免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)
中华内分泌代谢杂志, 2021,37(1) : 1-16. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20200627-00475
一、前言

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICPis)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)。

内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPis引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。

二、目前对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的认识
(一)免疫检查点(immune checkpoint)

免疫检查点作为免疫抑制分子可避免T细胞被过度激活致正常组织损伤和破坏，对维持人体自身免疫耐受发挥重要作用。常见的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)。CTLA-4作用于免疫应答的起始阶段，能够降低T细胞的活化。而PD-1一般认为作用于免疫应答的效应阶段，PD-1与程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)结合，可发挥抑制T细胞的活化及杀伤功能[1]。

(二) ICPis

ICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用[1]。目前应用于临床的ICPis主要包括三类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂(表1)。

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表1

目前临床批准用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂药物

表1

目前临床批准用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂药物

药物 适应证
PD-1抑制剂  
  纳武利尤单抗(nivolumab)(CFDA批准) 不可切除或转移性黑色素瘤，转移性非小细胞肺癌，晚期肾细胞癌，转移性小细胞肺癌，难治性经典霍奇金淋巴瘤，局部晚期或转移性尿路上皮癌，复发或转移性头颈部鳞状细胞癌，肝细胞癌
  帕博利珠单抗(pembrolizumab)(CFDA批准) 不可切除或转移性黑色素瘤，转移性非小细胞癌，复发或转移性头颈部鳞状细胞癌，难治性经典霍奇金淋巴瘤，难治性纵隔大B细胞淋巴瘤，局部晚期或转移性尿路上皮癌，复发性局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部腺癌，复发或转移性宫颈癌，肝细胞癌，复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌
  cemiplimab-rwlc 转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌
  特瑞普利单抗(toripalimab)(CFDA批准) 不可切除或转移性黑色素瘤
  信迪利单抗(sintilimab)(CFDA批准) 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤
  替雷利珠单抗(tislelizumab)(CFDA批准) 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌
PD-L1抑制剂  
  阿替利珠单抗(atezolizumab)(CFDA批准) 转移性非小细胞肺癌，局部晚期或转移性尿路上皮癌，膀胱癌，不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
  阿维单抗(avelumab) 转移性Merkel细胞癌，局部晚期或转移性尿路上皮癌
  度伐利尤单抗(durvalumab)(CFDA批准) 局部晚期或转移性尿路上皮癌，不可切除的第三期非小细胞肺癌
CTLA-4抑制剂  
  伊匹单抗(ipilimumab) 不可切除或转移性黑色素瘤，中低危晚期肾细胞癌
  替西利姆单抗(tremelimumab) 肝细胞癌，恶性间皮瘤

注：PD-1:程序性死亡受体-1; PD-L1:程序性死亡配体-1; CTLA-4:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原；CFDA：国家食品药品监督管理总局

(三) irAEs

ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即irAEs。ICPis引起的irAEs涉及多个系统。其发病的确切机制目前尚未完全清楚，但多数学者认为与免疫检查点在维持机体免疫系统稳态中的作用失衡有关。

(四) ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应
1．ICPis所致内分泌不良反应的免疫学机制：

研究表明，irAEs可能由自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同导致[1]。内分泌腺体血供丰富的特点可能增加了其对上述机制的敏感性[2]，从而成为较常受累的靶点之一。

2．ICPis所致内分泌不良反应的分级：

确诊ICPis相关内分泌不良反应后，应对病情轻重程度进行分级，根据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)分级，将ICPis相关不良反应分为1～5级(1＝轻，2＝中，3＝重，4＝危及生命，5＝死亡)。根据不良反应分级、累及腺体的不同，给予相应的治疗，必要时停止ICPis，也可根据情况再度启用ICPis(详见下文)。

三、对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治建议
(一) ICPis治疗相关垂体损伤(垂体炎)

要点：

◆垂体炎是ICPis治疗中最常见的内分泌irAEs之一，多见于伊匹单抗治疗。

◆ICPis相关垂体炎通常在用药后的几周至几个月内发生。

◆ICPis相关垂体炎的症状和体征是非特异性的，最常见的表现为头痛和疲乏。

◆ICPis相关垂体炎的主要临床问题是存在一种或多种垂体激素缺乏，最常见的是TSH、ACTH、FSH、LH缺乏，GH缺乏和催乳素异常少见；垂体后叶激素缺乏极为罕见。

◆ICPis所致中枢性甲状腺功能减退症(甲减)和低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism, HH)可能为一过性；但中枢性肾上腺功能不全(central adrenal insufficiency, CAI)为永久性。

◆影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，但多在几周内消失，占位效应少见。

◆治疗包括根据激素缺乏情况给予替代治疗，以及对症支持治疗。

1．流行病学：(1)发病率：垂体炎是与ICPis治疗相关的最常见内分泌irAEs之一。一项涉及ICPis治疗的34项研究meta分析[3]发现，6 472例患者中有85例垂体炎；这些病例大部分归类于CTCAE 1～2级(分级见表2)，仅34例(占病例总数的0.5%)出现3级以上垂体损伤。另有meta分析[4]显示，单药治疗中，CTLA-4抑制剂伊匹单抗诱发垂体炎的发生率较高，约为3.2%；PD-1抑制剂诱发的垂体炎发生率仅为0.4%，PD-L1抑制剂的发病率<0.1%。联合治疗明显增加垂体炎的发生，伊匹单抗和纳武利尤单抗联合治疗诱发垂体炎的风险高达6.4%。(2)高发人群及高危因素：与其他常见类型垂体炎不同，ICPis相关垂体炎在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性风险高2～5倍。回顾性研究[5,6]显示，因CTLA-4抑制剂治疗而引起的垂体炎，男女比例接近4∶1，可能与黑色素瘤在男性中的发生率高于女性相关，而这部分人多选用伊匹单抗治疗。在应用伊匹单抗治疗黑色素瘤的系列研究[4]中，男性垂体炎的发生率为15%～16%，而女性为4%～9%，仍然提示男性发病率高于女性。药物剂量是影响ICPis相关垂体炎的另一重要因素。与接受较低剂量(3 mg/kg)治疗的患者相比，接受较高剂量伊匹单抗(10 mg/kg)治疗的患者垂体炎发生率更高，风险约增加2倍[7]。(3)发病时间：垂体炎发生的时间与ICPis种类有关[8]，联合治疗时出现垂体炎相对较早(平均30 d)，单用CTLA-4抑制剂时发生垂体炎的时间为2～3个月[9]，PD-1/PD-L1抑制剂治疗时易在3～5个月出现。

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表2

免疫检查点抑制剂致垂体损伤的临床管理建议

表2

免疫检查点抑制剂致垂体损伤的临床管理建议

等级 CTCAE的描述 激素替代 是否停用ICPis 激素检查 垂体MRI
1 无症状或轻度症状 只需观察临床症状变化，不需要干预 否 前半年每月1次；后半年每3个月1次；其后每2年1次复查 每3个月1次
2 轻中度，轻微的局部症状；非侵入性治疗；自理能力轻度受损 结合激素水平给予糖皮质激素和甲状腺激素替代治疗(方法同甲状腺功能减退症和原发性肾上腺功能不全，注意补充顺序) 否
3 严重或临床重要的，但暂时没有生命威胁；需要住院或住院时间延长；自理能力严重受损 急性期暂停，激素替代治疗症状改善后评估    
4 威胁生命，需要紧急干预 氢化可的松100 mg，静滴，q8 h；必要时补充盐皮质激素；治疗原发病，去除诱因；病情稳定后过渡为口服    
5 死亡 — — — —

