,68,73]。虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在LADA均低于2型糖尿病，而大血管病变却相似，考虑与二者的发病机制或治疗不同有关[70,72,73,74]。欧洲Action LADA研究[75]及中国LADA China研究均报道炎症因子白细胞介素(IL)-6在LADA与1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗体阴性的2型糖尿病患者[68]。而在中国人群中，LADA的超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平与2型糖尿病患者相似，但高于正常对照和1型糖尿病患者[68]。糖尿病并发症的发生不仅与高血糖、低度炎症等代谢因素有关，还随着病程延长而增加。

七、诊断标准

国外Tuomi等[2,9]最早提出LADA的诊断标准。国内潘孝仁等[76]、周智广和伍汉文[77]、池莲祥等[78,79]曾提出LADA的早期诊断标准。目前，国际上较为公认的LADA诊断标准为国际糖尿病免疫学会(IDS)标准[4]：胰岛自身抗体作为胰岛β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病区别。但如下几个问题需要进一步讨论：

1．关于LADA诊断的最小年龄界限。由15岁至45岁不等，目前多数采用30岁。年轻者LADA患病比例较高；而且在7～8岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为青年人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in the young, LADY)[80,81,82]。依据目前国际通用的年龄划分点，LADA China多中心研究发现在中国人群中，<30岁的临床初诊2型糖尿病患者GADA阳性率高达11.4%；而≥30岁患者GADA阳性率为5.9%，大于30岁患者以10岁为年龄段划分的各年龄亚组间无统计学差异[19]。考虑中国对于成人的定义为18周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定为18岁。中国18岁以上初诊2型糖尿病中LADA的患病率为6.1%。

2．关于LADA患者是否为酮症起病。由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，这其中既包括了经典1型糖尿病也包括一部分2型糖尿病患者。因此，酮症起病不能作为LADA诊断的标准。酮症起病的2型糖尿病，经胰岛素治疗而解除糖毒性后，可迅速不依赖胰岛素治疗，这个过程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常终身依赖胰岛素治疗。虽然开始使用胰岛素的时间能否作为LADA的诊断标准尚存争议[83,84]，但目前是否依赖胰岛素治疗是区分酮症起病的经典1型糖尿病与LADA的惟一有效的临床指标。

3．关于胰岛自身抗体的阳性。胰岛自身抗体，包括胰岛细胞抗体(ICA)、GADA、IAA、IA-2A及ZnT8A是诊断LADA的重要免疫指标。ICA由于检测方法难标准化，目前临床应用有限。LADA的筛查主要采用GADA。因GADA出现早且持续时间长，临床预测价值已证实[85,86]；加之检测业已标准化，是迄今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标[65,85]。其余如IAA、IA-2A[33]及新近发现的ZnT8A[87,88]等阳性对LADA的诊断也有参考价值。虽然IAA、IA2A及ZnT8A在中国人群中阳性率低于高加索人群，但结合GADA检测仍可提高LADA诊断的敏感性[89]。羧基肽酶H自身抗体(CPH)[90]、SOX13抗体[91,92]等也被报道与自身免疫糖尿病相关，但因其与胰岛功能无明显关联，尚未广泛应用于临床诊断。

综上所述，我们推荐中国LADA的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：(1)胰岛自身抗体阳性(GADA)为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率)；(2)年龄≥18岁[如年龄<18岁并具有(1)和(3)者则诊断为LADY ]；(3)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。

八、治疗策略

严格控制血糖，保护胰岛β细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标；而干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复是LADA的病因性治疗。鉴于LADA自身免疫反应相对较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的"治疗窗口"时间较经典1型糖尿病长，这为尝试免疫干预措施提供了难得的契机[93]。

由于LADA是一类自身免疫性疾病，因此通过免疫调节措施保护残存胰岛β细胞功能或延缓其衰退速度，是临床可行的特殊治疗策略。最近一项荟萃分析系统回顾了目前LADA的临床治疗方法，共有10项研究、1019例受试者纳入分析[93]。结论如下：

1．小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受、促使β细胞休息、减少炎症反应等有关。LADA通常在新诊断时不需要胰岛素，并且早期可以通过改变生活方式而取得代谢控制。一旦通过生活方式和口服降糖药物不能控制LADA患者的血糖水平，则应启用胰岛素治疗。已有报道早期使用胰岛素治疗LADA较其他药物获益更大[94,95]。胰岛素应该在LADA起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用[93,96]。相比而言，磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛β细胞功能减退加快。因此，目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。

2．胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来希望。一项GAD65临床随访5年研究显示，空腹及餐后C肽水平(20 μg组)在5年后仍得到改善[97,98]。

3．维生素D的早期使用呈现出胰岛β细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素D与胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平[99]。其机制为维生素D可调节LADA的单个核细胞Toll样受体(TLR)的反应性[100,101]。

4．低剂量雷公藤多甙试验性免疫抑制治疗LADA,呈现可保护残存胰岛β细胞功能的趋势[102]。

5．噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注。该类药物尚具有抗炎及免疫调节作用，并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症[103]。周智广研究组3年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛β细胞功能[104]，但不应忽视罗格列酮的心血管不良反应的可能性。

上述干预措施的机制涉及促进β细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等；试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者，现有口服降糖药(二肽基肽酶-4抑制剂、格列酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂)中何类药物较好？何种胰岛素给药方案最佳？联合用药是否更好？其他免疫治疗如CD3单抗、CD20单抗、IL-1β受体拮抗剂等是否在LADA中有效？均有待随机对照研究结果回答。

综合上述分析，我们建议：LADA患者应避免使用磺脲类药物；LADA患者如代谢状态(血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等)良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案(双胍类等)，直至进展至胰岛素依赖阶段；胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。

专家委员会成员

专家委员会成员：纪立农、翁建平、周智广、陆菊明、贾伟平、邹大进、杨文英、朱大龙、单忠艳、田浩明、姬秋和、郭晓蕙、杨立勇、柳洁、李启富、胡仁明、赵志刚、于德民、陈丽、刘静、杨玉芝、葛家璞、时立新、徐焱成

本共识经中华医学会糖尿病学分会全体委员审阅

致      谢

志谢　中南大学糖尿病中心向宇飞、杨琳、李霞、黄干协助文稿整理
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