单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南
中华心血管病杂志, 2019,47(3) : 175-196. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.03.003

单基因遗传是指个体性状受一对等位基因控制，按照孟德尔遗传定律进行传递。单基因遗传性心血管疾病是指以心血管损害为唯一表型或伴有心血管损害的单基因遗传性疾病，数量达百余种。本指南主要针对临床较为常见、致病基因明确的单基因遗传性心血管疾病。

多数单基因遗传性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患病率为约1/500。加之我国人口基数大，而此类疾病又呈现家族聚集性，因此单基因遗传性心血管疾病患者总数庞大，且涉及对患者整个家族的影响，不容小觑。

基因诊断不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用。本指南旨在规范单基因遗传性心血管疾病基因诊断的概念和流程，使其切实、有效地应用到临床诊疗工作中。

本指南对推荐类别的表述沿用国际通用的方式。

Ⅰ类：指已证实和/或一致公认有益、有用和有效的操作或治疗。

Ⅱ类：指有用和/或有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗。

Ⅱa类：有关证据/观点倾向于有用和/或有效，应用这些操作或治疗是合理的。

Ⅱb类：有关证据/观点尚不能被充分证明有用和/或有效，可考虑应用。

Ⅲ类：指已证实和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。

由于单基因遗传性心血管疾病的致病原因特殊，且患病率普遍较低，故开展基于基因诊断的大规模随机对照临床试验并不合适，因此常见疾病指南的证据水平分类方法不适用本指南。本指南根据单基因遗传性心血管疾病的病因特点、疾病规律和研究模式，参考同类指南，对证据来源的水平表述如下。

A级：证据来源于大规模或中等规模人群队列，或大量家系报道。

B级：证据来源于小规模人群队列或多个家系报道。

C级：证据来源于少量家系报道或专家共识意见。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断总则
1．检测基因：

大多数单基因遗传性心血管疾病存在多个致病基因，但各个基因致病性的证据强弱不一。本指南仅推荐筛查有家系共分离证据支持的明确致病基因（Ⅰ，A）[1,2]。

若筛查可能致病基因，对发现的基因变异致病性应通过家系共分离证据判断，并谨慎解释（Ⅱa，B）[3,4]。

2．适用人群：

临床证据确诊的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅰ，A）[5]。

临床证据疑似的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅱa，B）[6]。

先证者发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过Sanger测序进行同一基因突变检测（Ⅰ，A）[7]；如果致病基因突变在家系中与疾病不连锁，推荐使用目标基因靶向测序、全外显子测序等二代测序技术（NGS）对不连锁患者重新进行基因筛查，检测是否存在其他致病基因突变（Ⅱa，C）[8,9]。

先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系筛查明确变异致病性（Ⅱa，B）[3]。

先证者未发现致病基因突变时，不推荐对家系成员（无论是否患病）进行基因检测（Ⅲ，A）。

3．临床应用推荐：

患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断（Ⅰ，A）[7,10]。

先证者未检出致病基因突变不能完全排除遗传致病（Ⅰ，A）[7]。

对发现致病基因突变先证者的家系进行遗传筛查，有助于发现新的患者和致病基因突变携带者（Ⅰ，A）[7]；对于未发病的基因突变携带者，应进行临床随访和酌情干预（Ⅱa，B）；未携带致病基因突变的成员，可基本排除患此疾病的风险，不推荐进行针对性的临床随访和干预（Ⅲ，A）[11]。

携带明确致病基因突变的患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，可以通过选择性生育获得不携带该致病基因突变的后代（Ⅰ，B）[12]。

心肌病
一、HCM
1．概述：

HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史者成人≥13 mm、儿童≥11 mm，一般不伴有左心室腔扩大。诊断需排除负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。另外，有些罕见或少见的HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，约占临床诊断HCM的5%~10%[13]。HCM的不良预后包括心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）、心力衰竭和卒中，是≤35岁的年轻人SCD的首要原因[14]。

