抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPLs）阳性的一组症候群[1]。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS（thrombotic APS, TAPS），以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（obstetric APS, OAPS）[1,2]。APS可以单独发生，称为原发性APS；也可以与其他自身免疫疾病共同存在，称为继发性APS[2]。极少数情况下，短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性APS。灾难性APS常病情严重，病死率高。
OAPS是导致病理妊娠的原因之一。妥善管理OAPS，可以明显改善妊娠结局。然而，OAPS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。本专家共识参照欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism, EULAR）的"成人抗磷脂综合征管理建议"等[1,3,4]，通过广泛征求意见和组织专家讨论，以规范OAPS的临床管理。需要强调的是，OAPS的识别与干预不是单纯的产科问题，应当由有经验的产科医生与风湿免疫科医生共同管理。
诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。
（1）血管性血栓：任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。（2）病理妊娠：①在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；②在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；③在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。
（1）血浆中狼疮抗凝物（lupus anticoagulant, LA）2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周。（2）采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody, aCL）。IgG型aCL>40 GPL（1 GPL即1 μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性），IgM型aCL>40 MPL（1 MPL即1 μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性），或滴度>第99百分位数；至少间隔12周发现2次。（3）用ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2 glycoprotein Ⅰ antibody, anti-β2 GPⅠ Ab）。滴度>第99百分位数），至少间隔12周发现2次。
至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS。
部分OAPS仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准，被称为NOAPS[6]。NOAPS的分类包括：具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查（2次aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周；IgG/IgM型aCL和/或anti-β2 GPⅠ Ab为20~ 39 GPL/MPL，或滴度为第95~99百分位数）；或不典型的临床表现（连续2次不明原因流产；或3次及以上非连续不明原因流产；或晚发型子痫前期；或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与APS中的实验室标准[6,7,8,9]。
β2 GPⅠ依赖性aPLs被认为是OAPS中的主要致病性自身抗体。靶抗原β2 GPⅠ在滋养细胞中高表达。OAPS患者的胎盘炎症反应比血栓形成或梗死的迹象更常见。临床研究、体外实验及动物模型均提示，补体激活和anti-β2 GPⅠAb在疾病的发病中发挥重要作用。
aPLs是针对磷脂及磷脂结合蛋白的异质抗体组，主要靶抗原是β2 GPⅠ和凝血酶原[10,11]。aPLs低滴度阳性可见于健康人群以及传染性疾病、药物、恶性肿瘤或病理状态。低滴度的aPLs阳性率，一般人群为1%~5%，无不良妊娠史的生育期妇女约为2%，复发性流产的女性可达到15%[7]。aPLs持续阳性是APS的血清学标志。
实验室检查对于APS的诊断至关重要，但由于aPLs的异质性以及不同实验室采用的aPLs检测方法的差异，存在重复性差、标准化困难的问题。2019年发布的"抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识"[12]建议各实验室统一方法。对于可疑APS患者，建议同时检测LA、aCL和anti-β2 GPⅠAb，以确定是否有血栓形成或产科并发症的发生风险。
实验室标准中包括以下3个aPLs检测。
是针对磷脂结合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的aPLs，在体内促进血栓形成，在体外实验中可以延长凝血时间。通过检测LA延长磷脂依赖性凝血反应的能力来判断LA的存在。（1）LA的检测：LA阳性通常定义为加入磷脂前凝固时间/改变磷脂浓度后凝固时间的比值大于1.3。由于实验室间检测存在误差，可采用无不良妊娠史、生育期健康妇女的第99百分位数为界值，大于界值者判断为阳性[12]。（2）LA假阳性：常见于使用华法林、肝素或直接口服抗凝剂治疗后[2]，因此LA检测应在抗凝药物治疗前或抗凝药物停用足够时间（至少1周）后采集血液标本[12]。
aCL抗体检测的靶抗原包括心磷脂和β2 GPⅠ。建议检测aCL-IgG和IgM抗体。aCL抗体检测对APS的诊断具有高度敏感性，但在感染或肿瘤患者中可出现假阳性结果。
该抗体检测的靶抗原包括全部氨基酸序列区域（结构域Ⅰ~Ⅴ）的人源β2 GPⅠ。建议检测β2 GPⅠ-IgG和IgM抗体。β2 GPⅠ也被称为载脂蛋白H，是一种磷脂结合血浆蛋白。anti-β2 GPⅠAb会逆转β2 GPⅠ抗凝血活性，并促进血栓形成。β2 GPⅠ是aPLs主要的靶抗原。β2 GPⅠ在合体滋养细胞表面上高浓度表达，诱发补体激活，介导炎症反应。
