肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一[1,2]。有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3,4,5,6,7]。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[1]。未经治疗的肝转移患者中位生存时间仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%[8,9]，而肝转移灶能完全切除[或可以达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态]患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%[10,11,12,13,14]。有研究结果表明：有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态[8]。因此，通过多学科团队(multidisciplinary team，MDT)对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，个性化地制订治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[15,16]。
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助(2008—2010年)，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(草案)，以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010、2013年先后进行了两次修订。2016年再联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会修订了该指南。2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合，总结国内外先进经验和最新进展修订《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)》(以下简称指南)。
注1：本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录1。
注2：本《指南》内容暂不涉及未在中国大陆范围内批准应用的技术和药物。
按照国际共识：同时性肝转移(synchronous liver metastases)是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronous liver metastases)[17]。本指南为便于诊疗策略的制定，将按照"结直肠癌确诊时合并肝转移"和"结直肠癌根治术后发生肝转移"两方面阐述。
对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19－9检查、病理学分期评估外，应常规进行肝脏超声和增强腹部CT等影像学检查筛选及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查[18,19](1a类证据，A级推荐)，临床有需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。PET/CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用[20,21](2a类证据，B级推荐)。
肝转移灶的经皮针穿刺活组织检查仅限于病情需要时应用[22]。
结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活组织检查[23](3a类证据，B级推荐)。
结直肠癌根治术后应对患者定期随访，了解有无肝转移的发生[24,25,26,27]。
(1)每3～6个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次直至满5年，5年后每年1次。
(2)每3～6个月检测1次血清CEA、CA19－9等适当的肿瘤标志物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年[28](1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。
(3)Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌患者，建议每年进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共3～5年[29](1b类证据，A级推荐)，以后每1～2年1次。对于超声或CT影像学检查高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应加行肝脏MRI等检查，并建议在随访过程保持影像学检查方法的一致性。PET/CT扫描检查不作常规推荐。
(4)术后1年内应进行电子结肠镜检查，若发现异常，需在1年内复查[30]；否则术后第3年复查，以后每5年1次。如果患者发病年龄<50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者，应在术后3～6个月内完成首次电子结肠镜检查[30](1a类证据，A级推荐)。
结直肠癌肝转移灶达到NED后，对患者也应进行密切随访，了解有无肝转移复发。
(1)根据术前肿瘤标志物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19－9等适当的肿瘤标志物，以后第3～5年内每6个月随访1次(1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。
(2)术后2年内每3～6个月进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描检查。临床重大决策时建议行MRI平扫及增强扫描，必要时行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每6～12个月进行1次，共5年[29](1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。不推荐常规PET/CT扫描检查。
(3)其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。
推荐结直肠癌肝转移患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测[31,32,33,34]。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物[35,36,37,38](1a类证据，A级推荐)。
推荐结直肠癌肝转移患者行V600E突变检测，作为预后的评估指标[39,40,41,42,43](1b类证据，A级推荐)以及疗效预测，以指导治疗方案选择。
推荐结直肠癌患者进行MMR和MSI检测，以便更精准地制定治疗策略[44,45]。免疫组织化学染色检测MMR的蛋白表达(包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。
UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险[46,47,48]。
