治疗性药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)指在药代动力学(pharmacokinetics，PK)原理指导下，应用现代分析技术定量测定患者治疗用药后体液中的药物及其代谢产物的浓度，从而设计或调整给药方案，以实现个体化治疗，提高疗效，避免或减少药物毒副反应。TDM是20世纪药物治疗学重大进展之一，是医师合理用药，提高医疗服务质量的有效途径。儿童是TDM的重点人群，我国儿童TDM开展30余年，至今没有相应的规范指导TDM的实施，为此，中华医学会儿科学会儿科临床药理学组组织全国儿科神经、呼吸、新生儿、消化、肾脏、免疫、肿瘤、血液、心血管、感染等专业的临床医师及临床药师组成"儿童TDM专家共识"制定团队，参考国内外TDM研究、专家共识和指南，制定"儿童TDM专家共识"，旨在为儿童TDM提供参考，促进儿童合理用药，保障儿科用药安全。
本专家共识分两部分，第一部分阐述TDM原则，第二部分阐述目前临床需行TDM的部分药物TDM实施规范。
TDM的目的是通过监测体内药物浓度，制定和调整个体化用药方案，提高疗效，保障药物治疗安全。TDM为临床医师提供了一个判断临床药物疗效的客观指标，但并不意味着每种药物或每个患儿均需实施TDM，临床医师及临床药师应根据药物的特点、患儿临床状况及现有的检测技术手段掌握TDM指征。
1．具有可供参考的药物治疗浓度范围和中毒水平，PK参数已明确；
2．治疗作用、毒性反应与血药浓度相关；
3．具有快速、灵敏、准确的药物浓度检测方法。
药物满足实施TDM应具备的条件，存在诸多因素影响该药物的药效动力学(pharmacodynamics，PD)及PK的特征，通过TDM可达到临床安全和有效用药的目的，可考虑行TDM。通常包括以下情况。
1．治疗指数低，安全范围狭窄的药物；
2．同一剂量可能出现较大血药浓度差异的药物；
3．具有非线性PK特性的药物；
4．肝、肾功能不全的患者使用主要经过肝脏代谢或主要以药物原形经肾脏排泄的药物；
5．长期用药但依从性差的患者；
6．长期使用易产生耐药性的药物；
7．诱导肝酶的活性而致PK及PD显著改变的药物；
8．怀疑药物中毒，但药物中毒与药物剂量不足的症状相似，临床无更客观的诊断及鉴别诊断指征；
9．联合用药易产生相互作用而影响疗效；
10．PK、PD个体差异大，尤其因遗传因素造成显著性差异的药物，如免疫抑制剂霉酚酸酯，编码UGT1A9、UGT2B7、MRP2等基因的遗传多态性对霉酚酸酯PK有显著影响，推荐行TDM。
TDM：治疗性药物监测
临床实施药物治疗时，临床医师和药师应根据患儿的临床状况，结合药物特点确定患儿是否需要进行TDM。当患儿有TDM指征时，临床医师需填写TDM申请单，正确填写患儿一般信息(姓名、性别、年龄、体重等)、疾病诊断、肝肾功能状态、申请项目、采集标本类型、服药时间及剂量、对TDM药物有影响的合并用药等。确定采样时间，TDM频率，送至有资质的TDM实验室检测血药浓度，临床药师出具TDM分析结果和报告，临床医师及临床药师根据TDM分析结果对用药进行调整。
(1)推荐血液作为TDM首选标本，根据临床需要采用全血、血清或血浆作为检测标本。(2)年长儿童可考虑采集唾液作为TDM样本，如卡马西平、苯巴比妥及苯妥英等。以唾液作为TDM标本时，应同时满足以下条件：已知唾液药物浓度与血浆药物浓度(总浓度或游离药物浓度)有比较恒定关系；药物在唾液与血浆间能较快达到分布平衡；所用药物应无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用。标本收集宜在自然分泌状态下进行，采集后立即测定其pH值，以供解释结果时参考。若为口服用药，应在口服后充分漱口，不宜在服药后短期内取样。口腔有炎症时，不宜用唾液作为TDM标本。
推荐在血药浓度达到稳态后采样，根据临床需要决定采样时间。
放射免疫分析法(radioimmunoassay)、荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay)、酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique)、化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay)、时间分辨荧光免疫分析法(time-resolved fluorescence immunoassay)、颗粒增强透射免疫比浊法(particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay)、微粒酶免疫测定法(microparticle enzyme immunoassays)、高效液相色谱法(high performance liquid chromatography)、气相色谱法(gas chromatography)、液相色谱/质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry)等，每一方法有其自身的特点和不足，各检测中心应根据现有条件和项目要求进行选择。