检测aCL和anti-β2 GPⅠAb不受抗凝剂的影响。采用ELISA法检测aCL和anti-β2 GPⅠAb，存在实验室差异。化学发光免疫分析法、荧光酶免疫法及悬浮微阵列技术等是自动化定量检测aCL抗体和anti-β2 GPⅠAb的新方法，是今后的发展趋势，已经逐渐应用于国内的实验室[12]。
关于这类aPLs的临床价值，现有证据仅基于小样本的观察性研究或队列研究。针对不具备APS典型临床特征的一般人群或确诊的APS患者，一般不推荐进行常规检测。
抗β2 GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体有作为APS的实验室诊断指标的潜在应用前景[13,14]。
抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5和抗膜联素A2抗体、抗蛋白S抗体等在OAPS的发病中的作用，以及对OAPS的诊断和风险评估是否有价值，尚待进一步研究。不推荐进行常规临床检测[10,15]。
APS女性有以下情况更易出现不良结局[1]：（1）高风险的aPLs谱；（2）合并系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）或其他自身免疫性疾病；（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。
持续中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-β2 GPⅠ Ab阳性是影响APS预后的主要因素；LA阳性是影响APS预后的独立危险因素，可用于APS诊断和风险评估[1,2]。aPLs风险具体分类见表1。
抗磷脂抗体风险分类[2]
抗磷脂抗体风险分类[2]
| 分类 | 标准 |
|---|---|
| 高风险 | LA阳性，有或无中高滴度aCL或anti-β2 GPⅠ Ab IgG或IgM阳性 |
| 中风险 | LA阴性，中高滴度aCL或anti-β2 GPⅠ Ab IgG或IgM阳性 |
| 低风险 | LA阴性，低滴度aCL或anti-β2 GPⅠ Ab IgG或IgM阳性 |
注：低滴度aCL是指IgG和/或IgM型aCL为20~39 GPL或MPL，或>第95~<第99百分位数；LA：狼疮抗凝物（lupus anticoagulant）；aCL：抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody）；anti-β2 GPⅠ Ab：抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2 glycoprotein Ⅰ antibody）
OAPS患者妊娠期的监测要强调个体化。
1．检测血小板计数及血清肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、促甲状腺素等水平，与其他妊娠并发症/合并症进行鉴别。需要注意，血小板减少的病因复杂，且并不是血栓形成的保护性因素[16]。APS患者中血小板计数减少应被视为预后不良的危险因素[17]。应该根据血小板计数水平，权衡利弊后给予适当的抗凝治疗。
2．抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体筛查：对于继发性APS患者，如果抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体阳性，临床应重视两者对胎儿心脏传导系统的影响。
3．aPLs的监测：妊娠期aPLs会适度降低，但与妊娠结局的相关性尚不确切[18]。因此，对于孕前或孕早期已确诊的APS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。
对于aPLs阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性，是否会增加病理妊娠的风险尚不明确。但大部分证据表明，此类人群风险并无明显变化。抗体与妊娠结局之间的相关性缺少证据，尤其是对于孕周<10周的自然流产，aCL或anti-β2-GPⅠAb的预测价值尚不清楚[19]。
早孕期超声检查核准孕周，孕晚期开始每3~4周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。
对于计划妊娠的OAPS患者，建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林（low dose aspirin, LDA）50~100 mg。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400 mg/d。
1．对于OAPS患者，整个妊娠期在继续应用LDA的基础上，加用低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH），剂量和使用时间应根据患者的以下情况进行个体化处理[9,20,21]。（1）低风险的aPLs谱，预防剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（2）中高风险的aPLs谱，预防或中等剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者，在风湿免疫科治疗的基础上，根据患者风险，预防或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。
2．对于常规治疗失败的OAPS（又称难治性OAPS, refractory OAPS），目前尚缺乏高级别循证医学证据的二线治疗方案。最常见治疗方案是LWMH增加到治疗量；在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期≤10 mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素。静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试[3]。
3．对于既往无血栓史、无症状、aPLs阳性的孕妇，发生不良妊娠结局的风险是不确定的。对于这一部分人群，是否需要针对性干预尚有争议[22]。但推荐整个妊娠期应给予LDA治疗[2]。
4．对于NOAPS，建议根据个体化风险（如aPLs谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA或联合使用LWMH[23]。