结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别[49,50,51]，对于无法获取肿瘤组织进行检测时可考虑液态活组织检查技术。
根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法，也是预防肝转移发生的重要环节[52]。
(1)结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除(complete mesocolic excision，CME)原则。
(2)直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)原则。
(3)术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活组织检查或切除。
术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[53,54]。
2.2.1 中低位直肠癌的新辅助治疗(注：高位直肠癌即肿瘤下缘距肛缘>12 cm，其新辅助治疗参照结肠癌。)
(1)联合放化疗或放疗：建议术前诊断为T3期及以上或任何T分期但淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有明显出血、梗阻症状、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用[55,56,57,58]。
①联合放化疗：总剂量45.0～50.4 Gy的放疗，采用常规分割剂量(通常每周5 d，共5周)，并应用以5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil，5－FU)或卡培他滨为主的化疗。放化疗治疗结束后6～8周行直肠癌根治性手术[57,59](1a类证据，A级推荐)。放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解，化疗可在术前杀灭"微转移灶"预防肿瘤远处转移，还能提高放疗的敏感性[60]。
②单纯短程放疗：也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程(5 d)总剂量25.0 Gy的放疗[58,61,62,63]，并于放疗后1周内行根治性手术。短程放疗较联合放化疗更少出现急性的不良反应[64,65]。但短程放疗不能使肿瘤降期，更适合于可手术切除的Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌。短程放疗后再手术的晚期并发症发生率较高，应予以重视[66](2b类证据，B级推荐)。
(2)肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗：对于术前分期为Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。5－FU(或其前体药物)并可联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7～10 d施行根治性切除术。目前的临床研究结果表明：该方案虽不能使肿瘤明显降期，但对Ⅲ期结直肠癌患者有预防肝转移的作用[67,68]。建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。
2.2.2 结肠癌的新辅助治疗：结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，对于术前判断为Ⅲ期的患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生[67,68]，不作常规推荐。
对于无转移结直肠癌患者，术中行门静脉化疗、腹腔化疗目前有了一些令人鼓舞的数据，如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生[69]。但这一结果仍需进一步临床研究结果证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。
(1)术后辅助化疗对于Ⅲ期结肠癌，能延长5年无病生存率及总体生存率[70,71]。因此，上述结肠癌患者在手术治疗后应进行3～6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：FOLFOX，CapeOX，5－FU/LV或卡培他滨单药[71,72,73,74](1a类证据，A级推荐)。
Ⅱ期不存在转移高危因素的结直肠癌患者，术后两药联合的辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果，故建议接受临床观察和随访[75](1b类证据，A级推荐)，或建议氟尿嘧啶单药治疗(MSI－H患者除外)。但对于高危Ⅱ期患者[T4期、组织分化差(MSI－H患者除外)、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、或T3期伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活组织检查数目<12枚]应予以辅助化疗，方案参照Ⅲ期患者[71,76](2a类证据，B级推荐)。
(2)T3期及以上和任何T分期但淋巴结阳性的中低位直肠癌患者如术前没有进行放化疗，术后辅助化疗和放化疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[77,78]。但对于能否减少直肠癌肝转移方面的研究有限，和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据。
对于肿瘤性疾病，MDT治疗模式是有效的手段[79,80]。因此，建议结直肠癌肝转移患者进入MDT治疗模式[81](1a类证据，A级推荐)。结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射和超声影像科及其他相关专业有一定资质的医师[82,83]。MDT可以减少个体医师做出的不完善决策[84]，其重要作用还包括：(1)更精确的疾病分期[85]。(2)较少的治疗混乱和延误[86,87]。(3)更个性化的评估体系和治疗[88]。(4)更好的治疗衔接[89]。(5)更高的生命质量[90]。(6)最佳的临床和生存获益[91,92,93,94,95]。
MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案[83,96](1a类证据，A级推荐)。
(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生命质量并尽量延长生存。如全身情况好转，可以再进行强烈治疗。
(2)适合高强度治疗的患者，还应依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制订不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。
①肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。
肝转移灶可以R0切除，但手术难度较大时也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段[如射频消融或(和)立体定向放疗等]，以达到NED状态。
②肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为可以NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加剩余肝脏体积，应采用最积极的综合治疗。
③还有一部分患者，其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度的治疗。对于这类患者是以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗。
手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[97,98,99,100,101]。故符合条件的患者均应在适当时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。
4.1.1 手术适应证和禁忌证。(1)适应证：是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下3方面来判断[8,16,57,102,103](2a类证据，B级推荐)：
①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。
②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全(R0)切除，且要求保留足够的功能性肝组织(剩余肝脏容积≥30%～40%，采用三维CT、3D数字成像技术等有助于评估剩余肝脏体积[104,105])。
③患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。
随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。
另外，当前的文献资料已将切缘不足1 cm[106,107,108,109]、可切除的肝门淋巴结转移[110,111]、可切除的肝外转移病灶(包括肺、腹腔)[112,113,114,115,116]等也纳入了适宜手术切除的范畴(4类证据，C级推荐)。
(2)禁忌证[8,57,102,117](3a类证据，B级推荐)：
①结直肠癌原发灶不能获得根治性切除。
②出现不能切除的肝外转移。
③预计术后剩余肝脏容积不够。
④患者全身状况不能耐受手术。
4.1.2 结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗。(1)结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量<50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除[118,119,120]。有研究者认为：一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术[121,122,123,124,125]。故患者的选择应较为慎重，尤其是需要在两切口下完成的同步手术。
急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，因此不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除[126](2c类证据，B级推荐)。
(2)结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先行手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。
先切除肝转移灶、再切除结直肠原发灶的"肝优先模式"(liver first approach)也已开展应用[127,128,129,130,131]，其手术的并发症、死亡率和5年生存率均与传统模式的二期分阶段切除相同[132,133](3b类证据，B级推荐)。
4.1.3 结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗：既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量<70%(无肝硬化者)，应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗[134](3b类证据，B级推荐)。
诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET/CT扫描检查以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗[135]。
4.1.4 肝转移灶手术方式的选择[134,136,137,138](3b类证据，B级推荐)：(1)肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且剩余肝脏容积≥40%(同时性肝切除)或≥30%(异时性肝切除)。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少>1 mm[106,139,140,141]。
(2)如是局限于左半肝或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化患者，可行规则的半肝切除术。
(3)建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。
(4)应用门静脉选择性的栓塞(PVE)或结扎(PVL)治疗，可使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积<30%的肝转移患者。对于剩余肝脏体积在30%～40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中获益[142,143,144,145,146](4类证据，C级推荐)。
(5)联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)可使剩余肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多二期肝切除的机会[147,148]。但此手术复杂，并发症及死亡率均高于传统肝切除术[149,150,151,152]。故建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师施行手术[153,154]。
4.1.5 肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除：在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率[8,155,156,157](3b类证据，B级推荐)。
同样，在患者全身状况允许时，如果肺[158]和腹腔[159,160]等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除(3b类证据，B级推荐)。
除了手术切除肝转移灶外，有些治疗手段(如射频消融和放射治疗)也能使病灶发生彻底毁损，所以对于手术切除难度较大的个别肝转移灶应积极联合此类手段，以使更多的患者有机会达到NED状态，提高5年生存率。
对可达到NED的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因[161,162]：
(1)新辅助化疗提供了"窗口期"，观察有无新的无法切除的转移灶出现，减少没有必要的手术[163]。
(2)新辅助治疗可增加R0手术的机会，增加术后剩余肝脏体积 [164,165]。