TDM分析和报告的内容应尽可能为临床提供更多有价值的信息，以便确定下一步治疗方案，如影响本次结果的可能原因，对异常结果的建议等。
"儿童TDM专家共识"制定团队根据TMD原则，参阅国内外相关文献，结合目前国内的临床需要，筛选出七类推荐行TDM的药物，包括抗菌药物、抗癫痫药物、抗肿瘤药物、心血管药物、平喘药、免疫抑制剂及抗精神病药物。筛选原则包括：具备TDM实施条件及指征的药物(见TDM原则)：TDM结果对临床决策具有显著帮助的药物。各类药物TDM所需样本、采样时间、TDM频率、血药浓度参考值及检测方法见表1[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。
药物TDM参数
药物TDM参数
| 药物名称及检测样本 | TDM时间及频率 | 血药浓度参考范围 | 检测方法 | |
|---|---|---|---|---|
| 万古霉素 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 谷浓度：5～10 mg/L | FPIA，PETINIA，EMIT，CLIA等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：用药第4剂前30 min采样； | 严重感染患儿：10～20 mg/L | ||
| 峰浓度：用药结束后0.5～1 h采样； | 谷浓度大于20 mg/L时可能发生肾毒性 | |||
| 如需持续用药，推荐每周行TDM；血流动力学不稳定、大剂量用药、肾功能不稳定及肾毒性危险程度高的患儿推荐进行更多次TDM | ||||
| 氨基糖苷类 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 庆大霉素： | FPIA、EMIT及HPLC等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 在以下情况下可考虑峰浓度TDM：非常规剂量用药、等张性脱水及对药物反应欠佳； | 谷浓度：每8小时给药1～2 mg/L，每24小时给药小于1 mg/L； | ||
| 谷浓度：第3剂用药前30 min内采样； | 峰浓度：每8小时给药4～10 mg/L，每24小时给药16～24 mg/L | |||
| 峰浓度：肌肉注射60～90 min或静脉注射后30～60 min内采样； | 阿米卡星： | |||
| 透析患者：透析结束后6 h采样 | 谷浓度：每12小时给药5～10 mg/L，每24小时给药<1 mg/L； | |||
| 如需长时间用药，建议每周行TDM；在调整剂量、血流动力学不稳定、肾功能不稳定及肾毒性危险性大时，需进行更高频率TDM | 峰浓度：每12小时给药15～30 mg/L，每24小时给药56～64 mg/L | |||
| 卡马西平 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 单药治疗时推荐卡马西平谷浓度：4～12 mg/L； | FPIA、EMIT、HPLC等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：规律服药4周达稳态后，清晨服药前采样； | 仅在患儿出现难以解释的药物中毒反应时监测卡马西平代谢产物卡马西平-10，11-环氧化物(CBZ-E)浓度，CBZ-E为0.2 ～6 mg/L | ||
| 剂量调整后再次检测稳态谷浓度 | ||||
| 丙戊酸 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 谷浓度：50～100 mg/L | FPIA、EMIT、HPLC等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：规则服药3～5 d后，清晨服药前采样；出现中毒反应时随时监测血药浓度；根据临床状况确定TDM频率 | |||
| 苯妥英 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 血浆白蛋白正常时，总苯妥英谷浓度10～20 mg/L， | FPIA、EMIT、HPLC等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 静脉负荷剂量后1～4 h采样，确定是否达到治疗范围； | 游离型苯妥英谷浓度1～2 mg/L(室温25 ℃) | ||
| 最初维持剂量3～4 d内检测清晨用药前谷浓度，确定药物浓度是否低于或超过治疗范围； | ||||
| 达到稳定治疗方案后，住院患儿每1～2周、门诊患儿每1～6个月监测清晨谷浓度；当临床状态改变、调整药物治疗方案、怀疑药物中毒及患儿依从性差时，应采样进行TDM | ||||