5．治疗药物：（1）LDA[3,24]：其作用机制为抑制炎症因子生成和加速灭活，稳定溶酶体膜；抑制血小板聚集和血小板环氧化酶，减少前列腺素的生成。用量为每日50~100 mg。根据患者的药物耐受、有无阴道出血及体重等情况调整剂量。（2）LMWH[25]：除具有抗血栓作用外，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。给药的起始时间可能是治疗有效性的决定性因素，应该在确定妊娠后尽早开始给药。（3）羟氯喹[26,27,28]：具有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性，可降低LA活性以及aPLs的抗体效应。每日200~400 mg口服，妊娠前开始使用，对难治性OAPS患者可能是好的选择。禁忌证包括过敏、眼底改变等不良反应或不耐受[21]。（4）糖皮质激素[29,30]：抑制补体途径并控制炎症。早孕期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙，每日5~10 mg口服，可用于难治性OAPS，但不作为一线用药。
建议LMWH剂量方案如下[25]：（1）预防剂量：依诺肝素，4 000 U，每日1次，皮下注射；达肝素，5 000 U，每日1次，皮下注射；那屈肝素，2 850 U，每日1次，皮下注射。（2）中等剂量：依诺肝素，4 000 U，每12小时1次，皮下注射；达肝素，5 000 U，每12小时1次，皮下注射。（3）治疗剂量（调整剂量）：依诺肝素，100 U/kg，每12小时1次，皮下注射；达肝素，200 U/kg，每日1次，皮下注射，或100 U/kg，每12小时1次，皮下注射。
6．停药时机：（1）LMWH预防剂量至少停药12 h、中等或治疗剂量停药24 h即可保障分娩及麻醉安全。（2）对于无血栓病史的女性，孕36周后可停用LDA。分娩前7~10 d停用LDA，可以最大限度地避免因继续使用LDA而引起的围手术期轻微出血。（3）既往有严重动脉血栓并发症（如脑卒中或心肌梗死）病史的女性，不建议在分娩期停药，因为与手术切口出血的风险相比，降低严重血栓并发症发生风险的获益更大。（4）关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，手术前至少12 h停用LMWH，穿刺后6~12 h后再使用LMWH，减少出血风险。
7．终止妊娠时机：OAPS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38~39周计划分娩。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，可根据产科指征处理。
1．对于OAPS的女性，分娩后使用预防剂量LMWH至少6周，以预防血栓形成。
2．既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6~12周。妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。
3．对于单纯aPLs阳性和NOAPS，根据其他血栓高风险因素，采用个体化预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。
执笔专家：王谢桐（山东第一医科大学附属省立医院 山东省妇幼保健院），杨慧霞（北京大学第一医院），张建平（中山大学孙逸仙纪念医院），连岩（山东省妇幼保健院）
参与编写专家：
产科专家（按姓氏拼音排序）：陈叙（天津市中心妇产科医院），陈敦金（广州医科大学附属第三医院），龚云辉（四川大学华西第二医院），顾蔚蓉（复旦大学附属妇产科医院），贺芳（广州医科大学附属第三医院），李笑天（复旦大学附属妇产科医院），刘俊涛（中国医学科学院北京协和医院），刘兴会（四川大学华西第二医院），漆洪波（重庆医科大学附属第一医院），邵勇（重庆医科大学附属第一医院），宋亦军（中国医学科学院北京协和医院），孙敬霞（哈尔滨医科大学附属第一医院），魏军（中国医科大学附属盛京医院），辛虹（河北医科大学第二医院），应豪（同济大学附属第一妇婴保健院），张龑（北京大学第三医院），周乙华（南京大学医学院附属鼓楼医院）
风湿免疫科专家（按姓氏拼音排序）：李鸣（山东第一医科大学附属省立医院），刘冬舟（南方科技大学附属第一医院/深圳市人民医院），赵久良（中国医学科学院北京协和医院），周炜（首都医科大学附属北京天坛医院）
实验室专家（按姓氏拼音排序）：胡朝军（中国医学科学院北京协和医院），李琦（中国中医科学院西苑医院）
·对于可疑APS患者，建议同时检测LA、aCL和anti-β2 GPⅠAb，以确定血栓形成或产科并发症的风险。
·目前对于标准诊断外的其他aPLs ，不建议常规检测。
·持续中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-β2 GPⅠ Ab阳性是影响APS预后的主要因素。LA阳性是影响APS预后的独立危险因素，可用于APS诊断和风险评估。
·APS患者有以下情况更易出现不良结局：中高风险的aPLs谱；合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病；既往血栓形成史和病理妊娠史。
·对于计划妊娠的OAPS患者，建议每天应用LDA 50~100 mg并维持整个妊娠期。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病、高风险aPLs谱的OAPS，建议在妊娠前开始应用羟氯喹。
·对于OAPS患者，在继续应用LDA的基础上，妊娠后加用LMWH。LMWH剂量和妊娠期维持时间应根据患者临床特征进行个体化处理。
·对于常规治疗失败的OAPS，在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上，在妊娠期间加用小剂量泼尼松（孕早期≤10 mg/d）或同等剂量的糖皮质激素。
·对于NOAPS，建议根据个体化风险（如aPLs谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA或联合使用LWMH。
·对于妊娠前或妊娠早期已确诊的OAPS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不作为药物剂量调整或停药的依据。
·关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，LMWH应在手术前至少12 h暂停，并在穿刺后6~12 h后恢复，以减少出血风险。
·OAPS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38~39周计划分娩。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，应根据产科指征处理。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
