中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG－RMS－2016)
中华儿科杂志, 2017,55(10) : 724-728. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.10.002

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是儿童期最常见的软组织肿瘤，占儿童肿瘤的6.5%左右[1,2,3]。原发部位以头颈部多发，其次为躯干、四肢及泌尿生殖系统。RMS对化疗、放疗敏感，但单一治疗效果差，需要肿瘤内科、外科、放疗等多学科联合的综合治疗。美国儿童横纹肌肉瘤协作组(Intergroup RMS Study Group，IRSG)和欧洲儿童软组织肉瘤研究组(European Pediatric soft tissue sarcomas study group，EpSSG)等较大儿童肿瘤研究组经过20余年的临床研究，并根据年龄、肿瘤大小、病理、临床分期，将RMS分为低、中和高危3组，进行分层和综合治疗，以不断优化化疗方案，进一步改善预后，使得RMS疗效逐年提高[1,4,5,6]。2013年9月，经中国小儿肿瘤专业委员会(Chinese Children Cancer Group, CCCG)批准，建立了中国儿童及青少年RMS协作组。协作组首先回顾性分析国内5家较大儿童医院系统治疗并随访的RMS患儿诊治效果，临床研究显示[7]：患儿总体生存率偏差，原因可能与诊断时发生远处转移患儿多、治疗方法单一以及管理不规范有关。因此，根据以上研究结果，结合IRSG和EpSSG研究成果[4,5,6,8,9,10,11,12,13,14]制定了本诊疗建议。各地可结合当地实际，在可行的情况下予以参照。

一、适应证

1．病理诊断明确。

2．未经治疗的、年龄<18岁的所有患儿。

3．无严重脏器功能不全。

4．符合儿童肿瘤诊治的伦理要求并签署知情同意书。

二、治疗前检查和诊断要求
1．病理组织检查：

形态学、免疫组织化学和分子生物学检查。

2．影像学检查：

原发瘤灶B超、增强磁共振成像(MRI)或CT、胸部CT、头颅MRI、骨扫描，有条件可考虑全身正电子发射计算机断层显像(PET－CT)检查。

3．血生化检查：

电解质、肝肾功能和乳酸脱氢酶等。

4．脏器功能检查：

血、尿、便常规，心电图，超声心动图，听力检测(应用铂类化疗前)。

5．其他检查：

骨髓常规，若肿瘤原发或转移至眼眶、中耳、鼻腔、鼻窦、鼻咽、颞下窝、翼腭、咽旁区等脑脊膜旁区域，应作脑脊液检查。

三、病理分型

世界卫生组织(WHO)将RMS组织学类型分为以下三种亚型：

1．胚胎型(ERMS)：

包括葡萄簇状细胞型和梭形细胞型。细胞遗传学及分子生物学研究提示，部分胚胎型存在11号染色体杂合缺失。

2．腺泡型(ARMS)：

部分ARMS中存在染色体易位t(2；13)(q35；q14)或t(1；13)(q36；q14)。这两种易位分别形成了相应的融合基因PAX3－FKHR和PAX7－FKHR。其中，PAX3－FKHR融合蛋白与预后不良相关。

3．多形型或间变型(pleomorphic or anaplastic RMS)：

儿童罕见，间变型预后不佳。

四、临床分期

国际儿科肿瘤研究协会根据治疗前影像学制定的临床分期系统(表1)以及美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)的术后－病理临床分组系统(表2)，两种分期方法相结合。

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表1

横纹肌肉瘤TNM治疗前临床分期

表1

横纹肌肉瘤TNM治疗前临床分期

分期 原发部位 肿瘤浸润 肿瘤最大径(cm) 淋巴结 远处转移
1 预后良好的位置a T1或T2 ≤5或>5 N0、N1、NX M0
2 预后不良的位置b T1或T2 ≤5 N0、NX M0
3 预后不良的位置 T1或T2 ≤5或>5 N1、N0、N1、NX M0
4 预后良好和不良的位置 T1或T2 ≤5或>5 N0、N1 M1