2．致病基因：

HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病[15]，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传[11]。现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等（表1）。约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，以编码肌小节蛋白的基因为主[9,16]。有些HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，包括GLA基因突变导致的Anderson-Fabry病、LAMP2基因突变导致的Danon病、PRKAG2基因突变导致的糖原贮积病（glycogen storage disease，GSD）、TTR基因突变导致的系统性淀粉样变、GAA基因突变导致的庞贝病。另外，有些罕见或少见综合征也合并HCM临床表型[13]。

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表1

肥厚型心肌病相关致病基因

表1

肥厚型心肌病相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
MYH7 4625 AD 15%~30%
MYBPC3 4607 AD,极少AR 15%~30%
TNNT2 7139 AD 1%~5%
TNNI3 7137 AD 1%~5%
TPM1 7168 AD 1%~5%
MYL2 4633 AD <1%
MYL3 4634 AD,极少AR <1%
ACTC1 70 AD <1%
PLN 5350 AD,AR <1%
FLNC 2318 AD <1%
GLA 2717 XD,XR <1%
LAMP2 3920 XD <1%
PRKAG2 51422 AD <1%
TTR 7 276 AD <1%
GAA 2 548 AR <1%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传，XD为伴X染色体显性遗传，XR为伴X染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括表1中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因；对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因（参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》）[13]。

适用人群：遵循总则相应推荐条目[11,17]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带≥2个肌小节致病基因突变增加患者心血管死亡风险（Ⅱa，B）[9,18]。

二、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）
1．概述：

ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。临床可发生心力衰竭、恶性心律失常和SCD等恶性事件[19]。西方人群中估计患病率为0.02%~0.05%，男女比为3∶1，是35岁以下人群SCD的重要原因[20,21]。

2．致病基因：

ARVC通常为常染色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征，目前报道的致病基因见表2，约60%的患者可检测出致病基因突变[22]。ARVC的致病基因突变主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此被普遍认为是桥粒疾病；但编码非桥粒蛋白的基因突变也会导致ARVC表型，这些蛋白通常与桥粒蛋白在功能和结构上有一定联系。目前报道与ARVC相关的基因突变超过1 400个，其中400余个为致病基因突变[23]。我国人群各致病基因比例与国外相似，占比最多的为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）[24]。

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表2

致心律失常性右心室心肌病相关致病基因

表2

致心律失常性右心室心肌病相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
PKP2 5318 AD 20%~45%
DSP 1832 AD,极少AR 1%~13%
DSG2 1829 AD 4%~15%
DSC2 1824 AD 1%~7%
JUP 3728 AR,极少AD 1%
TMEM43 79188 AD <1%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括表2中的6个ARVC致病基因[25,26]。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[6,27,28]。（2）临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识[6]中临床或疑似诊断标准的患者（Ⅱb,C）[29]。（3）临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识[6]中1个次要标准的患者不推荐进行基因检测（Ⅲ,C）[30]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[27,28]。（2）检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一（Ⅰ，B）[6]。（3）携带基因突变患者比未携带者预后差；携带≥2个基因突变的患者易发生室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤），且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高（Ⅱa，C）[31]。（4）携带TMEM43基因p.S358L突变的成年男性和30岁以上女性作为一级预防植入植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）能够提高生存率（Ⅱa，C）[32]。

三、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）
1．概述：

DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。DCM发病无明显地域差异，发病率随着年龄增加而升高，儿童发病者较罕见。患病率为（19~36.5）/10万不等[33]。导致DCM表型的原因比较复杂，本指南所指DCM是指致病基因突变导致的家族性DCM。

2．致病基因：

迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见表3[34]。DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。前者绝大多数为肌节蛋白相关编码基因，也包括心肌细胞Z带、细胞核、细胞骨架及连接相关蛋白的编码基因；后者见于转录因子以及离子通道等细胞功能相关蛋白编码基因[35,36,37]。遗传方式以常染色体显性遗传多见，也有常染色体隐性遗传、X连锁遗传等，后者多见于儿童[38]。约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变，TTN基因截短突变占比最高[39]。