注：CTCAE：不良反应通用术语标准；ICPis：免疫检查点抑制剂

推荐建议1：应用ICPis治疗的男性患者需关注垂体炎的发生，尤其是CTLA-4抑制剂治疗及联合治疗的患者，发病时间多在用药后前半年内。

2．诊断：(1)临床表现：ICPis相关垂体炎的临床症状多不典型，最常见的症状是头痛和疲乏[4,10]。其他症状包括神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等；神经精神症状多种多样，可表现为幻觉、记忆力减退、情绪波动、意识模糊。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症罕见[11]。值得注意的是，有些垂体炎患者可以发生肾上腺危象，严重者危及生命，典型表现有低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱如低钠血症和高钾血症等，出现上述情况需与脓毒血症相鉴别。(2)激素水平：ICPis相关垂体炎在诊断时常有多种激素缺乏[6,8]，其中TSH减少为86%～100%，FSH、LH减少为85%～100%，ACTH减少为50%～73%，而GH缺乏或催乳素异常者少见，极少出现垂体后叶激素缺乏。怀疑垂体炎的患者均需进一步检查[12,13]，垂体及靶腺激素的测定最好在早上8：00空腹进行，检查项目包括：甲状腺轴(TSH、FT4、FT3)，肾上腺轴(ACTH、皮质醇或必要时行ACTH兴奋试验)，性腺轴(睾酮/雌二醇、FSH、LH)，生长激素(GH)、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)及催乳素。此外，若患者出现口渴、多饮、多尿，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。(3)影像学检查：垂体MRI是敏感的影像学检查方法，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等。垂体影像学的改变可以在垂体炎临床和生化证据之前出现[2]，建议尽早行垂体MRI检查。30%以上的患者可以表现垂体体积中度增大，呈凸形，增强后明显强化，部分不均匀，有时伴有垂体柄增粗。在原发肿瘤的背景下，ICPis相关垂体炎的早期MRI图像可以是轻微、短暂的，但MRI正常并不能完全排除垂体炎的诊断[14]。(4)病理特点：因垂体活检困难，目前缺乏ICPis相关垂体炎的病理资料。Caturegli等[5]描述了1例79岁妇女在接受3次替西利姆单抗治疗后出现垂体炎，并于替西利姆单抗治疗15个月后死亡的尸检结果，垂体病理显示存在广泛的坏死，垂体前叶几乎完全破坏，仅有少量的内分泌细胞腺泡，主要是GH细胞，而催乳素及ACTH细胞很少，未见到TSH及FSH/LH细胞；垂体后叶未见异常。(5)诊断标准：目前暂无确切的垂体炎诊断标准。结合目前资料，建议参考以下两条标准：①有明确的ICPis使用病史，且垂体炎发病在使用药物之后；②若在用药前基线垂体功能正常，用药后垂体激素缺乏≥1种(必须有TSH或ACTH缺乏)且存在MRI异常；或用药后垂体激素缺乏≥2种(必须有TSH或ACTH缺乏)以及有头痛和其他症状。(6)其他建议：如果MRI有垂体炎的表现，但无垂体功能减退证据，需密切监测激素水平。垂体炎的诊断是推测诊断，在无手术指征时，不建议外科手术活检。

推荐建议2：ICPis相关垂体炎最常见的症状是头痛和疲乏，诊断依赖于垂体靶腺激素测定及垂体MRI。

3．治疗：(1)内分泌激素替代治疗原则[12,13,15]：①全面、定期评估垂体功能：对于接受ICPis治疗的患者，尤其是接受CTLA-4抑制剂及联合治疗者，在治疗前、治疗期间及治疗后均应密切监测垂体激素水平，注意有无垂体功能减退的临床征象。②避免诱因：注意避免感染等诱因，当出现可能导致垂体危象的诱因时应积极治疗，控制诱因。③早期积极治疗：当临床上有可疑垂体功能减退的征象(恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等)出现时，应立即启动糖皮质激素治疗，避免垂体危象或肾上腺危象的发生。④长期用药监测：通常肾上腺皮质功能不全难以恢复，所以需要长期糖皮质激素替代治疗，患者应接受垂体功能减退的相关医学知识教育，学会在应激等紧急情况下的初步处理措施，并接受内分泌激素的长期随访和监测。(2)治疗时机和剂量调整：①下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)[16]：当临床上有可疑垂体功能减退的征象(恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等)出现时，条件允许的情况下应立即留取血样检测血皮质醇和ACTH水平，但无需等待检测结果，即可开始口服或静脉应用糖皮质激素治疗。当合并急性应激状况时，早期静脉应用大剂量糖皮质激素，防止发生垂体危象或肾上腺危象。若患者在ICPis治疗后怀疑出现急性ACTH缺乏，应立即采血行血皮质醇测定，同时静脉滴注100 mg氢化可的松，之后每8 h 1次100 mg氢化可的松；待临床症状和生化指标改善后，静脉用氢化可的松逐渐减量，然后继续口服氢化可的松60 mg/24 h，分3次给药，逐步减少至生理替代剂量。生理剂量替代剂量(健康人每日皮质醇生成的生理量为5～10 mg/m2体表面积)，一般推荐口服氢化可的松15～20 mg/d，分2次或3次给药。部分因购药困难或依从性差的患者也可以使用长效糖皮质激素。超生理剂量的糖皮质激素治疗与替代剂量相比，并不能更好地改善临床症状及缩短垂体功能恢复的时间，同时使用较大剂量激素有增加感染、高血糖等的发生风险[14]。一般在出现常规止痛药无效的头痛和(或)视觉障碍的情况下可建议使用[16]。②下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPT)：ICPis引起甲状腺功能减退的发生率较高，随着ICPis的停用，甲状腺功能可部分恢复，甲状腺激素的替代治疗可以在密切随访的情况下决定是否启用。如需补充甲状腺激素，建议使用左甲状腺素(L-T4)。甲状腺激素能够促进糖皮质激素的清除，易诱发肾上腺危象，因此对于中枢性甲状腺功能减退患者，拟开始L-T4补充治疗之前，建议进行肾上腺皮质激素缺乏的评估[17]。如果无法进行肾上腺皮质激素缺乏的评估，应在其开始甲状腺激素补充治疗之前，经验性给予糖皮质激素治疗，直到可以准确评估肾上腺皮质激素缺乏的程度。③下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonad axis, HPG)[18]：促性腺激素缺乏常常在几个月内恢复，因此多不需要常规补充，只需随访监测，视具体情况决定是否需要替代治疗。在男性，考虑评估FSH、LH及睾酮水平，在绝经前女性需要结合疲乏、性欲减退、情绪低落变化等症状，考虑评估FSH、LH及雌二醇水平，绝经后女性考虑评估FSH[19,20]。如无禁忌证，可酌情补充雄激素和雌激素。必要时咨询内分泌科医师。④GH轴：由于患者的基础疾病是肿瘤，所以不应进行GH的替代治疗。⑤垂体后叶：ICPis引起垂体后叶损伤导致尿崩症较为罕见。如果出现尿崩症则需系统治疗，使用去氨加压素(DDAVP)时，建议采用个体化治疗方案，根据临床症状调整药物剂量。(3)根据病情分级确定是否调整抗肿瘤药物及内分泌药物替代：对于CTCAE 1级或2级的垂体功能减退，可继续使用ICPis治疗，并密切监测，继续ICPis治疗的生存获益远大于垂体功能减退的弊端。对于严重的ICPis相关垂体炎(CTCAE 3级或4级)，急性期应暂停ICPis类药物治疗，当激素替代治疗改善患者症状后，可在与患者充分讨论ICPis治疗风险与获益的情况下，由肿瘤科医生与内分泌科医生共同考虑是否继续使用ICPis(表2)。但部分专家认为，这种分级及相应的ICPis药物调整方法不适用于ICPis相关垂体功能减退，他们认为ICPis治疗可以推迟但不应中断[6,21]。(4)监测指标和控制范围：无论是否使用激素替代治疗，均需监测临床症状和各激素轴的水平。使用糖皮质激素替代治疗时，建议监测临床症状以及血糖、血压、血钠水平，通过综合评估，调整糖皮质激素剂量。所有使用糖皮质激素的患者均需接受相关教育，并佩戴医疗警示手环[6,21]。此外，应个体化评估糖皮质激素补充方案，以减少治疗过量增加骨质疏松风险[17]。对于有骨折风险的患者，建议评估是否存在椎体骨折(基于脊柱X线片或双能X线吸收骨密度检测仪)。使用甲状腺激素治疗时，建议使FT4达到参考范围的中上水平，不推荐根据TSH水平来调整甲状腺激素剂量。