| 苯巴比妥 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 谷浓度：10～40 mg/L | FPIA、EMIT、HPLC及RIA等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：规则服药不低于15 d达稳态后，清晨服药前采样检测谷浓度； | |||
| 根据临床状况决定TDM频率；出现中毒反应时随时监测血药浓度 | ||||
| 拉莫三嗪 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 谷浓度：2.5 ～15 mg/L | HPLC、LC/MS等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：规则服药3～6 d(合用丙戊酸则5～15 d)后于清晨服药前采样； | |||
| 根据临床状况决定TDM频率 | ||||
| 奥卡西平 | 奥卡西平进入人体后迅速转化为10-单羟基衍生物(monohydroxy derivative，MHD)，故该药的TDM主要监测MHD浓度； | 谷浓度：3～35 mg/L | HPLC、LC/MS等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | |||
| 谷浓度：规则服药7～10 d后清晨服药前采样；根据临床状况决定TDM频率 | ||||
| 甲氨蝶呤(MTX) | 大剂量MTX治疗，MTX开始输注后24 h、42 h、48 h、72 h依次采集标本行TDM | 大剂量MTX治疗急性淋巴细胞性白血病时：用药48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.1 μmol/L，超过上述时间血药安全浓度标准称为排泄延迟，需增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量和频次，直至MTX血药浓度≤0.1 μmol/L或≤0.25 μmol/L | FPIA、EMIT等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | ||||
| 地高辛 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 谷浓度：0.5 ～2 μg/L； | FPIA、EMIT等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：肾功能正常患儿规则服药达稳态后(4个半衰期)，或药物剂量调整至少6 d采样，采样应在用药6 h以上待地高辛分布达终末阶段后进行； | 由于地高辛治疗指数低，在治疗心力衰竭时推荐TDM谷浓度0.5～0.8 μg/L，不超过1 μg/L | ||
| 怀疑地高辛中毒时应行TDM，应至少在最后一次用药6 h后采样 | ||||
| 氨茶碱 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 儿童哮喘：5～15 mg/L； | FPIA、EMIT等 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度：首次进行TDM通常在1～2个半衰期后进行，以确定是否达到有效用药范围，并重新计算PK参数，必要时调整药物剂量； | 新生儿呼吸暂停：6 ～12 mg/L | ||
| 峰浓度：临床怀疑药物中毒时进行峰浓度监测； | ||||
| 达稳态后测定血药浓度；临床上进行剂量调整或改变剂型后达稳态时需重新检测血药浓度 | ||||
| 环孢霉素 | 器官移植： | ①肾移植患者谷浓度：术后1个月内250～450 μg/L，术后1～3个月250～400 μg/L，术后3～6个月180～350 μg/L，术后6～12个月150～300 μg/L，术后大于1年100～250 μg/L； | FPIA、EMIT和HPLC以及LC/MS等 | |
| 检测样本：EDTA玻璃试管抗凝全血(EDTA 7.2 mg/5 ml血)，不能有血凝块 | 谷浓度：器官移植2～3 d后开始监测，于清晨或服药12 h后采样； | ②肝移植患者用药后2 h浓度：术后0～6个月1 000 μg/L，术后7～12个月800 μg/L，术后大于1年600 μg/L；肾移植患者用药后2 h浓度：术后0～1个月1 700 μg/L，术后2个月1 500 μg/L，术后3～4个月1 200 μg/L，术后5～6个月1 000 μg/L，术后大于8个月800 μg/L； | ||
| 用药后2 h浓度：服药后2 h左右采样；TDM频率： | ③再生障碍性贫血：服药2周后监测血药浓度，谷浓度维持在100～200 μg/L，在维持谷浓度前提下尽量将峰浓度维持在300～400 μg/L； | |||