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表3

扩张型心肌病相关致病基因

表3

扩张型心肌病相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
MYH7 4625 AD 5%~10%
MYBPC3 4607 AD 2%
TNNT2 7139 AD 3%~6%
DSP 1832 AR 3%
TTN 7273 AD 15%~25%
LMNA 4000 AD 5%~8%
MYH6 4624 AD 4%
MYPN 84665 AD 3%
RBM20 282996 AD 2%~5%
SCN5A 6331 AD 3%
ANKRD1 27063 AD 2%
RAF1 5894 AD 9%a
DES 1674 AD 少见
DMD 1756 XR 少见

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传，XR为伴X染色体隐性遗传；a占儿童扩张型心肌病的比例

3．基因诊断：

检测基因，应包括表3中的14个明确致病基因[40]。疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其关注最常见的致病基因RAF1。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带特定致病基因的患者预后较差，基因检测有助于进行危险分层（Ⅱa，B）。DCM患者如携带LMNA或DES致病基因突变且存在心脏传导异常（一至三度房室传导阻滞）和/或猝死家族史，则猝死风险较高；携带DMD致病基因突变则可能合并肌营养不良症（Ⅱa，B）。

四、代谢性心肌病
1．概述：

代谢性心肌病是一系列代谢疾病引起的继发性心肌病变。尽管每个单基因代谢性疾病都相对罕见，但此类疾病的总体患病率可达1/4 000左右[41]。根据原发病的不同，代谢性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在婴幼儿时期已有表现，并合并多脏器功能障碍。单基因代谢性心肌病的病因学分类尚无统一标准，糖原代谢疾病、脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病以及线粒体疾病被认为是最常见的四大类，另外还包括氨基酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等其他类型。

糖原代谢疾病：GSD是一组由先天性酶缺陷所致的糖代谢障碍性疾病，可因糖原贮存、合成或断裂过程异常引起。患者多合并肌肉震颤、无力、运动耐量低等肌病症状，同时可伴发低血糖等表现。其中，GSDⅡb型和PRKAG病较为特殊，二者均可以心肌病变为主要临床表现，可合并预激综合征等心律失常。

脂肪酸氧化代谢疾病：脂肪酸氧化代谢疾病可进一步分为肉碱循环系统障碍及脂肪酸β氧化障碍两类。当长链脂肪酸代谢受到影响时，呈多器官累及，可出现较明显的心肌病变。同时合并的症状包括运动诱发的横纹肌溶解、神经病变和发作性低酮性低血糖等，血串联质谱分析可以发现酰基肉碱谱异常[42]。绝大多数为常染色体隐性遗传。

溶酶体疾病：溶酶体内的酶活性异常可致40余种溶酶体疾病，依据其聚积的物质可分为黏多糖贮积病（MPS）、黏脂贮积病（ML）、糖蛋白贮积病及鞘脂代谢障碍等。此类疾病临床表现不一，除小部分Anderson-Fabry病患者外，通常合并其他系统累及表现，如神经发育迟缓、粗糙面容、肝脾肿大等。临床疑诊患者，可通过尿黏多糖定性定量、白细胞溶酶体酶活性等代谢检测进一步判断，致病基因检测可明确诊断。

线粒体疾病：临床表现多样，可有神经、骨骼肌及心脏等多组织累及，心脏受累可表现为HCM、DCM、心室肌致密化不全，并可迅速进展为心力衰竭。实验室检查可发现伴有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、血乳酸水平升高等。

其他：除上述四大类代谢疾病外，部分氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等也可产生心肌病变。这些疾病多表现为多脏器功能受累，但因受影响的代谢物质不同，临床表现各异。

2．致病基因：

现已发现10种单基因异常导致的GSD合并左心室肥厚或DCM表现[43]。可合并心肌病变的主要脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病、线粒体疾病、氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病类型以及相应的致病基因见表4[44]。线粒体疾病可由编码线粒体蛋白的细胞核基因突变导致，也可由线粒体基因突变导致。其中线粒体基因突变引起的线粒体疾病表型间的关系复杂，本指南统一将致病基因列为线粒体DNA。