推荐建议3：ICPis相关垂体炎的治疗需个体化，如疑诊急性ACTH缺乏，应立即采血测定血皮质醇，同时静脉滴注氢化可的松，避免垂体危象或肾上腺危象的发生；不建议大剂量糖皮质激素冲击治疗，除非存在难治性头痛和(或)视觉障碍；CTCAE 3级或4级在急性期应暂停ICPis类药物治疗；定期监测激素水平并进行患者教育。

4．随访：(1)预后及临床转归：垂体功能减退各轴系的恢复情况和预后有差异，HPT轴和HPG轴较容易恢复，TSH及促性腺激素分泌的恢复在10～15周后[14]，13%～36%的患者会出现永久性促性腺激素缺乏。HPA轴一般难以恢复，垂体受累的患者中86%～100%存在ACTH缺乏，且多为永久性，伴随低催乳素水平往往提示肾上腺轴功能难以恢复。各种激素缺乏出现时间可能不同步，因此有必要长期监测激素水平。(2)随访项目及频率：①垂体靶腺轴激素测定[10]：包括HPT轴(TSH、FT4、FT3)，HPA轴(停用氢化可的松24 h后测ACTH、皮质醇)，HPG(睾酮/雌二醇、FSH、LH)，GH、IGF-Ⅰ及催乳素。此外，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次。由于部分激素轴功能是否恢复取决于患者的临床状态和用药依从性，内分泌专科医师定期咨询至关重要。②影像学检查：垂体MRI为首选检查项目。建议每3个月复查1次垂体MRI，以排除原发肿瘤的垂体转移，同时评估垂体炎症进展情况。(3)需再次内分泌干预的时机：垂体炎的发生时间差异较大，需按照上述随访频率及时筛查并至内分泌科门诊就诊。随访过程中若出现新发症状或原有症状加重，或经历应激状态(如感染等)，均需再次至内分泌科就诊；在ACTH和TSH都缺乏的情况下，需要优先补充糖皮质激素以稳定基础代谢，待临床情况稳定后再行补充甲状腺激素。

推荐建议4：长期随访可及时发现ICPis相关垂体炎发生垂体功能减退的时机并评估各轴系的恢复情况；垂体靶腺轴激素前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次；垂体MRI每3个月复查1次。

5．ICPis相关垂体炎的管理及随访流程见图1。

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图1
免疫检查点抑制剂相关垂体炎的管理及随访流程

注：GH：生长激素；IGF-Ⅰ：胰岛素样生长因子Ⅰ；PRL：催乳素；ICPis：免疫检查点抑制剂

图1
免疫检查点抑制剂相关垂体炎的管理及随访流程
(二) ICPis相关甲状腺损伤(甲状腺功能障碍)

要点：

◆甲状腺损伤是ICPis治疗最常见的内分泌irAEs，多见于PD-1抑制剂治疗。

◆ICPis相关甲状腺损伤通常在用药后的几周至几个月内发生。

◆ICPis相关甲状腺损伤的症状和体征为非特异性，最常见的表现是乏力、疲劳等。

◆ICPis相关甲状腺损伤的主要临床问题是多数患者早期无明显症状，易漏诊；部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲状腺功能减退的转变，需严密监测调整治疗方案；半数患者甲状腺功能损伤为不可逆，需终身激素替代治疗。

◆治疗应结合有无甲状腺功能障碍和甲状腺功能障碍的类型，决策能否继续使用ICPis以及是否给予干预药物。

1．流行病学：(1)发病率：ICPis相关甲状腺功能障碍的发生率为6%～20%。其中，PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱最为常见，发病率约5%～10%，略高于PD-L1抑制剂治疗(0～5%)和CTLA-4抑制剂治疗(0～5%)。ICPis联合应用时发生率较单药治疗更高，文献中报道风险可达3倍。具体而言，甲状腺功能减退多于甲状腺毒症。其中，致甲状腺功能减退风险由高到低依次为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂；致甲状腺毒症风险由高到低依次为PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂。(2)高发人群及高危因素：临床观察发现，甲状腺损伤易发生于女性、年龄较轻的群体，与种族相关，但尚无定论，需大样本数据进一步明确。ICPis引起甲状腺损伤与患者基础甲状腺疾病、TSH水平、自身抗体滴度(基础自身免疫性疾病)、氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)摄取，以及肿瘤免疫微环境状态[22](循环免疫细胞表型如T细胞、NK细胞、CD56、CD16等，HLA-DR等)等因素相关。有研究发现，某些特异的分子标志物，如PD-L1表达、非小细胞肺癌中甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、黑色素瘤中IL-17等也与其发病密切相关。此外，研究显示，与PD-1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂所致甲状腺功能障碍具有剂量依赖性(在用药量超过10 mg/kg的患者中尤为明显)，提示药物剂量可能也是ICPis引起甲状腺损伤的另一重要危险因素[3]。(3)发病时间：ICPis相关甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后2～3年，这与患者多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状有关。目前各类指南普遍认为，ICPis所致甲状腺功能障碍的发病时间主要在ICPis给药后的2～6周。大量临床观察发现，甲状腺功能受损患者中约半数是不可逆的，能否恰当管理甲状腺损伤直接影响患者预后，因此尽早诊断、及时给予相应干预治疗很重要。

推荐建议5：曾患其他自身免疫性疾病、既往有基础甲状腺疾病的患者，在应用ICPis，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂时，需加强甲状腺功能的监测。原有甲状腺基础疾病的患者使用ICPis后病情可出现不同程度加重，需调整药物剂量。

推荐建议6：患者在进行ICPis治疗前，应常规监测甲状腺功能。前3个月发生不良反应的概率更大，因此每个治疗周期开始前(2～3周)应监测甲状腺功能变化，且至少持续5～6个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能异常症状则立即行相关检查，以明确诊断。不推荐常规监测甲状腺自身抗体，如甲状腺功能异常则需完善甲状腺自身抗体检查。