注：a预后良好的位置是指眼眶、头颈(除外脑膜旁区域)、胆道、非肾脏、膀胱和前列腺区泌尿生殖道；b预后不良的位置是指膀胱和前列腺、肢体、脑膜，背部、腹膜后、盆腔、会阴部及肛周、胃肠道和肝脏；T1：肿瘤局限于原发解剖部位；T2：肿瘤超出原发解剖部位，侵犯邻近器官或组织；N0：无区域淋巴结转移；N1：有区域淋巴结转移；Nx：区域淋巴结转移不详；M0：无远处转移；M1：有远处转移

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表2

美国横纹肌肉瘤研究组的术后－病理分期系统

表2

美国横纹肌肉瘤研究组的术后－病理分期系统

分组 临床特征
Ⅰ 局限性病变，肿瘤完全切除，且病理证实已完全切除，无区域淋巴结转移(除头颈部病灶外，需要淋巴结活检或切除以证实无区域性淋巴结受累)
    Ⅰa肿瘤局限于原发肌肉或原发器官
    Ⅰb肿瘤侵犯至原发肌肉或器官以外的邻近组织，如穿过筋膜层
Ⅱ 肉眼所见肿瘤完全切除，肿瘤已有局部浸润a或区域淋巴结转移b
  Ⅱa肉眼所见肿瘤完全切除，但镜下有残留，区域淋巴结无转移
    Ⅱb肉眼所见肿瘤完全切除，镜下无残留，但区域淋巴结转移
    Ⅱc肉眼所见肿瘤完全切除，镜下有残留，区域淋巴结有转移
Ⅲ 肿瘤未完全切除或仅活检取样，肉眼有残留肿瘤
    Ⅲa仅做活检取样
    Ⅲb肉眼所见肿瘤大部分被切除，但肉眼有明显残留肿瘤
Ⅳ 有远处转移c，肺、肝、骨、骨髓、脑、远处肌肉或淋巴结转移(脑脊液细胞学检查阳性，胸腔积液或腹腔积液以及胸膜或腹膜有瘤灶种植)

注：a局部浸润指肿瘤浸润或侵犯原发部位邻近的组织；b区域淋巴结转移指肿瘤迁移至原发部位引流区的淋巴结；c远处转移指肿瘤进入血液循环转移至身体其他部位

五、危险度分组

根据病理亚型、术后病理分期和TNM分期，将危险度分为低危组、中危组、高危组和中枢侵犯组(表3)，以便分层治疗。

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表3

横纹肌肉瘤危险度分组

表3

横纹肌肉瘤危险度分组

危险组 病理亚型 TNM分期 IRS分组
低危 胚胎型 1 Ⅰ~Ⅲ
低危 胚胎型 2~3 Ⅰ~Ⅱ
中危 胚胎型、多形型 2~3 Ⅲ
中危 腺泡型、多形型 1~3 Ⅰ~Ⅲ
高危 胚胎型、多形型、腺泡型 4 Ⅳ
中枢侵犯组a 胚胎型、多形型、腺泡型 3~4 Ⅲ~Ⅳ

注：IRS：美国横纹肌肉瘤研究组；a是指同时伴有颅内转移扩散、脑脊液阳性、颅底侵犯或者颅神经麻痹中任意一项

六、治疗
1．手术：

最好能做完整的肿瘤切除或仅有镜下残留。如果不能完全切除或者病变累及眼眶、阴道、膀胱或胆道，为了保存器官及其功能，可先用化疗或放疗，使肿瘤缩小，再进行手术。如第一次手术仅做肿瘤部分切除，可经化疗和(或)放疗3～6个月(4～8个疗程)后再手术。为了达到完整切除肿瘤的原发病灶，可以进行二次手术，切除原遗留下的阳性边缘或原仅做活检部位。

2．放疗：

RMS胚胎型IRS－Ⅰ期不做放疗，Ⅱ～Ⅳ期则需放疗。腺泡型易有局部复发，故Ⅰ期也做放疗。低危组除了TNM 1期或原发瘤灶位于子宫和宫颈，已经完全切除且局部淋巴结阴性的患儿可不做放疗。常规分割放疗与超分割放疗无区别。为避免如50.4 Gy或更大量，故拟用分次、较长期小剂量治疗，以减少早期及晚期放射线损伤。RMS原发和转移瘤灶的放疗剂量见表4。放疗时间：非颌面部或颅脑区域的患儿，手术已经完全切除瘤灶者，可于术后1周内放疗；伴颅底侵犯的患儿，有明显压迫症状，需要紧急放疗者，可于化疗前先放疗。其他患儿包括颌面部和泌尿生殖系统患儿，若肿瘤较大无法手术，建议放疗时间在原发瘤灶化疗第13周，转移瘤灶可延迟到化疗第25周。如果原发瘤灶位于重要脏器不能手术切除者，可考虑试用内置粒子放疗。