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表4

代谢性心肌病相关致病基因

表4

代谢性心肌病相关致病基因

疾病 基因名称 基因ID 遗传模式 疾病 基因名称 基因ID 遗传模式
糖原贮积病(GSD)       黏多糖贮积病(MPS)      
  GSD 0型 GYS1 2997 AR   MPS ⅣA型 GALNS 2588 AR
  GSDⅡ型（庞贝病） GAA 2548 AR   MPS Ⅵ型 ARSB 411 AR
  GSDⅡb型(Danon病) LAMP2 3920 XD   MPS Ⅶ型（Sly综合征） GUSB 2990 AR
  GSDⅢ型（福布斯病） AGL 178 AR 溶酶体贮积病      
  GSDⅣ型 GBE1 2632 AR   Gaucher病1型 GBA 2629 AR
  GSDⅨ型 PHKA1 5255 XR   Anderson-Fabry病 GLA 2717 XR,XD
    PHKA2 5256 XR   GM1神经节苷脂沉积 GLB1 2720 AR
    PHKB 5257 AR   Sandhoff-Jatzkewitz病 HEXB 3074 AR
    PHKG2 5261 AR   黏脂贮积病Ⅱα/β型 GNPTAB 79158 AR
  PRKAG2突变心脏综合征 PRKAG2 51422 AD   MLⅢα/β型 GNPTAB 79158 AR
脂肪酸氧化代谢疾病         MLⅢγ型 GNPTG 84572 AR
  系统性原发性肉碱缺陷(CDSP) SLC22A5 6584 AR 线粒体疾病      
  肉碱棕榈酰酰转移酶-1缺陷 CPT1A 1374 AR   莱氏症及呼吸链复合体缺陷 SURF1a 6834 AR
  肉碱-脂酰肉碱转位酶缺陷 SLC25A20 788 AR     mtDNAb   线粒体遗传
  肉碱棕榈酰转移酶-2缺陷 CPT2 1376 AR为主，AD   MELAS综合征 mtDNAb   线粒体遗传
  超长链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷 VLCAD 37 AR   MERRF综合征 mtDNAb   线粒体遗传
  长链羟基脂酰辅酶A脱氢酶缺陷 HADHA 3030 AR   Kearns-Sayre综合征 mtDNAb   线粒体遗传
  中链脂酰辅酶A缺陷 ACADM 34 AR   Barth综合征 TAZ 6901 XR
  多脂酰辅酶A脱氢酶缺陷 ETFA 2108 AR   Sengers综合征 AGK 55750 AR
    ETFB 2109 AR 有机酸及过氧化物代谢疾病      
    ETFDH 2110 AR   1型遗传性酪氨酸血症 FAH 2184 AR
黏多糖贮积病(MPS)         原发性高草酸尿症 AGXT 189 AR
  MPSⅠ型（Hurler和Scheie综合征） IDUA 3425 AR     GRHPR 9380 AR
  MPSⅡ型（亨特综合征） IDS 3423 XR     HOGA1 112817 AR
  MPSⅢ型         高丙酸血症 PCCA 5095 AR
    Sanfilippo综合征A SGSH 6448 AR     PCCB 5096 AR
    Sanfilippo综合征B NAGLU 4669 AR   丙二酸尿症 MLYCD 23417 AR
    Sanfilippo综合征C HGSNAT 138050 AR   Refsum病 PHYH 5264 AR
    Sanfilippo综合征D GNS 2799 AR          