2．诊断：(1)临床表现：ICPis引起的甲状腺损伤多数无症状或症状较轻，有症状者多表现为甲状腺功能减退，如疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加等；部分患者首发症状为甲状腺毒症，表现为心悸、出汗、怕热、腹泻、震颤、消瘦等；部分患者经历短暂的甲状腺毒症期(多为2～12周)后转为甲状腺功能减退，与甲状腺炎的自然病程相似。部分存在基础甲状腺疾病患者，用药后可出现不同程度的病情加重。(2)激素水平：ICPis相关甲状腺损伤在诊断时常有激素水平异常及甲状腺相关抗体阳性。因此，对于怀疑ICPis相关甲状腺损伤的患者应行甲状腺功能及自身抗体检查。ICPis引起甲状腺毒症时，其血清TSH水平降低，血清FT4和(或)FT3水平升高。ICPis引起原发性甲状腺功能减退时，血清TSH水平升高，血清FT4和(或)FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和(或)FT3水平降低，考虑垂体损伤。ICPis引起甲状腺炎时，患者可出现高或低甲状腺素血症，或甲状腺激素水平在正常范围内，仅表现为甲状腺相关抗体[23]，如甲状腺抗过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度不同程度的升高。但甲状腺自身抗体与ICPis的相关性及其机制尚不清楚。(3)其他辅助检查：促甲状腺素受体抗体(TRAb)有助于甲状腺毒症的病因鉴别。TRAb阴性者，可进一步行甲状腺核素扫描或摄碘率来判断是否是Graves病所致甲状腺功能亢进，超声检查有助于鉴别甲状腺功能亢进和破坏性甲状腺炎。(4)诊断：目前暂无确切的ICPis相关甲状腺损伤诊断标准。建议如出现以下情况则考虑诊断：患者应用ICPis 2周后，出现无法解释的乏力、体重增加、畏寒、抑郁等症状，考虑发生ICPis相关甲状腺功能减退可能，若血清TSH升高，FT4降低则确诊原发性甲状腺功能减退，若血清TSH正常或降低，FT4降低，需考虑中枢性甲状腺功能减退，应进一步评价垂体功能，明确是否为ICPis相关垂体炎；当患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和排便次数增加、体重减轻等症状，考虑发生ICPis相关甲状腺毒症可能，若血清TSH降低，FT4/FT3升高则确诊甲状腺毒症。发现甲状腺功能异常后，需考虑检查TPOAb和TRAb以协助病因鉴别。

推荐建议7：多数患者在接受ICPis治疗后的8～12周之内出现甲状腺功能异常[8]，建议在此期间监测TSH和FT4水平[24]，并根据检查结果综合判断甲状腺损伤程度并制定治疗方案。对于已有甲状腺疾病史的患者，建议在治疗开始的第一个月后开始监测甲状腺功能[25]。TRAb检测有助于鉴别甲状腺毒症的病因。

其他建议：存在基础甲状腺疾病或甲状腺病史的患者，使用ICPis可能导致患者原有甲状腺疾病复发或加重。用药后若出现新发症状或原有症状加重时，需加强对甲状腺功能的监测并及时调整用药方案，维持正常甲状腺功能。

有研究发现，既往使用ICPis引起的甲状腺自身抗体滴度升高是再用ICPis时发生irAEs的危险因素；但既往因ICPis治疗发生irAEs而停药，不良反应控制良好后重启ICPis治疗的患者，其不良反应发生率并未较初次使用ICPis时更高。根据中国临床肿瘤协会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2019)[26]，先接受PD-1抑制剂治疗后接受CTLA-4抑制剂治疗，或先接受CTLA-4抑制剂治疗再接受PD-1抑制剂治疗，可能增加3～4级irAEs的发生率。

3．治疗：(1)处理原则：ICPis致甲状腺损伤的临床管理需结合是否存在临床症状、症状的程度以及甲状腺功能异常的类型决定[26,27]，并根据irAEs的等级，评估是否需要暂停或终止ICPis治疗，治疗的方案以及方案的变更需要内分泌专家及肿瘤专家共同制订[20,28,29]。处理方法详见表3。①对于无临床症状的甲状腺功能异常患者，仅对临床症状和激素进行监测，暂时无须治疗。②对于有症状的甲状腺毒症，建议无禁忌证的情况下，使用β受体阻滞剂。如确诊Graves病，根据指南进行抗甲状腺药物治疗。③甲状腺功能减退有临床症状或TSH>10 mIU/L应接受治疗，TSH在5～10 mIU/L，应结合临床症状和TPOAb情况决定是否治疗。L-T4的推荐剂量为1～1.6 μg·kg-1·d-1，起始剂量为25～50 μg/d，但是需要根据年龄、并发症和患者的生存预后进行调整(老年人或心脏病患者推荐12.5 μg/d起始)。调整剂量的方式与其他甲状腺功能减退患者相同。④甲状腺炎所致的甲状腺毒症缓解后可继之出现甲状腺功能减退，这部分患者在ICPis治疗结束后甲状腺功能有可能恢复正常。在ICPis治疗期间如启用甲状腺素替代治疗，建议全程检测TSH水平并调整L-T4应用剂量，ICPis治疗结束后，可停用L-T4，但仍需要密切监测临床症状及TSH。首次使用ICPis(CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)治疗后出现的甲状腺功能障碍，并不是使用其他ICPis的禁忌证。⑤建议甲状腺损伤相关治疗方案的确定，以及患者用药后定期监测、剂量调整均请内分泌科等其他相关科室会诊，必要时转科治疗。⑥大剂量糖皮质激素并非常规需要，仅用于严重病例，疗效并不确切。目前建议，仅当患者出现甲状腺功能亢进危象、黏液性水肿昏迷等急症时，应用糖皮质激素治疗。建议请内分泌科等其他相关科室协助诊治，必要时转诊。(2)治疗时机和控制目标：①治疗时机：当患者无临床症状时，仅需临床诊断性观察，无须治疗；当患者出现影响日常活动的临床症状时，根据其功能变化给予相应药物治疗。②控制目标：患者临床症状缓解，病情分级降至1级或以下。(3)根据病情分级调整肿瘤药物及内分泌药物替代(表3)。(4)监测指标和控制范围：①监测指标：对于发生ICPis相关甲状腺功能损伤的患者，需监测TSH、FT4水平，每4～6周复查。对于甲状腺毒症患者可能发生甲状腺功能减退时，应每2～3周监测。②控制范围：尚无明确控制范围，应根据患者病情状态给予个体化治疗方案。

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表3

免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的临床管理建议

表3

免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的临床管理建议

等级 CTCAE的描述 甲状腺功能异常用药 对症用药 应用糖皮质激素 是否停用ICPis 检测TSH、FT4
甲状腺毒症            
  1 无症状；只需临床或诊断性观察 — — — 否 通常4～6周，即将出现甲状腺功能减退时，每2～3周监测
  2 有症状；日常活动不受限 Graves病患者应用抗甲状腺药物(MMI或PTU) β受体阻滞剂 — 暂停ICPis至症状消失后继续使用 4～6周
  3 严重症状；日常活动受限；需住院治疗 同等级2 β受体阻滞剂 根据病情 暂停ICPis至症状消失后继续使用 4～6周
  4 危及生命；需紧急干预处理 甲状腺功能亢进危象处理原则 β受体阻滞剂 泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1起始，根据病情每1～2周减量 永久停用ICPis 4～6周
甲状腺功能减退            
  1 无症状；只需临床或诊断性观察 — — — 否 4～6周
  2 有症状；工具性日常活动不受限 L-T4替代治疗，推荐起始剂量为25～50 μg/d(老年人或心脏病患者起始量为12.5 μg/d) — — 暂停ICPis至症状消失后继续使用 4～6周
  3 严重症状；日常活动受限；需住院治疗 同等级2 — — 暂停ICPis至症状消失后继续使用 4～6周
  4 危及生命；需紧急干预处理 黏液性水肿昏迷处理原则 — 泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1起始，根据病情每1～2周减量 永久停用ICPis 4～6周