(3)新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择[166]。
(4)新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标[167,168,169,170,171]。
(5)新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后[172,173,174,175,176]。
新辅助治疗在应用时也应关注如下情况可能：
(1)化疗可能会造成肝脏损伤：如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变[176,177,178,179,180,181]；与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等[182,183,184]，这些损害均可能增加肝切除术后并发症的发生率[184,185,186,187,188]。
(2) 影像学检查显示消失的转移灶仍应切除[118,189,190,191,192]，但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位[166,193]。
(3)转移灶进展致使无法达到NED。
在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者[如临床危险评分(clinical risk score，CRS)<3分]外，可考虑应用新辅助治疗[16,194,195,196](2a类证据，B级推荐)，尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多或原发灶淋巴结可疑存在转移的患者。
系统性化疗的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[197,198,199,200]，可否联合分子靶向治疗目前仍有争议[201,202,203,204,205]，同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion，HAI)[206,207,208]。
为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期[74,177,180,186,209](1a证据，A级推荐)，一般建议2～3个月内完成并进行手术[210]。
原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗(方法同上)，时间2～3个月[72,211](2a类证据，B级推荐)。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜考虑直接切除肝转移灶，继而行术后辅助治疗[194](2a类证据，B级推荐)。也可考虑术前联合HAI[206,207,208]。
建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗[212,213,214,215,216]，特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长≤6个月(1a类证据，A级推荐)，也可考虑同时联合HAI[4,217,218,219]。经过术前化疗(包括联合分子靶向药物)证实有效的方案，术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案。
对于无法达到NED的结直肠癌肝转移的综合治疗包括系统性化疗和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。
部分初诊无法达到NED的肝转移患者，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除或达到NED[98,203]。该类患者术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除患者相似[220,221]。此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合HAI及分子靶向药物治疗。
对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，综合治疗也可明显延长中位生存时间，控制疾病快速进展，明显改善生命质量[222,223,224,225]。因此，积极的综合治疗对于适合强烈治疗的晚期结直肠癌肝转移患者同样意义重大。
(1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗(或加用HAI[218,226,227,228])，可联合应用分子靶向治疗[229,230,231](1b类证据，A级推荐)。治疗后每6～8周进行肝脏超声和CT增强扫描检查并依据RECIST标准予以评估[184]。临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描。如果肝转移灶转变成可切除或有望NED时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则继续进行综合治疗[209,232]。
(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行系统性化疗(或加用HAI)，并可联用分子靶向治疗[230](1c类证据，B级推荐)。每6～8周评估1次，如果转移灶转化成可切除或有望NED时，即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。
此类患者也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时合并始终无法达到NED肝转移灶患者是否应该切除原发灶目前仍有争议[233,234]。
(1)采用5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康作为一线化疗[9,235,236]。并可加用分子靶向治疗，或联用HAI[237](1b类证据，A级推荐)。
(2)在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后>12个月发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用HAI[230,238](3a类证据，B级推荐)。
治疗后每6～8周检查肝脏超声、CT增强扫描检查予以评估[183,184,239]，临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描检查。肝转移灶转为可切除或可以达到NED的患者，即应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损手段，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED，则应继续进行综合治疗[184,209,232]。
化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类(详见"3 MDT在结直肠癌肝转移诊断与治疗中的作用"节)、化疗的安全性以及将来手术或(和)局部病灶毁损治疗的可能性[15]。
(1)初始化疗
①对于肝转移灶有潜在NED可能的患者进行转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩(early tumor shrinkage，ETS)更是预后的重要指标之一[240,241,242]。