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表4

横纹肌肉瘤的放疗剂量(Gy)

表4

横纹肌肉瘤的放疗剂量(Gy)

分期及亚型 放疗剂量
IRS－Ⅰ胚胎型 0
IRS－Ⅰ腺泡型 36.0
IRS－Ⅱa 36.0
IRS－Ⅱb、Ⅱc (淋巴结区域) 41.4
IRS－Ⅲ(仅眼眶) 45.0
IRS－Ⅲ(其他部位) 50.4
二次活检阴性 36.0
二次活检阳性 41.4
肉眼残留或较大肿物 50.4

注：IRS：美国横纹肌肉瘤研究组

3．化疗：

总细则如下：(1)根据影像学及其他检查，估计肿瘤能基本完全切除者先手术；完全切除困难者仅活检，明确诊断后先化疗再手术。如选择手术，则在术后7 d内开始化疗。第1次化疗时注意病理会诊结果，如果为腺泡型建议做融合基因PAX3－FKHR和PAX7－FKHR，修正危险度分组。(2)放疗期间避免应用放线菌素D(ACTD)和阿霉素(ADR)，化疗剂量减为半量。(3)各期均有必要化疗。根据危险度分组，采用不同强度的化疗(表5、表6、表7、表8)。长春新碱最大量2.0 mg，ACTD最大量2.5 mg。在完全缓解后4～6个疗程可考虑停药，总疗程数超过12个时考虑个体化调整方案。化疗12周瘤灶评估，若肿瘤增大或出现新病灶则出组。(4)剂量及化疗前要求：年龄<12月龄化疗剂量减半或体重≤12 kg按体重计算，剂量＝体表面积剂量/30×体重(kg)，每疗程间隔21 d。每疗程化疗前中性粒细胞(ANC)>0.75×109/L，血小板(PLT)>100×109/L。化疗结束24～48 h，开始注射粒细胞刺激因子(G－CSF)或粒单细胞刺激因子(GM－CSF)。骨髓恢复>28 d者下一疗程减量25%。(5)化疗药物毒副反应的判定标准：以NCI不良反应的分级标准(CTCAE version 4.0，2009)为依据。化疗前后均需注意检测心、肝、肾功能和听力。丙氨酸转氨酶(ALT)需<正常值2倍，总胆红素<正常值1.5倍。肾功能不全时按肌酐清除率(Ccr)降低比例相应减量。(6)常规口服复方新诺明[25 mg/(kg·d), 2次/d]，每周服3 d，化疗开始直至化疗结束后3个月。

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表5

横纹肌肉瘤低危组化疗方案

表5

横纹肌肉瘤低危组化疗方案

周 疗程 治疗 疗效评估
0 0 手术或活检 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
1 1 VAC －
4 2 VAC 局部B超
7 3 VAC －
10 4 VAC 局部B超、增强CT和选择性MRI
12   二次手术或放疗  
13 5 VA －
16 6 VA 局部B超
19 7 VA －
22 8 VA －

注：VAC：长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺；VA：长春新碱＋放线菌素D；MRI：磁共振成像；VAC、VA方案剂量：长春新碱：1.5 mg/m2, d1、d8、d15，放线菌素D：0.045 mg/(kg·次)＋生理盐水静脉滴注5 min，d1，环磷酰胺：1.2 g/ m2静脉滴注1 h，d1[0、3、6、9 h时2－巯基乙基磺酸钠360 mg/ (m2·次)＋生理盐水静脉滴注20～30 min]；年龄<12月龄，放线菌素D剂量减半；化疗4个疗程后全面评估，如果完全缓解后4疗程可考虑停药，总疗程不超过10次；停化疗前评估局部B超、增强CT、头颅MRI、免疫功能；－为相应疗程无评估