注：CTCAE：不良反应通用术语标准；ICPis：免疫检查点抑制剂；MMI：甲巯咪唑；PTU：丙基硫氧嘧啶；L-T4：左甲状腺素

4．随访：(1)预后及临床转归：ICPis相关甲状腺功能紊乱可以是一过性或永久性的，需定期随访。ICPis相关甲状腺毒症通常是破坏性甲状腺炎导致的，为轻度、自限性，多数于数周或数月内恢复正常或转变为甲状腺功能减退。ICPis相关甲状腺功能减退半数损伤不可逆，需终身治疗及随访[2,30]。(2)随访时间及项目：加强患者自身管理、进行患者疾病教育，是最为基础的管理措施。由于ICPis相关甲状腺损伤发生的时间跨度大(用药后1周至停药后2～3年不等)、患者可无症状或症状非特异性，部分病例存在甲状腺毒症向甲状腺功能减退转变，因此，随访期间应督促患者关注自身症状表现，加强医患沟通，遵医嘱定期规律复诊，了解相关疾病知识，以期及早发现病情变化，予以干预治疗。①既往无甲状腺疾病的患者，推荐ICPis首次治疗前及每次治疗前均监测FT4、TSH，至少持续5～6个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能紊乱症状则立即检测。②患有基础甲状腺疾病的患者，建议在ICPis治疗开始的第1个月后即开始监测甲状腺功能。③ICPis治疗后发生甲状腺功能减退的患者，推荐在进行针对甲状腺损伤的干预治疗后4～6周监测甲状腺功能，后期依据甲状腺功能调整随访时间，半数患者因其损伤不可逆需终身治疗及随访。④ICPis治疗后发生甲状腺毒症的患者，推荐2～3周随访1次甲状腺功能，后期依据甲状腺功能调整随访时间，ICPis相关Graves病极少见，随访按Graves病处理。(3)需再次内分泌干预的时机：甲状腺功能控制不佳、应激状态(如感染等)、出现新发症状或原有症状加重、甚至出现甲状腺危象、或正在接受可能导致甲状腺功能波动或可能加重损伤的治疗时均需再次至内分泌科等其他相关科室就诊。

5．ICPis相关甲状腺损伤的管理及随访流程见图2。

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图2
免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤的管理及随访流程
图2
免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤的管理及随访流程
(三)免疫检查点抑制剂相关胰岛功能损伤(ICPis相关糖尿病)

要点：

◆糖尿病是ICPis治疗较少见的内分泌irAEs之一，主要见于PD-1抑制剂治疗。

◆ICPis相关糖尿病通常发生于药物使用后几周至1年内，平均20周左右发病。

◆ICPis相关糖尿病的临床表现无特异性，且个体间差异显著，轻者可仅表现为血糖升高，严重者可出现糖尿病酮症(diabetic ketosis, DK)或糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)。

◆ICPis相关糖尿病的诊断主要依据静脉血糖水平，同时需结合糖化血红蛋白、胰岛自身抗体、胰岛功能等综合评估，并明确分型。

◆ICPis相关糖尿病根据临床症状严重程度可分4级，2级及2级以上需暂停ICPis，直至血糖控制平稳后可重启ICPis治疗。

◆ICPis相关糖尿病的治疗以胰岛素注射及对症支持治疗为主，同时需注重患者自我血糖监测及健康教育。

◆ICPis相关糖尿病的诊断、分型，DKA的处理及胰岛素治疗方案的制订和调整均需内分泌科医师参与指导。

1．流行病学：(1)发病率：ICPis相关糖尿病的发生率<1%，主要见于PD-1抑制剂治疗后，少数发生于PD-L1抑制剂治疗者，接受CTLA-4抑制剂治疗者中有个别报道[31]。亦有文献报道ICPis治疗可引起胰腺外分泌损伤，如急性胰腺炎等[31]。(2)高危因素：研究发现76%的ICPis相关糖尿病患者携带1型糖尿病易感基因HLA-DR4[31]。部分临床及临床前试验数据表明特定细菌(如肠道菌群中的双歧杆菌)与ICPis的疗效相关[32,33]，因此，有学者认为肠道菌群紊乱也是ICPis相关糖尿病和胰腺外分泌损伤的高危因素之一。(3)发病时间：ICPis相关糖尿病确诊时间从药物(主要为PD-1/PD-L1抑制剂)开始使用后的13 d到504 d不等[34]，前6个月内发生几率更大。因此，建议每个治疗周期开始前(2～3周)进行血糖监测，治疗结束后每隔3～6周进行血糖检测。

推荐建议8：应用PD-1/PD-L1抑制剂后，应常规监测静脉血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素、C肽水平。仅使用CTLA-4抑制剂者无须常规监测血糖。

推荐建议9：曾患其他自身免疫性疾病[5]、携带HLA-DR4等1型糖尿病易感基因、肠道菌群紊乱的患者，应用PD-1/PD-L1抑制剂时应加强血糖监测。

2．诊断：(1)临床特点：患者发病年龄较晚，平均为61.7岁[35,36](与肿瘤患病年龄相关)，需与2型糖尿病相鉴别。发病性别比无显著差异(男性约占55%)[35,36]。患者可出现烦渴、多饮、多尿、体重减轻等高血糖症状，严重者可出现乏力、恶心、呕吐、腹痛、皮肤干燥、呼吸急促、呼吸有"烂苹果"味、昏睡、惊厥或昏迷等DKA症状。ICPis相关糖尿病患者多急性起病，进展迅速，可在短时间内出现上述高血糖症状，半数以上患者可诊断为暴发性1型糖尿病。76%的ICPis相关糖尿病患者出现DKA，其中严重DKA占38.9%，中度DKA占20.4%，轻度DKA占11.1%[35]。如患者有ICPis药物使用史并出现上述临床表现，需考虑ICPis相关糖尿病可能，并及时请内分泌科医师会诊。(2)胰岛功能：起病后患者胰岛素及C肽水平常快速下降至正常值的三分之一以下。偶有病例报道显示，个别患者由于糖毒性的解除或蜜月期的出现，胰岛功能可得到部分恢复[37]。因此，定期评估胰岛功能对于患者治疗方案的制订、疾病预后的评估十分必要。(3)其他辅助检查：糖化血红蛋白水平可正常、轻度升高或明显升高，可用于协助诊断，但并非确诊和评估发病时长的主要依据；约半数患者胰岛自身抗体呈阳性，抗谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase，GAD)抗体可作为一线筛查指标，若结果阴性，可进一步筛查抗胰岛细胞抗原2(islet antigen-2, IA2)抗体和(或)抗锌转运体8(zinc transporter 8，ZnT8)抗体；与胰岛自身抗体阴性者相比，抗体阳性的ICPis相关糖尿病患者发病时间更短，出现DKA的频率也更高[31]；因患者的胰腺影像常无特异性改变，ICPis相关糖尿病及胰腺外分泌损伤的诊断无须借助影像学检查[37]。DKA患者血及尿中可出现酮体增多，动脉血pH值下降，白细胞升高等。必要时还可行HLA-DR4基因检测。(4)诊断与分型：ICPis相关糖尿病的诊断应结合ICPis用药史和静脉血糖升高的证据。若患者存在ICPis治疗史且用药前已确诊糖尿病，用药后如出现血糖快速升高或酮症倾向则需加强血糖监测并完善以下检查：胰岛功能(重新评估)、胰岛自身抗体、糖化血红蛋白、血pH、尿或血浆酮体等。若患者使用ICPis前血糖正常，ICPis治疗后满足以下三条之一时，可诊断为ICPis相关糖尿病：①典型糖尿病症状(高血糖所导致的烦渴、多饮、多尿、体重减轻)或皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱的临床表现，并且随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；③75 g葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