5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高转化切除率[243,244,245](1b类证据，A级推荐)，应该作为首选的化疗方案。
化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率[246,247,248,249,250](1b类证据，A级推荐)。现有的研究数据显示：化疗联合贝伐珠单克隆抗体有良好的疾病控制率和转化切除率，而RAS野生型患者还可以采用化疗联合西妥昔单克隆抗体治疗[203,229,251,252,253,254]。(1b类证据，A级推荐)
BRAF的状态是重要的预后指标，BRAF突变的结直肠癌肝转移患者大多预后较差，有数据提示对该类患者化疗联合抗EGFR治疗的获益比较有限[255]。因此对BRAF突变的结直肠癌肝转移患者，初始治疗采用化疗联合贝伐珠单克隆抗体也是值得考虑的选择。
FOLFOXIRI也有较高的切除转化率[224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257]，在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选(1b类证据，A级推荐)。但该方案的不良反应较多，应予以关注。目前该方案联合贝伐珠单克隆抗体的研究有了较好的临床数据，可在选择性的患者中谨慎应用[225,226,227,258,259,260]。
②对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗(2b类证据，B级推荐)。FOLFOXIRI尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。
(2)诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5－FU/LV或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单克隆抗体)或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的不良反应[261,262,263,264,265]。
(3)病情进展后的化疗选择
①FOLFOX(或CapeOX)方案±分子靶向治疗，如果病情进展后可以考虑改用FOLFIRI(或mXELIRI[266])方案；FOLFIRI方案±分子靶向治疗，如果病情进展可考虑改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考虑与分子靶向药物联合使用[267,268,269]。如果病情第2次进展，可以使用瑞戈非尼[270,271]或西妥昔单克隆抗体[272,273](仅限于未用过此类药的RAS野生型患者，可联合伊立替康)或最佳支持治疗[54](2a类证据，B级推荐)。
②5－FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗)，病情再次进展时推荐瑞戈非尼或进行最佳支持治疗[274](3b类证据，B级推荐)。
(4)上述治疗期间可在适当时机联合应用HAI或肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)，有助于延长疾病无进展时间和总体生存时间[275,276,277,278]，尤其是HAI灌注药物洗脱微球(drug－eluting beads，DEB)，可以进一步提高疗效[279]。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势[280,281]。
对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损工具(如射频消融、放射治疗等)以加强局部病灶的控制，具体应由MDT进行决策并结合患者意愿。
射频消融术使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞[282,283,284]。对于始终无法达到NED状态的晚期结直肠肝转移患者，现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移病灶的生存率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗[285,286,287,288,289]。建议应用时选择肝转移灶最大直径<3 cm且一次最多消融5枚[8,16,290]。
对于预期术后剩余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径<3 cm的转移病灶进行射频消融。或对于一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者也可以考虑射频消融治疗。但应注意避免肝外热损伤和针道转移[291,292,293]。
微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底[294]。与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率[295,296]。
尽管冷冻治疗严格挑选不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率[297,298,299]。但是较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%，包括ARDS和DIC等)限制了该技术的广泛应用[300]。
由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在肿瘤直径较大或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy[301]，虽然该剂量可以显著减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸[302,303,304]，但尚没有依据表明能延长患者生存时间，因此不推荐采用常规放疗技术进行肝转移治疗。
采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60～70 Gy，并可获得较高的局部控制率(12个月>80%)[16,305,306,307,308,309,310,311]。可运用的技术包括：三维适形放射治疗(3D CRT)、立体定向放射治疗(SBRT)和调强放射治疗(IMRT)[312,313,314,315]。图像引导技术的运用可以使放射治疗更加精准从而降低正常组织的不良反应[316,317,318]。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现[319,320,321]。
其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。
《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)》修订专家名单(按姓氏汉语拼音排序)
编写组组长
蔡建强 中国医学科学院肿瘤医院
顾 晋 北京大学肿瘤医院
秦新裕 复旦大学附属中山医院
王 杉 北京大学人民医院
王锡山 中国医学科学院肿瘤医院
许剑民 复旦大学附属中山医院
张苏展 浙江大学医学院附属第二医院
张忠涛 首都医科大学附属北京友谊医院
编写组成员
巴 一 天津医科大学附属肿瘤医院
