脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy, LSM)是指原发性脂肪代谢途径中的酶或辅基缺陷导致的，以肌纤维内脂肪沉积为主要病理特征的一组肌病。临床表现为进行性肌肉无力和运动不耐受，病程可有波动性。20世纪80年代初我国首次报道了2例LSM[1]，随着肌肉活体组织检查(简称活检)病理诊断技术的广泛开展，本病的报道越来越多。国内多个肌病中心的报道显示LSM占肌肉活检病例总数的3%～9%，远远高于亚洲邻国日本(仅为0.5%)[2,3,4,5,6,7,8,9]。
LSM的病因包括晚发型多酰基辅酶A脱氢缺陷[multiple acyl coenzyme A dehydrogenation deficiency，MADD，即戊二酸尿症Ⅱ型(glutaric aciduria type Ⅱ，GAⅡ)]、原发性系统性肉碱缺乏(primary carnitine deficiency，PCD)、单纯肌病型中性脂肪沉积症(neutral lipid storage disease with myopathy，NLSDM)、中性脂肪沉积症伴鱼鳞病(neutral lipid storage disease with ichthyosis, NLSDI)[10]。我国LSM中最为常见的病因是晚发型MADD，多数患者单用核黄素(维生素B2)治疗有肯定疗效[11,12]。其次为NLSDM，目前尚无有效治疗。PCD导致的LSM在我国罕见，补充肉碱治疗有效。NLSDI导致的LSM在我国未见报道。极少数短链脂酰CoA脱氢酶缺陷、中链脂酰CoA脱氢酶缺陷和极长链脂酰CoA脱氢酶缺陷也可导致脂质沉积性肌病。某些线粒体病如TK2基因突变、mtDNA3243突变(引起线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征)，长期使用糖皮质激素，部分未经治疗的皮肌炎患者也可见继发性肌纤维内脂肪含量增多，这些为非原发性于脂肪酸代谢途径缺陷导致的肌纤维内脂肪沉积，不属于脂肪沉积性肌病的范畴。
在我国约90%LSM的病因为晚发型MADD。MADD是一种以反复发作的非酮症或低酮症性低血糖、代谢性酸中毒、轻度高氨血症和脂质沉积性肌病为特征的常染色体隐性遗传的代谢综合征，是由电子转运黄素蛋白(ETFA/B)或电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变所致脂肪酸、支链氨基酸和胆碱代谢障碍导致。MADD分为新生儿型及晚发型，新生儿型主要表现为代谢综合征和中枢系统受累症状，病情危重，多于新生儿早期死亡。婴幼儿晚发型MADD主要表现为间歇性低血糖、高氨血症和代谢性酸中毒等代谢危象，很少有肌肉内脂质沉积。而青少年和成人晚发型MADD则多数表现为LSM伴或不伴周围神经损害，仅有轻微的一过性代谢紊乱，几乎不累及中枢神经系统。
1．2～64岁均可起病，10～40岁好发，男女比例相当，可有同胞发病。
2．饥饿、寒冷、感染和妊娠等应激状态可为LSM发作的诱发因素。
3．起病隐匿，慢性或亚急性病程，呈持续性或波动性肌无力，肌无力症状可有自发缓解。
4．患者多以运动不耐受起病，表现为行走数百米即出现明显疲劳伴肌肉酸痛，休息后可缓解。90%以上的LSM患者有四肢近端和躯干肌肉受累，表现为蹲起费力，上楼困难。多数患者躯干肌和颈伸肌群受累严重，表现为抬头无力，严重时出现"垂头"征。约50%的患者咀嚼肌受累，不能吃较硬的食物，进食期间需要多次停顿休息，类似重症肌无力的病态疲劳现象，但无明显晨轻暮重表现。部分患者有不同程度的吞咽困难。轻症患者肌萎缩不明显，重症者可见肢体近端和躯干肌肉萎缩，椎旁肌尤为显著。10%的患者可有肌肉疼痛或压痛。约20%的患者有发作性呕吐或腹泻。部分患者在病情加重期间可能出现横纹肌溶解。一些患者不耐受高脂肪和高蛋白饮食。约20%的患者B超检查可发现有轻至中度脂肪肝[13]。欧洲晚发型MADD患者约半数伴有中枢神经系统受累，表现为发作性脑病[14]。中国人晚发型MADD患者罕见有中枢神经系统受累的报道。