| 移植后1周内多次检测用药后2 h浓度，在需区别低吸收及延迟吸收者时，需要监测更多点(如用药前浓度，用药后4 h浓度，用药后6 h浓度或简化曲线下面积) | ④肾病综合征谷浓度80～120 μg/L； | |||
| ⑤系统性红斑狼疮谷浓度：120～200 μg/L | ||||
| 他克莫司 | 推荐监测谷浓度； | 儿童肝移植谷浓度：移植后1～12个月5 ～20 μg/L； | ELISA、MEIA、HPLC-MS等 | |
| 检测样本：EDTA玻璃试管抗凝全血，不能有血凝块 | 谷浓度：器官移植2～3 d后开始监测，服药12 h后采样； | 儿童肾移植谷浓度：移植后1～2个月10～20 μg/L, 3～12个月5 ～10 μg/L | ||
| TDM频率：移植最初2周内每周监测3次，后每周监测2次持续2周，然后每周监测1次，持续2周，患儿剂量稳定，到达目标血药浓度范围后1个月监测1次； | ||||
| 出现以下情况时需立即监测血药浓度：免疫抑制方案有重要改变，如药物减量或转换；出现主要的临床不良事件，如：排斥反应、感染等；怀疑患儿依从性差 | ||||
| 霉酚酸酯 | 霉酚酸酯口服吸收迅速，并迅速代谢为活性成分霉酚酸，故霉酚酸酯TDM主要监测霉酚酸浓度； | 肾移植患者霉酚酸-AUC0-12 h：30 ～60 (mg·h)/L； | ||
| 检测样本：血浆 | 推荐霉酚酸0～12 h曲线下面积(AUC0-12 h)作为霉酚酸酯TDM指标； | 当霉酚酸-AUC0-12 h小于30(mg·h)/L时，提示霉酚酸可能暴露不足，尤其在肾移植后早期，排斥反应的概率将加大，霉酚酸酯剂量可能需要增加； | ||
| TDM频率：移植后1周、1个月和3个月；免疫抑制方案有重要改变，如药物减量或转换；出现主要的临床不良事件，如：排斥反应、感染、腹泻等；怀疑患儿依从性差 | 当霉酚酸-AUC0-12 h大于60(mg·h)/L时，提示霉酚酸可能暴露过度，药物相关的不良事件概率可能增加，霉酚酸酯剂量可能需要减少 | |||
| 碳酸锂 | 推荐监测谷浓度，不推荐常规监测峰浓度； | 急性期治疗时血药浓度可达1.2 mmol/L，长期维持使用推荐血药浓度0.5～0.8 mmol/L，血药浓度大于1.5 mmol/L则不良反应增多 | 火焰发射光谱法、原子吸收光谱法 | |
| 检测样本：血清或血浆 | 谷浓度在达稳态血药浓度，规则用药5 d以上，在前一晚上用药后至少12 h清晨空腹采血； | |||
| 患儿肾功能有改变时需监测谷浓度； | ||||
| 若怀疑过量中毒则不受时间限制 | ||||
注：RIA：放射免疫分析法；FPIA：荧光偏振免疫分析法；EMIT：酶放大免疫法；CLIA：化学发光免疫分析法；TRFIA：时间分辨荧光免疫分析法；PETINIA：颗粒增强透射免疫比浊法；MEIA：微粒酶免疫测定法；HPLC：高效液相色谱法；GC：气相色谱法；LC/MS：液相色谱/质谱法
万古霉素常用于治疗耐甲氧西林的葡萄球菌感染，万古霉素的TDM是指导剂量调整最精确和最实用的方法。
治疗时间超过3 d时，可进行TDM；在以下情况应当考虑进行TDM：新生儿、接受大剂量万古霉素治疗(血药谷浓度15～20 mg/L)、严重感染、肾功能不稳定(恶化或进展型)、血液透析、肥胖及特殊情况导致药物分布容积波动时、合用其他肾、耳毒性药物患儿。
(1)口服胃肠道难吸收，主要通过静脉全身给药，给药后可广泛分布于全身大多数组织和体液内，在血清、胸膜、心包、腹膜、腹腔积液和滑膜液中可达有效抑菌浓度，在尿中浓度较高，但在胆汁中不能达有效抑菌浓度，脑膜炎时可渗透进入脑脊液。80%～90%药物主要由肾小球滤过经尿以原形排泄。(2)成年人中24 h曲线下面积[area under the curve(0～24 h)，AUC0-24 h]/最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)≥400是评价万古霉素疗效较好的PK-PD指标，目前没有足够证据显示该指标适用于儿童患者[1,16]。(3)谷浓度可作为监测肾毒性指标。(4)如同时接受其他耳毒性药物(如氨基糖苷类药物)治疗，应常规监测耳毒性。
(1)万古霉素说明书推荐儿童、婴儿每日40 mg/kg，分2～4次静脉滴注，每次静脉滴注时间在60 min以上。新生儿每次给药量10～15 mg/kg，出生一周内的新生儿每12小时给药1次，出生1周至1个月新生儿每8小时给药1次，每次静脉滴注时间在60 min以上。(2)文献显示，由于万古霉素的PK同患儿肾脏功能密切相关，不同孕周、体重及矫正胎龄的新生儿之间PK具有较大差异，新生儿根据孕周、矫正胎龄、体重及肾功能情况给药能提高新生儿用药的安全性和有效性[17]；(3)研究显示，对于合并严重或侵袭性感染的儿童患者(不包括新生儿)接受传统的每日40 mg/kg给药，不能达到治疗重症感染有效的谷浓度(10～20 mg/L)[18]，因此美国感染病协会、日本化学治疗协会和日本TDM协会推荐儿童重症感染者(不包括新生儿)万古霉素剂量为15 mg/kg每6小时静脉给药[1,2]；日本指南推荐年龄≥12岁的儿童可予15 mg/kg，每6小时静脉给药，根据TDM结果进行药物剂量调整[1]。