目前ICPis相关糖尿病分型尚不明确，其与典型的暴发性或急性发作性1型糖尿病之间存在许多临床特征差异，如ICPis相关糖尿病常见于60岁以上老年人，发病前流感样症状不常见，糖化血红蛋白水平相对较低等[38,39,40,41]。因此，应结合患者的临床资料综合判断，而对既往已存在糖尿病的患者应考虑重新分型，以进一步指导治疗方案的制订。

推荐建议10：ICPis相关糖尿病患者应评估胰岛功能、糖化血红蛋白，有条件者应进行胰岛自身抗体检测，根据检查结果综合判断糖尿病分型，以指导治疗方案的制订。

3．治疗：(1)处理原则：①尽早诊断并起始胰岛素治疗有利于ICPis相关糖尿病患者的预后。除部分1～2级患者外均建议使用每日多次胰岛素注射方案。②不同于ICPis相关垂体炎、原发性肾上腺功能减退等，不推荐给ICPis相关糖尿病患者使用糖皮质激素。如果患者因为其他不良反应需要使用高剂量糖皮质激素治疗，应当对其加强血糖水平的监测。③DKA的治疗原则：纠正脱水、高血糖和电解质紊乱；发现和治疗诱因；避免并发症；防止复发和严密观察。④需对患者进行饮食、生活方式及血糖监测等宣教。ICPis相关糖尿病的发生并不是继续PD-1或PD-L1抑制剂治疗的禁忌，患者可在起始胰岛素治疗的同时继续ICPis治疗。在病情较重(2级及2级以上)者中，可待血糖得以控制后继续ICPis治疗[20]。(2)根据血糖水平进行病情分级，并依据病情分级决定是否调整肿瘤药物(表4)。(3)其他建议：①ICPis相关糖尿病的诊断、DKA的处理及胰岛素治疗方案的制订和调整均需内分泌科医师参与指导。②ICPis相关糖尿病的处理需结合患者是否存在糖尿病病史、是否为新发高血糖、血糖升高程度、是否合并DKA等情况综合判断，由多学科合作共同管理。③ICPis相关糖尿病的治疗以胰岛素注射为主，在糖尿病难以分型时也建议胰岛素治疗。(4)糖尿病发病后血糖监测频率：应根据治疗的不同阶段，血糖控制的平稳情况实行个体化的监测频率及手段，具体可参考《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》[42]。(5)血糖控制目标：建议制订个体化的血糖控制目标。具体可参考2017年《中国住院患者血糖管理专家共识》[43]。

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表4

免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床管理建议

表4

免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床管理建议

等级 CTCAE的描述 空腹血糖 糖尿病治疗 是否停用ICPis 应用糖皮质激素
1 无症状或轻度症状，没有酮症或自身免疫性糖尿病的证据 大于正常上限，但小于8.9 mmol/L 部分可启用口服药治疗，若有血糖急性升高或考虑酮症应及时启用胰岛素治疗 否 —
2 中度症状，能够进行日常活动，有酮症或自身免疫性糖尿病的证据 8.9～13.9 mmol/L 内分泌门诊评估，可调整口服药物剂量或添加胰岛素治疗；无法进行早期门诊评估或存在DKA迹象，请优先使用胰岛素 暂停ICPis治疗直至血糖得到控制 —
3 有严重症状，有医学上重大后果或生命危险，无法进行日常活动 13.9～27.8 mmol/L 及时启用胰岛素，需住院治疗，进行内分泌科会诊 暂停ICPis治疗直至血糖得到控制 —
4 有严重症状，有医学上重大后果或生命危险，无法进行日常活动，危及生命 大于27.8 mmol/L 及时启用胰岛素，住院治疗，紧急进行内分泌科会诊 暂停ICPis治疗直至血糖得到控制 —

注：DKA：酮症酸中毒；余略语同表3

4．随访：(1)预后及临床转归：ICPis相关糖尿病通常是永久性的，因此ICPis治疗停止后也应继续糖尿病的治疗和随访。建议每个治疗周期开始前(2～3周)进行血糖监测，治疗结束后每隔3～6周进行血糖检测。(2)随访时间及项目：①每3个月监测1次糖化血红蛋白。②每次就诊时应询问症状性和无症状性低血糖，对于无症状低血糖或出现过1次或多次严重低血糖的患者，应重新评估其治疗方案。③定期对患者及其家属进行预防DKA的健康教育，包括监测血糖，及时调整胰岛素剂量的重要性。④定期评估糖尿病微血管及大血管并发症。⑤随访期间应加强患者自身管理并对患者提供专业的糖尿病教育。⑥因存在停止使用ICPis后出现内分泌腺体损伤的报道，建议即使停用ICPis仍定期随访观察。(3)需再次内分泌干预的时机：血糖控制不佳，应激状态(如感染等)，出现严重并发症或正在接受可能导致血糖波动的治疗时均需再次至内分泌科就诊。

5．ICPis相关糖尿病的管理及随访流程见图3。

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图3
免疫检查点抑制剂相关糖尿病的管理及随访流程
图3
免疫检查点抑制剂相关糖尿病的管理及随访流程
(四)ICPis相关肾上腺皮质功能减退(primary adrenal insufficiency, PAI)

要点：

◆ICPis相关PAI是较罕见的内分泌irAEs，尚无明确高危因素。

◆ICPis相关PAI多于PD-1抑制剂单药治疗几个月后出现，CTLA-4抑制剂单药治疗或联合治疗可使irAEs提前出现。

◆ICPis相关PAI的临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。

◆ICPis相关PAI的诊断主要根据ICPis用药史、临床表现、血皮质醇和ACTH水平，必要时行ACTH兴奋试验与继发性肾上腺皮质功能减退鉴别；病因诊断需完善抗21-羟化酶抗体、肾上腺CT检查加以鉴别。

◆治疗上根据病情分级，选择相应的糖皮质激素种类和剂量进行替代治疗，再评估病情是否需要补充盐皮质激素及对症处理。

◆怀疑肾上腺危象时无需等待检测结果，立即予以静脉补充氢化可的松和大量补液等治疗。

1．流行病学与发病机制：

(1)发病率：ICPis治疗相关PAI的发生率为0.8%～2.0%[41]，是药物诱发自身免疫性肾上腺炎的结果。文献报道ICPis单药治疗诱发自身免疫性肾上腺炎的发生率仅有0.7%(43/5 831)[3]，但此数据可能由于肿瘤治疗中应用糖皮质激素或者PAI合并垂体炎继发的肾上腺皮质功能减退而被低估。联合使用ICPis药物治疗患者中PAI的发生率可升至4.2%～7.9%[32,41]。(2)高发人群及高危因素：由于ICPis治疗相关PAI发生率较低，目前病例报道较少且随访时间短，尚未总结出高发人群特征及明确高危因素。但一项回顾性研究显示，ICPis治疗相关PAI与性别无明显相关，免疫治疗前使用糖皮质激素为ICPis治疗相关PAI的保护因素，合并自身免疫性疾病史、使用CTLA-4抑制剂治疗、慢性肾脏病3期及以上均为ICPis相关PAI的高危因素[44]。此外，药物剂量可能是影响ICPis相关PAI的另一重要因素。研究显示，接受超过5 mg/kg剂量伊匹单抗的患者更容易发生PAI[45]。(3)发病时间：ICPis治疗相关PAI病例数较少，不同种类ICPis引起PAI的时间报道不一：伊匹单抗治疗相关的内分泌毒性最早可出现于第7～8周；纳武利尤单抗和阿维单抗致PAI的发病中位时间为2.5～4.3个月；而帕博利珠单抗致PAI的发病时间可在用药5个月以后出现，也可在撤药后发生[46]。