针极肌电图检测：主要表现为肌源性损害，可见低波幅短时限多相运动单位电位(motor unit action potentials, MUAPs)，少数病例伴有异常自发电位，如纤颤电位或正锐波，募集电位可表现为病理干扰相。部分患者可见MUAPs时限增宽，多相波百分百增高，可能为慢性肌病再生支配所致，或源于肌源性损害合并神经源性损害[15]。少数患者MUAPs的时限和波幅可在正常范围。神经传导：部分患者运动、感觉神经传导测定可见异常，主要表现为动作电位波幅降低，而传导速度相对正常。
血清肌酸激酶可正常或轻至中度升高，多在2 000 U/L以下，伴有横纹肌溶解时，可超过10 000 U/L。血清肌酸激酶水平可随临床症状呈波动性，部分患者可有乳酸脱氢酶升高，与肌酸激酶水平明显不成比例。
①发作期尿有机酸分析示戊二酸、挥发性短链有机酸(异戊酸、异丁酸)、乙基丙二酸、3-羟基异戊酸、2-羟基戊二酸、己二酸、辛二酸等浓度升高；②血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高。少数患者可有无症状性低血糖和高氨血症。
光镜：①HE染色肌纤维内可见大量散在的细小圆形空泡，严重者可见融合的大空泡，肌纤维呈破碎样外观；坏死和再生纤维罕见；②改良的高墨瑞三色法(MGT)染色可见散在的红染纤维，但不是典型的不整红边纤维(RRF)；③油红O (ORO)染色显示肌纤维内空泡为脂肪沉积，两型肌纤维均可受累，以Ⅰ型肌纤维为主；④琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见酶活性弥漫性减低；⑤还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶、细胞色素C氧化酶(COX)和高碘酸Schiff反应染色多正常。
基因分析可见ETFDH/ETFA/ETFB基因突变，目前中国人群中的MADD导致的LSM均为ETFDH突变引起，共发现了68个致病性突变，33%为纯合子突变，69%为复合杂合突变，另有10%为单一杂合突变。75%为点突变，13.3%为缺失/插入突变，另有3%为剪切突变。我国东南沿海地区(上海市、福建省、香港特别行政区和台湾地区等)的热点突变为c.250G>A，其发生频率为36.5%，其中福建省和中国台湾地区达80%，而在中国北方地区c.250G>A的发生频率不足5%。c.770A>G和c.1227A>C在北方和南方均较常见，其发生频率分别为10.5%和7.8%[11,12,13,16]。
1．隐匿起病，波动性肌无力、肌肉酸痛和运动不耐受，可伴有反复发作的呕吐。
2．对称性四肢近端和躯干肌受累，颈肌、咀嚼肌受累相对明显，可伴有四肢近端和躯干肌萎缩。核黄素治疗有显著疗效。
3．肌肉活检示肌纤维内大量脂肪沉积，且排除线粒体肌病和类固醇肌病等继发性肌肉脂肪沉积。
4．发作期尿有机酸分析显示戊二酸等多种有机酸的浓度升高；血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高，游离肉碱多正常。
5．基因分析发现ETFDH或ETFA/B基因突变。