氨基糖苷类药物由于有耳毒性和肾毒性的风险，临床不作为常规用药。但是该类药物在治疗某些耐药菌感染方面具有一定优势，临床上不能完全避免该类药物的使用。氨基糖苷类药物耳毒性及肾毒性与谷浓度相关，在使用该类药物时TDM对于低出生体重儿用药、剂量调整、联合用药时药物毒性反应的监测等具有重要作用。
(1)治疗时间超过48 h可行TDM。(2)在以下情况应当考虑进行TDM：失水、听神经损害、重症肌无力、帕金森病、肾功能损害患儿，严重感染、血液透析、肥胖、新生儿、低体重儿及特殊情况导致分布容积波动时。
(1)口服几乎不吸收，肌内注射吸收迅速而完全，肾功减退者可显著延长，血浆蛋白结合率低，给药后可分布于各种组织和体液中，在肾皮质细胞中积聚，不易透过血-脑脊液屏障；原形经肾小球滤过随尿排出。(2)杀菌效果与最大血药浓度(maximal concentration，Cmax)/MIC有关，通常Cmax为MIC的8～10倍时发挥最佳抗菌效果。(3)谷浓度可以作为监测肾毒性指标。(4)如同时接受其他耳毒性药物治疗，应常规监测耳毒性。
在以下情况时对接受抗癫痫药物治疗的患儿推荐进行TDM：初次治疗或剂量调整后，临床医师决定为病儿达到某个预定目标浓度时；一旦达到需要的临床治疗反应，建立"个体化浓度范围"；怀疑患儿依从性差影响疗效；怀疑药物中毒；指导临床调整抗癫痫药物剂量，特别是具有剂量依赖PK特征的药物(如苯妥英)；联合用药，药物之间具有相互作用影响药代动力学；足量用药，临床仍有惊厥持续发作；改变抗癫痫药物剂型，需监测稳态血药浓度变化时；特殊临床状况：如癫痫持续状态、器官功能衰竭等。
具有较高血浆蛋白结合率的药物(如丙戊酸及苯妥英)，以下情况需监测游离血药浓度：患儿总血药浓度在治疗范围内，但出现与药物有关的毒性反应；新生儿；合并尿毒症；血浆白蛋白浓度<2.5 g/dl；患儿同时接受竞争性蛋白结合位点药物(如同时接受丙戊酸、苯妥英或水杨酸等)治疗。
(1)PK/PD特点：口服后胃肠道吸收较缓慢且变异性大，受剂型影响大，吸收后分布于全身各组织。98%在肝脏代谢，2%原形从肾脏排出。在肝细胞色素酶P450(CYP3A4)作用下转化代谢，主要代谢物有卡马西平-10，11-环氧化物(carbamazepine-10-11-epoxide，CBZ-E)，CBZ-E也具有较强抗癫痫作用，单服卡马西平时CBZ-E与母药的比值保持稳定，联用其他抗癫痫药物可能影响CBZ-E水平，导致临床疗效及药物不良反应的变化。脑脊液中卡马西平及CBZ-E浓度与血浆浓度比值分别为0.39及0.68。卡马西平体内代谢具有自身诱导作用，随着服药时间的延长，半衰期逐渐缩短，伴有血浆清除率增加和血药浓度降低。卡马西平自身诱导作用发生在服药初期，可在服药数次后即出现，连续服药2～4周达到高峰，以后其代谢趋于稳定。唾液中卡马西平及CBZ-E浓度同血药浓度相关性较高，唾液浓度与总血药浓度及游离血药浓度相关系数卡马西平分别为0.84～0.99及0.91～0.99，CBZ-E分别为0.76～0.88及0.75～0.98；卡马西平平均唾液浓度/总血药浓度比值为0.26～0.44，平均唾液浓度/游离血药浓度比值为1.39～1.44，CBZ-E平均唾液浓度/总血药浓度比值为0.31～0.55。临床可采集唾液进行TDM。(2)用法及用量：在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中使用卡马西平更容易发生致命的皮肤反应(Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合征)，建议在有条件的医院给药前行HLA-B*1502检测，阳性者避免使用。(3)用法及用量：儿童10～20 mg/(kg·d)。为减少药物不良反应，通常需从5 mg/(kg·d)的小剂量逐渐增加至目标剂量。4岁或4岁以下儿童，初始剂量在20～60 mg/d，然后隔日增加20～60 mg。4岁以上儿童，初始剂量为100 mg/d，然后每周增加100 mg。
(1) PK/PD特点：血浆蛋白结合率高，呈剂量依赖性，并具有饱和现象，同时服用血浆蛋白结合率高的其他药物(如氟西汀和阿司匹林)，可增加丙戊酸游离浓度，引起中毒症状。分布容积与游离丙戊酸浓度有关，用药后可分布于全身组织器官，脑脊液中丙戊酸浓度约为血浆浓度5.4%～11%，唾液药物浓度很低。体内主要通过β氧化(30%)、葡萄糖醛酸化(40%)等途径在肝脏代谢，代谢产物主要经肾脏排泄，少量从粪便排泄。丙戊酸个体间PK差异大，受年龄、用药剂量、治疗时间及同时接受其他药物治疗影响。使用相同用药剂量的患儿个体之间血药浓度水平差异大，推荐常规进行TDM。(2)用法及用量：儿童从10～15 mg/(kg·d)开始，每3～5天增加5～10 mg/ (kg·d)；维持量20～30 mg/(kg·d)，与酶诱导剂合用应适当增加量(原剂量的30%～50%)，缓释剂型可每日1次服用。