卜建红 中华胃肠外科杂志
蔡建辉 河北省人民医院
蔡三军 复旦大学附属肿瘤医院
陈 功 广州中山大学附属肿瘤医院
陈 凛 中国人民解放军总医院
陈子华 中南大学湘雅医院
陈宗祐 复旦大学附属华山医院
程洁敏 复旦大学附属中山医院
池 畔 福建医科大学附属协和医院
戴广海 中国人民解放军总医院
戴勇山 东大学齐鲁医院
邓艳红 中山大学附属第六医院
丁克峰 浙江大学医学院附属第二医院
樊 嘉 复旦大学附属中山医院
房学东 吉林大学中日联谊医院
傅传刚 同济大学附属东方医院
龚建平 华中科技大学附属同济医院
郝纯毅 北京大学肿瘤医院
何裕隆 中山大学附属第一医院
黄忠诚 湖南省人民医院
季加孚 北京大学肿瘤医院
贾宝庆 中国人民解放军总医院
姜可伟 北京大学人民医院
金 晶 中国医学科学院肿瘤医院
孔大陆 天津医科大学附属肿瘤医院
兰 平 中山大学附属第六医院
李德川 浙江省肿瘤医院
李国立 南京军区南京总医院
李 进 同济大学附属东方医院
李乐平 山东省立医院
李云峰 云南省肿瘤医院
李志霞 首都医科大学北京同仁医院
梁后杰 陆军军医大学第一附属医院
梁小波 山西省肿瘤医院
林 锋 中山大学附属第六医院
林建江 浙江大学医学院附属第一医院
刘洪俊 山东省立医院
刘天舒 复旦大学附属中山医院
刘云鹏 中国医科大学附属第一医院
潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
潘志忠 中山大学附属肿瘤医院
裴海平 中南大学湘雅医院
彭 涛 广西医科大学第一附属医院
任 黎 复旦大学附属中山医院
沈 琳 北京大学肿瘤医院
宋 纯 同济大学附属东方医院
宋天强 天津医科大学附属肿瘤医院
苏向前 北京大学肿瘤医院
孙益红 复旦大学附属中山医院
陶 敏 苏州大学附属第一医院
田利国 中国实用外科杂志
万德森 中山大学肿瘤医院
汪建平 中山大学附属第六医院
王贵英 河北医科大学第四医院
王贵玉 哈尔滨医科大学附属第二医院
王海江 新疆医科大学附属肿瘤医院
王建华 复旦大学附属中山医院
王 磊 中山大学附属第六医院
王 新 空军军医大学西京病院
王雅杰 海军军医大学长海医院
王 屹 北京大学人民医院
王自强 四川大学华西医院
韦 烨 复旦大学附属中山医院
魏 东 中国人民解放军第一五○医院
夏 锋 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院
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熊 斌 武汉大学中南医院
徐建明 中国人民解放军第三○七医院
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徐瑞华 中山大学附属肿瘤医院
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徐忠法 山东省医学科学院附属医院
杨树军 河南省肿瘤医院
姚宏伟 首都医科大学附属北京友谊医院
叶颖江 北京大学人民医院
余佩武 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院
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张克亮 湖北省肿瘤医院
张 卫 海军军医大学长海医院
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张有成 兰州大学第二医院
章 真 复旦大学附属肿瘤医院
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赵 任 上海交通大学医学院附属瑞金医院
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周爱萍 中国医学科学院肿瘤医院
周 俭 复旦大学附属中山医院
周总光 四川大学华西医院
编写秘书
任 黎 复旦大学附属中山医院
参考文献(略，见我刊官方网站的电子文档)
| 推荐分级 | 证据水平 | 证 据 |
|---|---|---|
| A | 1a | 随机对照试验的系统综述 |
| 1b | 单项随机对照试验(95%可信区间较窄) | |
| 1c | 全或无，必须满足以下要求： | |
| (1)传统方法治疗全部致残或治疗失败，新方法治疗后，有部分患者存活或治愈。 | ||
| (2)传统方法治疗许多患者死亡或治疗失败，新方法治疗后，无一死亡或治疗失败。 | ||
| B | 2a | 队列研究的系统综述 |
| 2b | 单项队列研究(包括质量较差的随机对照试验，如随访率<80%) | |
| 2c | 结局研究 | |
| 3a | 病例对照研究的系统综述 | |
| 3b | 单项病例对照研究 | |
| C | 4 | 系列病例分析及质量较差的病例对照研究 |
| D | 5 | 没有分析评价的专家意见 |
美国癌症联合委员会(AJCC)结直肠癌TNM分期系统(第8版，2017年)
原发肿瘤(T)
Tx 原发肿瘤无法评估
T0 无原发肿瘤
Tis 原位癌：黏膜内癌(侵犯黏膜固有层)
T1 肿瘤侵犯黏膜下层
T2 肿瘤侵犯固有肌层
T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织
T4a 肿瘤穿透至脏层腹膜(包括肿瘤所致肠道严重穿孔或肿瘤经炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面)
T4b 肿瘤与邻近器官或组织结构粘连，或直接侵犯其他器官或组织
区域淋巴结(N)
Nx 区域淋巴结无法评估
N0 区域淋巴结无转移
N1 1～3枚区域淋巴结转移(淋巴结中的肿瘤≥ 0.2 mm) ，或存在癌结节而淋巴结阴性
N1a 1枚区域淋巴结转移
N1b 2～3枚区域淋巴结转移
N1c 无区域淋巴结转移，但肿瘤在浆膜下、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁或直肠系膜组织中种植
N2 4枚或4枚以上区域淋巴结转移
N2a 4～6枚区域淋巴结转移
N2b 7枚或更多的区域淋巴结转移
远处转移(M)
M0 无远处转移
M1 有远处转移
M1a 转移局限在单个器官或部位(如肝脏、肺、卵巢，非区域淋巴结转移)，无腹膜转移
M1b 转移超过1个器官或部位，无腹膜转移
M1c 转移至腹膜表面，伴或不伴其他器官或部位转移
分期分组
| 分期 | T | N | M | Dukes分期 | MAC |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 | Tis | N0 | M0 | － | － |
| Ⅰ | T1 | N0 | M0 | A | A |
| T2 | N0 | M0 | A | B1 | |
| ⅡA | T3 | N0 | M0 | B | B2 |
| ⅡB | T4a | N0 | M0 | B | B2 |
| ⅡC | T4b | N0 | M0 | B | B3 |
| ⅢA | T1～T2 | N1/N1c | M0 | C | C1 |
| T1 | N2a | M0 | C | C1 | |
| ⅢB | T3～T4a | N1/N1c | M0 | C | C2 |
| T2～T3 | N2a | M0 | C | C1/C2 | |
| T1～T2 | N2b | M0 | C | C1 |
| ⅢC | T4a | N2a | M0 | C | C2 |
|---|---|---|---|---|---|
| T3～T4a | N2b | M0 | C | C2 | |
| T4b | N1～N2 | M0 | C | C3 | |