临床上需与重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性肌炎和线粒体肌病等鉴别。血清学、神经电生理检查和肌肉活检可为上述疾病提供鉴别诊断依据。肌肉活检病理的鉴别诊断包括其他病因导致的LSM如中性脂肪沉积病和原发性肉碱缺乏，继发性的肌肉脂肪沉积如某些类型的线粒体肌病、类固醇肌病和皮肌炎。
单用核黄素治疗(30～120 mg/d)，1～2周后临床症状开始有改善，4～6周后肌力明显恢复，1～3个月后多数患者体力劳动或运动能力完全恢复正常，少数患者仍不耐受高强度的体力活动。尿有机酸水平随临床症状的改善逐渐恢复正常，血脂酰肉碱水平虽有不同程度下降，但仍有部分患者不能完全恢复到正常水平。伴有脂肪肝的患者复查B超可见肝脏恢复正常。有些患者使用大剂量辅酶Q10(150～500 mg/d)治疗也可取得很好的效果。肉碱可作为核黄素治疗的辅助用药，但并不增加疗效。
经长期随访发现多数患者服用核黄素3～6个月后可停药且无复发。少数患者在感染或劳累后可出现肌酸痛无力，给予补充核黄素后症状可再次缓解。长期服用小剂量核黄素可避免上述症状复发。
PCD为常染色体隐性遗传病，Na＋依赖性有机阳离子肉碱转运体蛋白(OCTN2)功能障碍导致细胞对肉碱摄取障碍和肾小管重吸收减少，从而引起细胞内肉碱缺乏而致全身多系统受累。尽管国外文献报道PCD是LSM的主要病因之一，但国内大宗的LSM患者病因分析中，罕见有PCD的报道[17]。通过尿有机酸筛查和血清脂酰肉碱检测确诊的PCD患者虽然可有肌无力症状，但很少有肌肉活检证实的LSM[18]。
1．可发生在任何年龄，病情严重程度个体差异巨大。
2．多数婴幼儿起病患者表现为发作性低酮、低糖血症、高氨血症、转氨酶和肌酸激酶升高等代谢紊乱，临床可表现为肌无力、肝肿大、心肌病变等，常危及生命。
3．儿童和成人起病的患者多表现为肌无力、易疲劳、肌张力低下、肌痛、扩张型心肌病和心律失常等。部分成人起病患者症状可以非常轻微或仅表现为心肌病。
4．PCD杂合子突变患者可能随年龄增长而出现心肌肥厚的表现。
肌酸激酶、转氨酶、乳酸、血氨升高，血糖降低。
可发现肥厚性心肌病或扩张性心肌病。腹部影像检查可发现肝脏肿大。
血清游离肉碱和各种脂酰肉碱水平均明显下降。尿游离肉碱显著增高。
所见同MADD导致的脂质沉积性肌病。
目前已经发现100多种SLC22A5基因突变，半数为错义突变，其余为无意义突变、剪切突变、插入或缺失突变。国外报道的常见突变是c.136C>T(p.P46S)。
肌无力、易疲劳、肌张力减退、肌痛等症状。
肝脏肿大、扩张性或肥厚性心肌病、Rye综合征样发作。
示低血糖、高血氨和高乳酸血症等代谢性紊乱。
可见肌纤维内大量脂肪沉积。
示游离肉碱(<5～10 μmol/L，正常25～50 μmol/L，国内文献采用的正常范围为10～60 μmol/L)和各种酰基肉碱均明显下降。
肉碱转运率下降(<健康人10%)。
发现致病性基因突变。
PCD需与继发性肉碱缺乏相鉴别：①各种有机酸血症和脂肪代谢性疾病引起的继发性肉碱缺乏，如极长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(VLCAD)、中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(MCAD)、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺陷(CPT Ⅱ)和MADD等；上述几种脂肪酸代谢疾病血清游离肉碱水平均可有减低，但同时伴有不同长度的脂酰基肉碱升高，而PCD患者游离肉碱和酰基肉碱均降低可资鉴别；②其他原因引起的继发性肉碱缺乏，包括环孢素、丙戊酸等药物，肾小管重吸收障碍，早产，长期全肠外营养和肾脏透析等，可根据病史、用药史来鉴别；③对于发现血清游离肉碱降低而鉴别困难的患者，可实行诊断性治疗：先给予左旋肉碱每千克体重100 mg/d，2周后检测血游离肉碱，若仍低于正常参考值，即可诊断PCD；若在正常范围，则停用左旋肉碱2周后再次检测，血游离肉碱再次降低者即可诊断为PCD，正常者基本可排除PCD的可能。