注：AR为常染色体隐性遗传，XR为伴X染色体显性遗传，AD为常染色体显性遗传，mtDNA为线粒体DNA；a成人期发病者中最常见；b可由多个线粒体基因导致

3．基因诊断：

检测基因：（1）同时存在心肌肥厚和代谢疾病表现的患者，基因检测应包括LAMP2、PRKAG2和GLA基因[45,46,47]。（2）疑诊代谢性心肌病的患者，推荐根据相关代谢产物或酶活性检测结果进行相应致病基因检测。（3）有心肌病表现，特别是室间隔肥厚的患者，如合并低血糖、肌酸肌痛等，应考虑进行GSD及脂肪酸氧化代谢疾病的基因检测。（4）心肌病变合并多器官疾病表现，特别是神经系统病变的患者，考虑进行上述脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病和线粒体疾病的相关基因检测。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）不明原因心肌病变合并多系统累及者（Ⅱa，C）。（3）婴幼儿或青少年期起病的心肌病变者（Ⅱb，C）。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）通过基因检测确诊原发性肉碱缺陷和脂肪酸β氧化障碍性疾病的患者，分别可通过补充左旋肉碱和相应的饮食控制缓解病情、改善预后（Ⅰ，B）。（3）通过相关基因检测确诊黏多糖贮积病Ⅰ、Ⅱ、ⅣA型以及Gaucher病和Anderson-Fabry病等，可使用特异性酶替代药物治疗（Ⅰ，C）。

心脏离子通道病
一、长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）
1．概述：

LQTS是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期（QTc）延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。LQTS临床表型多样，患者可终生无明显症状亦可幼年发生SCD。LQTS患病率在高加索白人中约为1/2 000，我国尚不明确。未治疗的LQTS患者10年病死率可达50%。

2．致病基因：

目前报道的LQTS相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因9个，分别编码电压门控钾、钠、钙通道蛋白及其相关调节蛋白（表5）。其中KCNQ1（LQTS1）、KCNH2（LQTS2）和SCN5A（LQTS3）3个致病基因可解释约75%的患者，其余致病基因可解释5%~10%的患者[48]。目前仍有15%~20%的LQTS患者无法用已知的致病基因解释，提示可能存在未发现的致病基因[49,50]。LQTS既有家族性发病病例亦有散发病例，散发病例可能与新发突变有关。LQTS主要为常染色体显性遗传，KCNQ1和KCNE1除了常染色体显性遗传外，亦可由常染色体隐性遗传模式导致与耳聋相关的Jervell-Lange-Nielsen综合征。LQTS有外显延迟性，致病基因突变携带者发病时间不等，早至宫内尚未分娩时即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表现和传统实验室检查进行分型，具体分类需依靠基因诊断。

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表5

长QT综合征相关致病基因

表5

长QT综合征相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
KCNQ1 3784 AD,极少AR 30%~35%
KCNH2 3757 AD 25%~30%
SCN5A 6331 AD 5%~10%
KCNE1 3753 AD,极少AR 少见
KCNJ2 3759 AD 少见
CACNA1C 775 AD 少见
CAV3 859 AD 少见
CALM1 801 AD 少见
CALM2 805 AD 少见

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括表5中列出的9个明确致病基因。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）排除已知继发原因的无症状QTc延长患者，青春前期QTc>480 ms或成人>500 ms的患者（Ⅰ，C）。（3）排除已知继发原因的无症状QTc延长的患者，青春前期QTc>460 ms或成人>480 ms的患者（Ⅱb，C）。（4）药物激发试验可诱导出尖端扭转型室速的患者（Ⅱb，B）。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）LQTS3型的患者QTc>500 ms时，使用钠离子阻断剂（美西律、氟卡尼、雷诺嗪）进行快速口服药试验，若可将QTc缩短40 ms以上，则可加用该口服药进行治疗（Ⅱa，B）[48]。（3）基因检测出携带≥2个致病基因突变的LQTS患者或先天耳聋的Jervell-Lange-Nielsen综合征患者SCD风险高，可积极考虑预防性植入ICD（Ⅰ，B）[48,51]。（4）LQTS1的患者应避免剧烈运动，尤其是游泳；LQTS2的患者应避免突然听到响亮的声音（如闹铃、电话铃等）（Ⅱa，B）[48,52]。（5）尚未接受β受体阻滞剂治疗而发生心脏骤停的LQTS1的患者应首先考虑β受体阻滞剂口服治疗或左侧心交感神经切除术，而不是优先考虑植入ICD，除非患者幼年发病（Ⅱa，B）[48,53]。

二、短QT综合征（short QT syndrome，SQTS）
1．概述：

SQTS是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极短的QTc、胸前导联易见高尖T波以及易发心房颤动（房颤）、室颤及SCD而心脏结构正常为特点。SQTS临床表现多样，从无症状到房颤、室颤、反复晕厥甚至SCD。SQTS患病率尚不明确。