(1)PK/PD特点：具非线性药动学特征，吸收变异性大，成人与年长儿血浆蛋白结合率较高，新生儿及小婴儿较低，具有较广泛的药物相互作用。甲苯磺丁脲、阿司匹林和一些非甾体抗炎药可以将苯妥英由蛋白结合形式置换出来，成为游离苯妥英，从而可能导致游离苯妥英浓度升高。脑组织中的浓度与血浆浓度比值约为0.89～1.28，约5%的苯妥英原形从尿中排出，其余均在肝脏经CYP2C9和CYP2C19代谢转变为无活性的代谢产物，主要代谢产物是羟基苯妥英，代谢过程存在限速或饱和现象，在小剂量时苯妥英代谢呈一级动力学过程，而大剂量、血药浓度较高时则为零级动力学过程。苯妥英唾液浓度同血药浓度相关性较高，唾液浓度与总血药浓度及游离血药浓度相关系数分别为0.85～0.99及0.96～0.99，平均唾液浓度/总血药浓度比值为0.09～0.13，平均唾液浓度/游离血药浓度比值为0.99～1.06。临床可采集唾液进行TDM。(2)用法用量：新生儿负荷剂量15～20 mg/kg，静脉或口服，维持量4～7 mg/(kg·d)，分2次使用；儿童初始剂量5 mg/(kg·d)，维持剂量4 ～8 mg/(kg·d)，分2 ～3次使用。
(1)PK/PD特点：成年人和年长儿童口服后吸收快而完全，新生儿口服吸收延迟且不稳定，新生儿和小婴儿有较高的分布容积和较低的血浆蛋白结合率。长期用药在脑组织的浓度和血液中的浓度相似，脑脊液中的浓度与血浆浓度比值约为0.7～1.0。约25%的苯巴比妥从肾脏原形排出，余经肝脏CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1氧化，以及葡萄糖醛酸化代谢，由肾脏清除，早期新生儿阶段(出生1周内)约70%～80%的苯巴比妥以原形形式从肾脏清除，晚期新生儿阶段(出生1周后)约50%的苯巴比妥以原形形式从肾脏清除，另外50%经肝脏代谢后排出。新生儿和小婴儿期半衰期随日龄变化明显。苯巴比妥唾液浓度同血药浓度相关性高，唾液浓度与总血药浓度及游离血药浓度相关系数分别为0.65～0.98及0.64～0.99，平均唾液浓度/总血药浓度比值为0.2～0.52，平均唾液浓度/游离血药浓度比值为0.63～0.68。临床可采集唾液进行TDM。(2)用法用量：新生儿负荷剂量15～20 mg/kg，维持量3～5 mg/(kg·d)，静脉注射；儿童抗癫痫剂量3 ～5 mg/ (kg·d)，可于睡前1次或每日分2次口服。
(1)PK/PD特点：口服吸收迅速且完全，稳态血药浓度与剂量呈线性关系，主要在肝脏通过与葡萄糖醛酸结合失活，代谢酶主要为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(Uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT)1A4(UGT1A4)，代谢物无抗癫痫活性，经肾脏排泄。该药PK存在自身诱导现象，通常于2周内完成，可以导致血药浓度下降17%。合用酶诱导剂时半衰期缩短，合用丙戊酸时半衰期明显延长，如同时合用酶诱导剂和丙戊酸，半衰期基本同单药治疗。儿童清除率大于成人。(2)拉莫三嗪用法用量见表2。
不同年龄拉莫三嗪用法用量
不同年龄拉莫三嗪用法用量
| 年龄 | 合用丙戊酸 | 合用肝酶诱导剂 | 单药治疗 |
|---|---|---|---|
| 2～12岁 | 第1～2周：0.15 mg/(kg·d)，第3～4周：0.3 mg/(kg·d)，之后每1～2周每日增加0.3 mg/(kg·d)，维持剂量：1～5 mg/(kg·d)，分1～2次服用 | 第1～2周：0.6 mg/(kg·d)，第3～4周：1.2 mg/(kg·d)，之后每1～2周每日增加1.2 mg/(kg·d)，维持剂量：5～15 mg/(kg·d)，分1次～2次服用 | |
| 12岁以上儿童 | 第1～2周：25 mg，隔日服用，第3～4周：25 mg/d，之后每1～2周增加剂量，最大增加量为25 ～50 mg/d，维持剂量：100～200 mg/d，每日分1～2次服用 | 第1～2周：50 mg/d，第3～4周：100 mg/d，之后每1～2周增加剂量，最大增加量为100 mg/d，维持剂量：200 ～400 mg/d，每日分2次服用 | 第1～2周：25 mg/d，第3～4周：50 mg/d，之后每1～2周增加剂量，最大增加量为50 ～100 mg/d，维持剂量：100～200 mg/d，每日分1～2次服用 |
甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)
(1)大剂量MTX(high dose MTX，HDMTX)(MTX>1 g/m2)治疗儿童肿瘤性疾病时，MTX作为抗叶酸类抗肿瘤药物，甲酰四氢叶酸钙解救可以减少MTX对正常细胞的毒性，甲酰四氢叶酸钙剂量和频次的依据是MTX血药浓度，建议常规TDM。(2)在以下情况应当考虑进行TDM：长期口服、肌注和鞘内注射MTX期间，出现中到重度的毒性反应；治疗效果不理想，需调整MTX剂量；改变用药方式，如由口服改为肌注等。