①出现代谢危象时，可静脉给左旋肉碱，剂量为每千克体重100～400 mg/d，同时给予营养支持、监护生命体征等对症治疗，若治疗不及时可危及生命；②稳定期患者可予口服左旋肉碱，剂量为每千克体重100～300 mg/d，分3次服用以维持血肉碱水平的稳定，缓解症状；大剂量左旋肉碱治疗可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，可从小剂量开始逐步增至治疗剂量；③避免饥饿及长时间运动。
早期诊断后即给予左旋肉碱，可防止心肌病等其他器官进一步损害。经左旋肉碱治疗后，心脏大小、心室壁厚度及心功能均可获得改善。肌力及肌张力逐渐恢复，肝功能好转，肝脏缩小，智力、运动及生长发育趋于正常。PCD患者需终身服用左旋肉碱，突然停药可使血浆肉碱浓度迅速下降，出现Reye综合征样发作，甚至猝死。
NLSDM为常染色体隐性遗传病，由PNPLA2基因突变导致脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL，又称Desnutrin)功能缺陷导致的LSM。本病2007年首次报道，截至目前国内外已累计报道了37例经基因检测证实的NLSDM病例，其中中国患者7例[19,20,21,22]。
1．1～66岁均可发病，尤其以中年多见，起病年龄中位数为30岁。
2．起病隐匿，缓慢进展。32%患者的父母为近亲婚配。
3．四肢对称或者不对称(占41%)的肌无力和肌萎缩，远端(16%)和近端(69%)均可受累，可有翼状肩胛(50%)，颈肌受累时以脊旁肌无力为主(33%)。
4．可伴有高脂血症、糖尿病和神经性耳聋以及心脏、肝脏、胰腺等其他器官受累表现。
肌电图可表现为肌源性改变。
肌酸激酶多为轻到中度升高或正常。
血酰基肉碱和尿有机酸分析无异常。
肌纤维内有大量脂肪沉积，可见坏死和再生纤维，22%的患者肌纤维内含有典型的镶边空泡。偶见继发性炎性细胞浸润。
全部患者ORO染色均可见中性粒细胞胞质内脂滴沉积(Jordan现象)。
可检测出PNPLA2基因突变，主要位于4～6号外显子。
1．中年起病，进展缓慢。
2．对称或者不对称的肌无力和肌萎缩，远近端肢体均可受累。可伴有心脏和肝脏等其他器官受累表现。
3．肌肉活检病理示肌纤维内脂肪沉积伴或不伴镶边空泡。
4．外周血中性粒细胞胞质内可见脂肪滴沉积。
5．PNPLA2基因突变。
需与其他原因导致的LSM相鉴别。
患者临床特点为对称性近端肌无力为主，远端可有肌无力，但远端肌萎缩罕见。而NLSDM可有明显的远端肌无力和肌萎缩。MADD外周血涂片ORO染色中性粒细胞胞质内无脂肪沉积，肌肉活检也罕见有镶边空泡纤维。尿有机酸和血清脂酰肉碱分析以及基因检测可资两者鉴别。
包涵体肌炎和NLSDM均为成年发病和远端肌肉受累的特点，且部分NLSDM肌肉活检可见典型镶边空泡纤维，需与包涵体肌炎鉴别。包涵体肌炎多伴有明显的炎细胞浸润和单核细胞侵入非坏死纤维现象，其肌纤维内没有大量的脂肪沉积可资鉴别。遗传性包涵体肌病肌肉活检病理主要表现为大量的镶边空泡纤维，但无脂肪沉积，基因突变分析可发现GNE基因突变。
目前该病尚缺乏特异有效治疗手段，激素、左旋肉碱和核黄素治疗均无明显效果。研究表明中链脂肪酸饮食疗法可能有一定疗效。该病进展缓慢，若无明显的心脏功能受累，可长期存活。
执笔 焉传祝
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