2．致病基因：

SQTS通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病相关，其中KCNH2基因的致病性明确。该基因编码电压门控钾通道蛋白，可以解释约20%的患者。该病遗传解释度不高，提示还有其他致病基因待发掘。SQTS有一定的外显延迟性，发病年龄不一，亦可终生携带致病基因而不发病。

3．基因诊断：

检测基因，应包括KCNH2基因（基因ID：3757，遗传模式：常染色体显性，基因占比18%~33%）。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）基因检测确诊SQTS的患者考虑使用奎尼丁，尤其是SQTS1型患者（Ⅱb，C）[48]。（2）可考虑将索他洛尔用于SQTS1以外的其他类型的SQTS患者（Ⅱb，C）[48]。

三、Brugada综合征
1．概述：

Brugada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联（V1~V3）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD。Brugada综合征以30~40岁的青年男性为主，男女比例为8~10∶1。该病患病率约为5/10 000。

2．致病基因：

Brugada综合征为常染色体显性遗传，报道的相关致病基因超过20个，但目前仅编码心脏钠通道α亚基的SCN5A基因为其明确致病基因。

3．基因诊断：

检测基因，应包括SCN5A基因（基因ID：6331，遗传模式：常染色体显性，基因占比10%~15%）。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）不推荐对孤立的2或3型Brugada样心电图个体进行基因检测（Ⅲ，C）。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）基因检测可协助诊断临床可疑病例，但其本身不能诊断Brugada综合征（Ⅱa，C）。（3）检测结果不影响Brugada综合征的治疗（Ⅲ，C），临床诊断的患者无论基因检测结果如何均应给予预防性治疗。

四、儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）
1．概述：

CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室速导致发作性晕厥。室速可自行终止也可转为室颤，若未及时行心肺复苏可导致SCD。CPVT患病率国内外尚未见大规模流行病学调查结果，通常为个案报道或单中心小样本量数据，西方报道约为1/10 000[22]。

2．致病基因：

CPVT可表现为常染色体显性或隐性遗传，目前公认的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2（表6）。RYR2基因编码兰尼碱受体，为常染色体显性遗传，检出率65%[54,55]。CASQ2基因编码肌集钙蛋白，为常染色体隐性遗传，检出率3%~5%[54,55]。KCNJ2、TECRL、ANK2、TRDN和CALM1基因突变患者出现与CPVT相似的临床症状，但是否为CPVT致病基因尚不确定。

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表6

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速相关致病基因

表6

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
RYR2 6262 AD 60%
CASQ2 845 AR,极少AD <5%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括RYR2和CASQ2这2个明确的CPVT致病基因[56,57]。

适用人群：遵循总则相应推荐条目[55,58,59]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[55,58,59]。（2）携带RYR2基因突变的患者发病较早、预后较差，氟卡胺可有效减少RYR2基因突变携带者室性心律失常事件发生（Ⅱa，C）[60]。

五、遗传性病态窦房结综合征（sick sinus syndrome，SSS）
1．概述：

遗传性SSS指由遗传因素引起的心脏窦房结功能障碍并导致黑矇、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。患者的心律失常多与窦房结电冲动产生与传导异常相关，主要包括窦性心动过缓、窦性停搏、窦房传导阻滞、快慢或慢快综合征等。遗传性SSS可见于无心脏结构异常或其他心脏疾病的胎儿、婴幼儿或儿童，发病具有明显的家族倾向，但缺乏具体的流行病学数据。

2．致病基因：

遗传性SSS分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2 4个明确致病基因引起（表7），约占整个疾病基因突变总数的85%~90%[61,62,63,64,65]。Ⅰ型以常染色体隐性遗传为主，但个别为常染色体显性遗传；其余3型均为常染色体显性遗传。

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表7

病态窦房结综合征相关致病基因

表7

病态窦房结综合征相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
SCN5A 6331 AR,AD 57%
HCN4 10021 AD 24%
MYH6 4624 AD 7%
GNB2 2783 AD 12%