| ⅣA | 任何T | 任何N | M1a | － | － |
| ⅣB | 任何T | 任何N | M1b | － | － |
| ⅣC | 任何T | 任何N | M1C | － | － |
注：－未著录
组织学分级(G)
Gx 分化程度不能被评估
G1 高度分化
G2 中度分化
G3 低度分化
G4 未分化
包括以下5项参数，每符合一项计1分(0～2分为CRS低评分，3～5分为CRS高评分)：
(1)原发肿瘤淋巴结阳性
(2)同时性肝转移或原发灶切除后无病生存时间<12个月
(3)肝转移肿瘤数目>1个
(4)术前CEA>200 μg/L
(5)转移肿瘤最大直径>5 cm
在无法达到NED状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效 [71,322,323,324]。但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用[325,326,327,328]。目前中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物如下：
西妥昔单克隆抗体为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果[252,247,329,330,331]。但是西妥昔单克隆抗体只对RAS基因野生型患者治疗有较好的效果，而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效[332,333,334]。BRAF突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关[39,330,335,336,337]。
目前认为可以同西妥昔单克隆抗体联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI[229,252,253]。不建议其与CapeOX或5－FU推注方案联用[39,338]。且对于西妥昔单克隆抗体的跨线治疗是否有效仍存在争议 [187]。约有3%的患者会在西妥昔单克隆抗体给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视[339]。
◆含西妥昔单克隆抗体的方案
西妥昔单克隆抗体首次剂量400 mg/m2输注，输注时间为120 min，然后每周250 mg/m2输注时间为60 min，联合FOLFIRI或FOLFOX。
西妥昔单克隆抗体首次剂量400 mg/m2输注，输注时间为120 min，然后每两周500 mg/m2输注时间为120 min，联合FOLFIRI或FOLFOX。
贝伐珠单克隆抗体为人源化的VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗药物有良好的效果[340,341,342,343,344]。同样贝伐珠单克隆抗体在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实 [345,346,347,348,349](3b类证据，B级推荐)。但贝伐珠单克隆抗体易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单克隆抗体使用后的6～8周[198,350,351,352]。
◆含贝伐珠单克隆抗体的方案
贝伐珠单克隆抗体5.0 mg/kg静脉滴注，每2周重复，联合5－FU或FOLFOX或FOLFIRI
贝伐珠单克隆抗体7.5 mg/kg静脉滴注，每3周重复，联合CapeOX
瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗VEGF治疗，抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者[270,271]。
新近的临床研究表明：对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益[353]。但仍需更多的临床研究结果证实。
瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。
◆瑞戈非尼用法
瑞戈非尼160 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重复
◆5－FU/LV
①LV 500 mg/m2静脉滴注2 h，每周1次×6
5－FU 500 mg/m2在LV滴注开始1 h后静脉推注，每周1次×6
②5－FU 370～400 mg/m2＋LV 400 mg/m2每日1次×5，每28 d重复
◆卡培他滨
卡培他滨1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重复
◆FOLFOX
▲mFOLFOX6
奥沙利铂85 mg/m2 静脉滴注2 h，第1天
LV 400 mg/m2 静脉滴注2 h，第1天
5－FU 400 mg/m2 静脉推注，第1天，然后1 200 mg/(m2·d)×2持续静脉输注(总量2 400 mg/m2，输注46～48 h)
每2周重复
◆CapeOX
奥沙利铂130 mg/m2，第1天
卡培他滨850～1 000 mg/m2，每日2次，持续14 d
每3周重复
◆FOLFIRI
①伊立替康180 mg/m2 静脉滴注30～120min，第1天
LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，在5－FU之前，第1天和第2天
5－FU 400 mg/m2 静脉推注，然后600 mg/m2 持续静脉输注22 h，第1天和第2天
每2周重复
②伊立替康180 mg/m2静脉滴注30～120 min，第1天
LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，第1天
5－FU 400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1200 mg/(m2·d)×2持续静脉输注(总量2 400 mg/m2，输注46～48 h)
每2周重复
◆mXELIRI
伊立替康200 mg/m2，第1天
卡培他滨800 mg/m2，每日2次，持续14 d
每3周重复
◆FOLFOXIRI
伊立替康150 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，LV 400 mg/m2静脉滴注，第1天
5－FU 2 400 mg/m2持续滴注48 h，第1天开始
每2周重复
放疗剂量总量45～54 Gy，采用常规分割剂量(通常为35 d)，同时接受如下方案化疗：
◆不伴有肝转移：卡培他滨850～1000 mg/m2，每日2次，每周5 d
◆伴有肝转移：
①奥沙利铂 每周60mg/m2，共6周；5－FU 200mg/m2，第1～40天
②伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5－FU 200 mg/m2，第1～33天
③奥沙利铂每周第1天60mg/m2，卡培他滨650mg/m2 每日2次，第1～5天，共6周
奥沙利铂75 mg/m2，FUDR 650 mg/m2，丝裂霉素8 mg/m2
采用股动脉穿刺法(Seldinger法)，经动脉导管超选择插管至结直肠肿瘤主要的滋养动脉内注入化疗药物1/2剂量；再超选择插管至肝固有动脉或肝肿瘤的滋养动脉内注入化疗药物1/2剂量。
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