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表6

横纹肌肉瘤中危组化疗方案

表6

横纹肌肉瘤中危组化疗方案

周 疗程 治疗 评估
0 0 手术或活检 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
1 1 VAC －
4 2 VAC或VI 局部B超、增强MRI
7 3 VAC －
10 4 VAC或VI 局部B超、增强MRI、选择性头颅MRI
13   手术或放疗 －
16 5 VAC  
19 6 VAC或VI 局部B超、增强MRI
22 7 VAC －
25 8 VAC或VI 局部B超、增强MRI
28 9 VAC －
31 10 VAC或VI 局部B超、增强MRI
34 11 VAC －
37 12 VAC或VI 局部B超、增强MRI
40 13 VAC －

注：VAC：长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺；VI：长春新碱＋伊立替康；MRI：磁共振成像；VAC方案剂量同低危组；VI方案剂量：长春新碱同前，伊立替康50 mg/m2，d1～5，长春新碱后静脉滴注90 min，单次最大量≤100 mg/d，伊立替康有严重粒细胞减少和腹泻等不良反应，有条件者在化疗前可做UGT1A1基因检测；全部化疗在42周后完成，在完全缓解后4～6个疗程可考虑停药，总疗程数最多为13个，超过12个时考虑个体化调整方案；化疗12周瘤灶评估处于肿瘤增大或出现新病灶则出组，可考虑干细胞移植；停药前评估局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI；－为相应疗程无评估

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表7

横纹肌肉瘤高危组化疗方案

表7

横纹肌肉瘤高危组化疗方案

周 疗程 治疗 评估
0 0 手术或活检 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
1 1 VAC －
4 2 VI 局部B超、增强MRI
7 3 VAC －
10 4 VI 局部B超、增强MRI
13   手术或放疗 －
16 5 VDC －
19 6 IE 局部B超、增强MRI
22 7 VDC －
25 8 IE 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
28 9 VAC －
31 10 VI 局部B超、增强MRI
33 11 VDC －
36 12 IE 局部B超、增强MRI
39 13 VDC －
42 14 IE 局部B超、增强MRI
45 15 VAC －
48 16 VI 局部B超、增强MRI
51 17 VDC －
54 18 IE 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI

注：VAC：长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺；VI：长春新碱＋伊立替康；VDC：长春新碱＋阿霉素＋环磷酰胺；IE：异环磷酰胺＋依托泊苷；MRI：磁共振成像；VAC、VI方案的药物剂量同中危组；VDC、IE方案剂量：长春新碱同中危组，阿霉素30 mg/m2，d1～2，环磷酰胺1.2 g/m2静脉滴注1 h，d1，异环磷酰胺1.8 g/m2，d1～5，依托泊苷100 mg/m2，d1～5；全部化疗在54周完成，总疗程数超过12个时可考虑个体化调整方案。化疗12周后评估处于肿瘤增大或出现新病灶则出组，可考虑干细胞移植；－为相应疗程无评估

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表8

横纹肌肉瘤中枢侵犯组化疗方案

表8

横纹肌肉瘤中枢侵犯组化疗方案

周 疗程 治疗 评估
0 0 手术或活检、放疗 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
1 1 VAI －
4 2 VACa 局部B超、增强MRI
7 3 VDE －
10 4 VDI 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
12   手术或放疗 －
13 5 VAI －
16 6 VACa 局部B超、增强MRI
19 7 VDE －
22 8 VDI 局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI
24     －
25 9 VAI －
28 10 VACa 局部B超、增强MRI
31 11 VDE －
33 12 VDI 局部B超、增强MRI
36 13 VAI －
39 14 VACa 局部B超、增强MRI
42 15 VDE －
45 16 VDI －