推荐建议11：应用ICPis治疗前，应常规询问是否合并自身免疫性疾病、肾病史、ICPis相关用药史及既往用药史。使用CTLA-4抑制剂或联合治疗的患者建议用药前检测清晨8：00血皮质醇排除PAI。

推荐建议12：使用CTLA-4抑制剂或联合治疗的患者建议增加用药期间检测清晨8：00血皮质醇及血电解质的频率，撤药后也需至少随访1年复测血皮质醇水平。

2．诊断：

(1)临床表现：ICPis相关PAI的临床表现缺乏特异性，常与垂体炎致中枢性肾上腺皮质功能减退的表现相似[20]。结合患者既往病史和ICPis用药史，当患者出现以下症状或体征时需要考虑肾上腺皮质功能减退：全身乏力、疲劳、脱水、发热、低血压、消化系统症状(厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等)、精神症状(冷漠、焦虑、抑郁等)、皮肤色素沉着、体重下降、低钠血症、高钾血症、低血糖等。PAI严重者可发生肾上腺危象，表现为低血压休克、脱水、意识障碍、腹痛、呕吐、发热等[28,46,47,48,49]，需与脓毒血症相鉴别。怀疑ICPis相关PAI需及时请内分泌科医师会诊协助诊治，必要时转科治疗。(2)激素水平：一般情况下，8：00血皮质醇>500 nmol/L(18 μg/dL)可排除肾上腺皮质功能减退(不同试剂盒有不同阈值)；非紧急情况下，8：00的血皮质醇<138 nmol/L(5 μg/dL)和血浆ACTH升高，可证实PAI的诊断；若血皮质醇为138～500 nmol/L(5～18 μg/dL)，则应进行ACTH兴奋试验以筛查潜在的肾上腺皮质功能减退，若再次测试血皮质醇仍<500 nmol/L(18 μg/dL)，可诊断PAI[19]。若血皮质醇和ACTH均降低，需与继发性肾上腺皮质功能减退症相鉴别。(3)其他辅助检查：怀疑ICPis相关PAI还须测定基础代谢指标如血钠、血钾、血糖、血浆肾素、醛固酮水平排除电解质紊乱及盐皮质激素缺乏症；如果已诊断PAI，则须进一步检测抗21-羟化酶抗体排除自身免疫性PAI可能，超过3个月无影像学检查的患者，需完善肾上腺CT扫描以排除其他病因如肾上腺转移、出血、感染等[19]。(4)诊断原则：考虑ICPis相关PAI首先结合患者既往病史及ICPis用药史，出现可疑肾上腺皮质功能减退的临床表现，再根据血皮质醇水平降低和ACTH水平升高，同时ACTH兴奋试验中皮质醇的反应降低，而ACTH仍保留对促肾上腺皮质激素释放激素刺激的反应加以诊断。另外，可通过抗21-羟化酶抗体、肾上腺CT等辅助检查排除其他病因所致的PAI。

推荐建议13：考虑ICPis相关PAI应结合ICPis用药史，评估8：00血皮质醇、ACTH和血清电解质，如诊断不明确须进一步完善ACTH兴奋试验。诊断PAI后可检测抗21-羟化酶抗体及肾上腺CT排除其他病因。

其他建议：因其他因素接受糖皮质激素替代治疗的患者会出现医源性清晨血皮质醇减低，为继发性肾上腺皮质功能减退；此时ACTH亦降低。这种情况下诊断肾上腺皮质功能减退较为困难，具有一定的挑战性，需加以鉴别[20]。

3．治疗：

(1)处理原则：怀疑ICPis导致的急性肾上腺皮质功能减退，建议暂停ICPis治疗，立即行血皮质醇和ACTH测定，请内分泌科医师会诊协助诊治，且无须等结果回报，在给予其他激素替代治疗之前即开始补充氢化可的松[19,26]。若患者发生肾上腺危象，应立即停止ICPis治疗，且静脉给予氢化可的松100 mg，每8 h 1次，同时注意控制感染等诱因；若确诊为PAI，还需补充盐皮质激素(氟氢可的松0.05～0.2 mg/d)。肾上腺皮质功能减退很难恢复，甚至可能是永久性的，患者通常需要长期激素替代治疗，需咨询内分泌科医师确定激素剂量和方式。临床上在给予激素治疗前，应对患者和家属进行宣教，并告知在应激状态时需及时增加糖皮质激素剂量(通常为替代剂量的2～3倍)[47]。(2)根据病情分级调整肿瘤药物及内分泌药物替代(表5)。(3)ICPis相关PAI是否需要糖皮质激素冲击治疗：ICPis相关PAI的发病机制多为ICPis诱发自身免疫反应导致PAI腺体损伤表现，很少引起全身炎症反应，治疗上以补充生理剂量的激素为主，发生肾上腺危象时可静脉给予氢化可的松100 mg抢救治疗。ICPis相关PAI一般不需给予糖皮质激素冲击治疗[20,49]。(4)其他建议[20]：①疑诊肾上腺功能不全患者的紧急治疗建议应用氢化可的松，以保证后续的ACTH兴奋试验安全进行。重症PAI行ACTH兴奋试验时，同时静注(或静滴)地塞米松和ACTH，在注入ACTH前后测试血皮质醇。如果肾上腺皮质功能减退诊断明确，可直接给予氢化可的松100 mg静脉滴注治疗。②在紧急治疗使用应激剂量的糖皮质激素之前，所有肾上腺皮质功能减退的患者需进行激素类药物的学习，接受相关教育，并佩戴医疗警示手环。③手术前或任何应激剂量的激素治疗前应咨询内分泌科医师。

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表5

免疫检查点抑制剂致肾上腺损伤的临床管理建议

表5

免疫检查点抑制剂致肾上腺损伤的临床管理建议

等级 CTCAE的描述 是否停用ICPis 应用糖皮质激素 应用盐皮质激素 血皮质醇、ACTH(上午)及生化指标
原发性肾上腺功能不全(PAI)        
1 无症状；只需临床或诊断性观察 考虑暂停ICPis直到激素替代使病情稳定 泼尼松口服5～10 mg/d，或氢化可的松每天清晨口服10～20 mg，下午口服5～10 mg 部分PAI患者可能需要盐皮质激素替代治疗：氟氢可的松0.05～0.2 mg/d；可根据血压、血钾和血浆肾素水平进行调整 每2～3周复查，每6～12周进行随访
2 有症状；日常活动不受限 同等级1 出现2～3次症状时需到门诊治疗控制急性症状：泼尼松口服20 mg/d或氢化可的松每天清晨口服20～30 mg ，下午口服10～20 mg；症状控制后5～10 d内逐渐将激素从应激剂量减少到维持剂量(同等级1) 同等级1 每2～3周复查，每6～12周进行随访
3 严重症状；日常活动受限；需住院治疗 暂停ICPis直到激素替代使病情稳定 考虑肾上腺危象时，静脉补充糖皮质激素：氢化可的松100 mg或地塞米松4 mg，同时大量补液(生理盐水至少2 000 mL)；出院后7～14 d内逐渐将激素从应激剂量减少到维持剂量(同等级1) 考虑肾上腺危象时，补充糖皮质激素后再根据病情需要补充盐皮质激素：氟氢可的松0.05～0.2 mg/d；根据血压、血钾和血浆肾素水平进行调整 考虑肾上腺危象时急查血皮质醇、ACTH和血清电解质、血糖等
4 危及生命；需紧急干预处理 同等级3 同等级3 同等级3 同等级3
4．随访(预后及临床转归、随访时间及项目、需再次内分泌干预的时机)：