(1)口服易吸收，其吸收程度与剂量有关，且存有饱和现象。主要分布于肝、肾和骨骼。脑脊液、唾液及乳汁较少，可透过胎盘。鞘内注射消失缓慢，脑脊液中的浓度可维持6 d左右。70%～90%以原形从肾脏排出。48 h内尿中排出量可达90%。MTX及其毒性代谢产物主要经肾脏排泄，当肾功能正常时，肾清除率24～30 h内可达80%～95%。(2)HDMTX在急性淋巴细胞性白血病患儿呈二室一级消除药动学模型，中央室清除率为4.2 ～10.8 mg/(h·m2)，排泄延迟的发生率为12.1%，且与用药方式或剂量无关。(3)HDMTX在儿童急性淋巴细胞性白血病的疗效与稳态血药浓度和AUC密切相关，在儿童骨肉瘤与Cmax密切相关。(4)HDMTX排泄相的血药浓度与药物毒性反应密切相关，MTX在不同患者或同一患者不同时期应用时，药物排泄存在着很大的差异。
急性淋巴细胞性白血病低度危险组患儿，采用2 g/m2，中度危险和高度危险组患儿采用5 g/m2静脉输注，甲酰四氢叶酸钙解救通常在HDMTX输注后42 h开始，静脉注射3次，每次15 mg/m2，每隔6小时一次，分别于42、48、54 h；或者42 h按每次15 mg/m2解救，48 h及以后按MTX血药浓度解救，直至MTX血药浓度≤0.1 μmol/L(一些研究中心定为0.25 μmol/L)。
地高辛[6]
(1)长期用药者推荐常规TDM。(2)使用剂量或间隔调整后。(3)一旦达到有效血药浓度，在以下情况下需进行检测血药浓度：肾功能损害、低钾血症、甲状腺功能减低症、同时服用或停用对地高辛血药浓度有影响的药物、临床怀疑地高辛中毒或浓度依赖性的药物不良反应(如心律失常、恶心、呕吐、视力障碍、头痛等)、足量使用地高辛后临床疗效不佳时。
口服后30 min由小肠上端吸收，吸收分布到各组织，部分经胆道吸收入血，形成肝-肠循环。主要以原形由尿排出，每日排出量占总体贮量的1/3。在肝代谢和进入肠肝循环的比重较小，约占7%，仅3%由粪便排出。
负荷剂量：2个月～2岁0.04 mg/kg，小于2个月或大于2岁儿童0.03 mg/kg，分2～3次给药，维持量：1/5～1/3洋地黄化量，分两次给药或每日一次给药。
(1)推荐常规进行TDM。(2)以下情况时建议立即行TDM：氨茶碱调整剂量或由静脉用药改为口服给药时；临床未达到理想疗效时；怀疑氨茶碱中毒时。
口服吸收完全，吸收后分布到细胞内液与外液，总量的10%以原形由尿排出，90%经肝脏混合功能氧化酶代谢转化，其中40%经脱甲基生成3-甲基黄嘌呤，20%氧化生成1-甲基尿酸，40%氧化生成1，3-二甲基尿酸，影响肝脏混合功能氧化酶的因素均可间接影响氨茶碱的代谢清除。新生儿肝脏功能不成熟，氨茶碱约40%通过肝脏代谢，50%以原形形式从肾脏清除。
新生儿呼吸暂停首次剂量4～6 mg/kg，8～12 h后给予维持量，1～2 mg/kg、每8小时或每12小时给药。治疗支气管哮喘每次2 ～4 mg/kg，每日3次给药。
移植用药患儿推荐常规行TDM。
(1)在移植后1～2周内药物吸收变异明显，特别是最初给药后4 h内，移植后1～3个月吸收变异逐步减少。(2)吸收变异主要表现为低吸收和延迟吸收两种类型。低吸收者表现为用药后2 h血药浓度(C2)低，同时C2大于后续时间点浓度，如用药后4 h(C4)或用药后6 h(C6)；而延迟吸收者C2降低，C2小于后续时间点浓度(如C4或C6)。肾移植患儿早期大约10%～20%存在延迟吸收或低吸收，肝移植者早期延迟吸收或低吸收比例更高。低吸收表明体内环孢霉素A剂量不足，器官排斥风险性大；延迟吸收者尽管C2值低，但能达到有效的环孢霉素A总暴露量，在此情况下增加药物剂量将增加患儿药物中毒的风险。(3)简化AUC0-4 h(0～4 h曲线下面积)对于急性肾移植排斥反应和环孢霉素A的肾毒性作用具有良好的预测作用。(4)用药前谷浓度(C0)和AUC之间的相关性差，不能反映环孢霉素A暴露量。C2同钙调神经磷酸酶的最大抑制作用及循环中IL-2＋ CD4＋外周T淋巴细胞的最大数量减少有关，C2与AUC0-4 h的相关性优于C0，根据C2来调整剂量较C0更有临床意义。
(1)预防器官移植的排斥反应[8]：器官移植前的首次量14～17 mg/(kg·d)，于术前4～12 h 1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然后根据肌酐和血药浓度，每周减少5%，直到维持量为5～10 mg/(kg·d)。静脉给药用于不能口服的患者，首次静脉注射量应在移植前4～12 h，5～6 mg/(kg·d)，按此剂量可持续到手术后，直到可以口服为止。(2)再生障碍性贫血[9]：口服起始剂量为每日5 mg/kg，服药后2周监测，疗效达平台期后12个月方可减量，按原剂量的10%～20%递减，每3个月减量1次。(3)肾病综合征[10]：每日3～7 mg/kg或100～150 mg/m2，根据TDM调整剂量。(4)系统性红斑狼疮[11]：每日4～6 mg/kg，根据TDM调整剂量。