注：VAI：长春新碱＋放线菌素D＋异环磷酰胺；VACa：长春新碱＋放线菌素D＋卡铂；VDE：长春新碱＋阿霉素＋依托泊苷；MRI：磁共振成像；VDI ：长春新碱＋阿霉素＋异环磷酰胺；VAI方案剂量：长春新碱同中危组，放线菌素D：1.5 mg/m2，d1，异环磷酰胺：3 g/m2，d1～3[0、3、6、9 h时2－巯基乙基磺酸钠600 mg/ (m2·次)]；VACa方案：长春新碱、放线菌素D同VAI方案，卡铂560 mg/m2，d1；VDE方案：长春新碱同前，阿霉素： 25 mg/m2，d1～2，依托泊苷150 mg/ (m2·次), d1～3；VDI方案：长春新碱＋阿霉素同前，异环磷酰胺3 g/m2，d1～3；如24周评估无影像学残留，即处于完全缓解、无瘤状态，25～48周继续原方案；如果24周评估处于肿瘤稳定，可疑残留，改为VDC(长春新碱＋阿霉素＋环磷酰胺)和IE(异环磷酰胺＋依托泊苷)巩固治疗；全部化疗在48周后完成，总疗程数超过12个时，考虑个体化调整。如果化疗12、24、36周后瘤灶评估处于肿瘤增大或出现新病灶则出组，可考虑干细胞移植；停化疗前，局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI；－为相应疗程无评估

七、疗效评估
1．治疗中评估时间：

(1)治疗中评估：诊断初、手术前和停治疗前全面的全身检查，包括肺CT、头颅MRI、原发瘤灶B超和局部增强CT或MRI。化疗每间隔2疗程评估内容为原发瘤灶及转移瘤灶大小：复查局部B超，选择性增强MRI。RMS易原位复发，如果复查中发现原位或病初转移灶复发，或者出现相应的症状、体征，则再考虑肺CT、头颅MRI等容易转移部位的检查。(2)治疗结束前评估：原发瘤灶B超、增强核磁或CT、胸部CT、头颅MRI，必要时行骨扫描。(3)复发是指肿瘤完全消失1个月后，再次出现局部或转移性肿瘤病灶。(4)治疗中首次评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病进展(PD)的患儿，间隔6～8周再评价以确认。治疗结束后针对总体的治疗效果再次评价和确认。

2．瘤灶评估标准：

CR：所有病灶完全消失大于4周，骨髓转移者细胞涂片检查阴性。PR：原发肿瘤缩小≥64%，转移瘤灶缩小≥30%，没有新的病灶。PD：原发肿瘤较初诊时增大≥40%，转移瘤灶≥20%，或出现新病灶。疾病稳定(SD)：肿瘤体积介于PD和PR之间。

3．总体疗效评价标准：

CR：原发瘤灶和转移瘤灶均CR，无新发病灶。PR：原发瘤灶CR，转移瘤灶SD，无新发病灶。PR：原发瘤灶CR，转移瘤灶PR或SD，无新发病灶。PR：原发瘤灶PR，转移瘤CR或PR或SD，无新发病灶。SD：原发瘤灶SD，转移瘤CR或PR或SD，无新发病灶。PD：原发瘤灶、转移瘤灶任何处进展PD。

八、治疗结束后随访时间点

1．第1年间隔3个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。

2．第2～3年间隔4个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。

3．第4年间隔6个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。

4．第5～10年每年进行体格检查、血常规、生化和血压检查。

5．10年后尽可能每年复诊或电话随访患儿结婚生育、第二肿瘤状况等。

(马晓莉　汤静燕　执笔)

参加本建议讨论的专家(按单位的拼音排序)：

参加本建议讨论的专家(按单位的拼音排序)：北京大学第一医院(赵卫红)；北京大学口腔医院(张建国)；重庆医科大学附属儿童医院(王珊)；华中科技大学同济医学院附属协和医院(金润铭)；解放军总医院(唐锁勤)；青岛大学附属医院(孙立荣)；首都医科大学附属北京儿童医院(王天有、马晓莉、王焕民、何乐健、彭晓霞、张杰、段晓岷)；首都医科大学附属北京同仁医院(黄东生、张伟令)；首都医科大学附属北京世纪坛医院(孙黎明、房彤)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(汤静燕、高怡瑾)；上海交通大学医学院附属上海新华医院(吴晔明、袁晓军、李玉华、蒋马伟)；苏州大学附属儿童医院(胡绍燕)；天津医科大学附属肿瘤医院(赵强、闫杰)；浙江大学医学院附属儿童医院(汤永民)；中山大学附属肿瘤医院(孙晓非)；中山大学孙逸仙纪念医院(方建培、黎阳)

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