(1)预后及临床转归：ICPis相关PAI较为罕见，及时诊治预后较好，但未及时救治的PAI可能是永久性的，需长期激素替代治疗。目前临床观察的病例数量较少，仍需长期随访疗效及追踪疾病转归。(2)随访时间及项目：在ICPis单药或联合治疗的过程中，监测药物毒性与评价疗效同样重要。ICPis联合治疗时需增加监测的频率，包括生化检测和影像学检查等[9]。建议每2～3周复查8：00的血皮质醇、ACTH以及生化指标，然后每6～12周进行随访，并根据复查的异常结果，给予相应处理。必要时，不定期复查LH、FSH、睾酮/雌二醇及进行影像学检查等[26]。部分药物毒性出现的时间较晚，甚至在ICPis治疗结束后才出现。因此ICPis治疗后定期随访检测上述项目也非常重要。目前认为，患者在ICPis治疗结束后应至少随访1年以监测症状和辅助检查的变化[19]。(3)再次内分泌干预的时机：ICPis相关性PAI患者在接受激素替代治疗且病情稳定后，可以考虑重启ICPis治疗。此外，患者的肿瘤应答状态也是决定是否重启ICPis治疗的一个重要因素。

5．ICPis相关肾上腺损伤的管理及随访流程(图4)：
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图4
免疫检查点抑制剂相关肾上腺损伤的管理及随访流程
图4
免疫检查点抑制剂相关肾上腺损伤的管理及随访流程

PAI的发生时间和跨度差异较大，需按照上述随访频率及时筛查并至内分泌科门诊就诊。随访过程中若出现新发症状或原有症状加重，或经历应激状态(如感染等)，均需再次至内分泌科就诊。

四、总结

本共识旨在规范ICPis相关内分泌腺体损伤的临床诊疗行为、改善肿瘤患者生存质量。目前ICPis相关内分泌腺体损伤的确切发病机制仍未明确，不良反应程度与ICPis疗效之间的关系也尚未明了，为更深入明确其发病机制、指导临床实践，与肿瘤科专家、基础研究专家等进一步探讨、合作十分有必要。内分泌腺体是ICPis常见受累靶点之一，目前不良反应报道主要集中在内分泌单一腺体的损伤，但随着ICPis临床应用的不断增加，ICPis致多腺体损伤亦应得到关注[50]。但由于其发病率低，目前尚无确切的流行病学数据。内分泌腺体损伤早期表现缺乏特异性、不易识别，易与肿瘤疾病本身所致症状混淆而遭到忽视，因此，在临床实践中内分泌科和肿瘤科医生应提高警惕、加强合作、充分沟通、及时转诊、共同管理，并加强患者教育、定期随诊，以避免发生DKA、肾上腺危象等危及生命的不良反应，使患者最大程度获益。

参与撰写和讨论本共识的专家(按姓氏拼音排列)　陈兵(陆军军医大学第一附属医院)，陈宏(南方医科大学珠江医院)，陈涛(四川大学华西医院)，陈彦(福建省立医院)，陈颖(青岛大学附属医院)，丁丽萍(内蒙古呼伦贝尔市人民医院)，范元硕(贵州省人民医院)，高彬(空军军医大学唐都医院)，高莹(北京大学第一医院)，高洪伟(北京大学第三医院)，顾愹(南京医科大学第一附属医院)，郭艳英(新疆维吾尔自治区人民医院)，郝慧瑶(河北医科大学第二医院)，何桥玲(南方医科大学珠江医院)，贾晓凡(北京医院)，孔雯(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，李晨嫣(中国医科大学附属第一医院)，林乐韦华(海南省人民医院)，刘楠(大连医科大学附属第二医院)，刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，刘靖芳(兰州大学第一医院)，龙健(重庆医科大学附属第一医院)，罗说明(中南大学湘雅二医院)，孟树优(西藏自治区人民医院)，牛奔(云南省第一人民医院)，乔虹(哈尔滨医科大学附属二院)，任蕾(郑州大学第一附属医院)，沈敏(南京医科大学第一附属医院)，施云(南京医科大学第一附属医院)，石勇铨(上海长征医院)，史晓阳(河南省人民医院)，宋勇峰(山东第一医科大学附属省立医院)，孙磊(山东大学齐鲁医院)，唐松涛(安徽医科大学第一附属医院)，汪晓霞(哈尔滨医科大学附属四院)，王瑜(天津医科大学总医院)，王贺元(吉林大学第一医院)，韦晓(南京中医药大学附属中西医结合医院)，吴绮楠(重庆大学附属肿瘤医院)，许林鑫(山西医科大学第一医院)，许岭翎(中国医学科学院北京协和医院)，杨蓬(上海第十人民医院)，杨涛(南京医科大学第一附属医院)，袁慧娟(河南省人民医院)，曾文衡(浙江大学医学院附属第二医院)，张锦(中山大学孙逸仙纪念医院)，章燕(南昌大学第一附属医院)，赵家军(山东第一医科大学附属省立医院)，赵瑞苓(南京医科大学第一附属医院)，郑旭琴(南京医科大学第一附属医院)

执笔作者　袁慧娟，乔虹，宋勇峰，陈宏

内分泌学顾问　洪天配(北京大学第三医院)，焦凯(第四军医大学唐都医院)，李艳波(哈尔滨医科大学附属一院)，刘超(南京中医药大学附属中西医结合医院)，刘礼斌(福建医科大学附属协和医院)，刘铭(天津医科大学总医院)，吕朝晖(中国人民解放军总医院)，母义明(中国人民解放军总医院)，宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，彭永德(上海市第一人民医院)，秦贵军(郑州大学第一附属医院)，曲伸(上海市第十人民医院)，单忠艳(中国医科大学附属第一医院)，汤旭磊(兰州大学第一医院)，童南伟(四川大学华西医院)，王桂侠(吉林大学白求恩第一医院)，王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，夏维波(中国医学科学院北京协和医院)，严励(中山大学孙逸仙纪念医院)，杨刚毅(重庆医科大学附属第二医院)，余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)，张波(北京中日友好医院)，张俊清(北京大学第一医院)，张力辉(河北医科大学第二医院)

肿瘤学顾问　刘怡茜(南京医科大学第一附属医院)，束永前(南京医科大学第一附属医院)，张锦林(南通大学肿瘤医院)，张鹏(上海市胸科医院)，周琦(重庆大学附属肿瘤医院)

免疫学顾问　柳忠辉(吉林大学基础医学院)，苏川(南京医科大学基础医学院)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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