器官移植患儿推荐常规TDM。
(1)口服吸收率低。(2)个体间PK/PD差异大，主要与编码CYP3A及P-糖蛋白的基因多态性密切相关。(3)儿童肝脏体积相对较大，CYP3A4活性相对较强，儿童药物清除率较成年人高1.5～2倍。(4)移植最初数月内C0与AUC相关性优于移植稳定期患儿。
实际剂量应依据患儿的需要而加以调整，建议剂量只推荐起始剂量，治疗中应根据临床情况并辅以TDM调整剂量。肝移植儿童首次免疫抑制量为0.15～0.2 mg/(kg·d)，分2次服，不能口服者应给予连续24 h的静脉输注，0.03～0.05 mg/(kg·d)。维持量需达到连续免疫抑制作用以维持移植器官的生存。儿童肾移植患者推荐口服剂量是0.20～0.30 mg/(kg·d)，分2次给药，不能口服者可24 h持续静脉滴注，0.075 ～0.100 mg/(kg·d)。
器官移植患儿推荐常规进行TDM。
(1)口服吸收迅速，并迅速代谢为活性成分霉酚酸。霉酚酸血浆白蛋白结合率高，主要通过UGT代谢成无药理活性的酚化葡萄糖醛酸、少量7-O-葡萄糖苷及少量有活性的霉酚酸-酰基葡萄糖苷酸(acyl- mycophenolic acid -glucuronide, AcMPAG)。MPAG可通过多药耐药相关蛋白2(multidrug resistant protein 2，MRP2)分泌到胆汁中进入肠道，并经肠道微生物的作用可再次分解为霉酚酸重新吸收入血，形成第2个血浆霉酚酸高峰(服药后6～12 h)。(2)器官移植患儿个体间及个体内PK差异大。编码UGT1A9、UGT2B7、MRP2及其他药物转运蛋白的基因的遗传多态性对霉酚酸PK有显著影响。(3)霉酚酸酯与环孢霉素A之间具有相互作用，环孢霉素A能抑制霉酚酸的肠肝循环，减少霉酚酸暴露；同样霉酚酸酯也能降低环孢霉素A的AUC。(4)根据儿童霉酚酸酯PK/PD特点，儿童肾移植患者临床可采用三点法，即根据临床需要采集三个时间点检测霉酚酸血药浓度，采用公式估算AUC0-12 h(表3)[14]。
儿童肾移植患者不同联合用药时霉酚酸-AUC0-12h估算公式[14]
儿童肾移植患者不同联合用药时霉酚酸-AUC0-12h估算公式[14]
| 采血时间点 | 霉酚酸-AUC0-12h估算公式 | 合用其他免疫抑制剂 |
|---|---|---|
| 用药前0 h，用药0.5 h，用药后2 h | 18.6＋4.3×C0＋0.54×C0.5＋2.15×C2 | 环孢霉素A |
| 用药前0 h，用药后0.67 h，用药后2 h | 12.9＋5.99×C0＋0.53×C0.67＋2.4×C2 | 环孢霉素A |
| 用药前0 h，用药后1.25 h，用药后6 h | 5.2＋7.1×C0＋1.0×C1.25＋5.4×C6 | 环孢霉素A |
| 用药前0 h，用药后0.5 h，用药后2 h | 10.0＋3.95×C0＋3.24×C0.5＋1.01×C2 | 他克莫司 |
注：霉酚酸酯肠溶片和分散片，其药代动力学与霉酚酸酯片和胶囊不同，不能简单套用上述公式
肾移植：与环孢霉素A和皮质激素合用时，每次600 mg/m2，每日2次(最大至1 g，每日2次)；或者体表面积为1.25 ～1.50 m2者：750 mg，每日2次，体表面积大于1.50 m2：1 g，每日2次。与他克莫司和皮质激素合用时，每次300 ～450 mg/m2，每日2次。肝移植：与皮质激素，环孢霉素A或他克莫司合用时，10 ～20 mg/kg，每日2次。
参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序)：薄涛(中南大学湘雅医学院第二附属医院)；成华(西安市儿童医院)；陈英才(大庆油田总医院)；谷强(石河子大学医学院第一附属医院)；胡绍燕(苏州大学附属儿童医院)；黄东生(首都医科大学附属同仁医院)；黄榕(中南大学湘雅医学院)；贾云涛(重庆医科大学附属儿童医院)；姜德春(首都医科大学宣武医院)；李尔珍(首都儿科研究所附属儿童医院)；李智平(复旦大学附属儿科医院)；廖建湘(深圳市儿童医院)；刘恩梅(重庆医科大学附属儿童医院)；刘建梅(江西省儿童医院)；刘茂柏(福建省医科大学协和医院)；刘心洁(山东齐鲁医院儿童医疗中心)；刘雪雁(中国医科大学附属盛京医院)；任榕娜(福建省福州南京军区总医院儿科)；石晶(四川大学华西第二医院)；王爱华(兰州大学第二医院)；王刚(重庆医科大学附属儿童医院)；王珏(浙江大学医学院附属儿童医院)；王丽(北京大学第一医院)；王晓玲(北京市儿童医院)；王振华(长春市儿童医院)；吴晔(北京大学第一医院)；谢晓丽(成都市妇女儿童中心医院)；徐三清(华中科技大学同济医院)；杨丽华(南方医科大学珠江医院)；张爱华(南京医科大学附属南京儿童医院)；张华年(武汉市儿童医院)；张健(上海交通大学医学院附属新华医院)；张洁(湖南省儿童医院)；张马忠(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)；周鹍(北京中医药大学东方医院)