注：AR为常染色体隐性遗传，AD为常染色体显性遗传

可能的致病基因还包括ANK2、KCNQ1、CACNA1D、LMNA、CAV3和PRKAG2。这些基因突变可导致类似SSS的临床表型，但缺乏关键的遗传学证据证实二者的关联性。截至2016年，国人共报道具有遗传性SSS疾病表型的家系约24个[66]。

3．基因诊断：

检测基因，应包含表7中4个明确的致病基因。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）通常SSS典型诊断年龄在65岁以上[67]。若未成年人诊断为SSS，在排除其他可能原因（如心脏畸形矫正术后心房创伤）后，可行基因检测以明确病因（Ⅰ，C）[68]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[69]。（2）目前证据不支持基于基因检测的SSS危险分层（Ⅲ，C）。

六、进行性心脏传导疾病（progressive cardiac conduction disease，PCCD）
1．概述：

PCCD又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重。男性多于女性，患者早期无临床症状。心电图特征为PR间期和QRS时限延长，患者常由束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室传导阻滞，可突发黑矇、晕厥甚至SCD，具有潜在的致命性[70]。如不存在心脏以外的表现而心脏结构正常，则称为孤立性PCCD。

2．致病基因：

PCCD主要表现为常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。现已报道22个相关基因，其中6个为明确致病基因（表8）。我国已报道40余个家系，其中部分家系患者合并心肌病、肌营养不良及其他心律失常。

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表8

进行性心脏传导疾病相关致病基因

表8

进行性心脏传导疾病相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
SCN5A 6331 AD 20%
SCN1B 6324 AD 4%
TRPM4 54795 AD 14%
LMNA 4000 AD 6%
NKX2-5 1482 AD 3%
DES 1674 AR,AD 3%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

SCN5A基因是本病第一个被发现的致病基因，目前已发现30余个突变位点，其所致的PCCD常与Brugada综合征、SSS等存在临床表型重叠[71]。LMNA基因突变可引起常染色体显性遗传的DCM合并PCCD[72]，TRPM4基因突变可导致孤立性PCCD[73]，而NKX2-5基因突变可引起合并先天性心脏病的PCCD[74]。

其他编码心脏离子通道、桥粒蛋白、缝隙连接蛋白和T-盒基因亦与PCCD相关。钾通道基因突变引起的PCCD与LQTS存在表型重叠[75]。PRKAG2基因突变患者常合并预激综合征和HCM[76,77]。此外，Holt-Oram综合征、DCM、DES相关肌病、肢带型肌营养不良、强直性肌营养不良等单基因遗传病，有时会表现为心脏传导疾病，为PCCD的拟表型疾病。

3．基因诊断：

检测基因，孤立性PCCD检测应包括SCN5A、TRPM4和SCN1B基因；合并DCM的PCCD需检测LMNA基因；合并先天性心脏病的PCCD需检测NKX2-5基因；合并结蛋白相关肌病的PCCD需检测DES基因（表8）。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带LMNA基因致病突变且合并其他临床危险因素，如短阵室速、男性、非错义突变等，尤其是左心室射血分数（LVEF）<45%的患者，植入ICD可能是有用的（Ⅱa，B）。

单基因遗传性高血压
一、Liddle综合征
1．概述：

Liddle综合征典型临床表现包括早发中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平。其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大，约50%的患者存在高血压而血钾正常，另有患者血压正常而血钾偏低，亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常[78]。由于其临床表现酷似原发性醛固酮增多症，故又称假性醛固酮增多症，但血浆醛固酮偏低且螺内酯治疗无效。Liddle综合征多为家族性，也存在家族史阴性的散发病例。本病在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者中患病率约1%[79]。

2．致病基因：

Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变导致（表9），目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子[80]。致病基因突变导致上皮细胞钠通道蛋白无法与泛素连接酶结合，不能正常降解，最终引起钠水潴留、血压升高、血钾降低、肾素和醛固酮分泌受抑制，而出现一系列临床症状。

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表9

单基因致病性血压异常相关致病基因

表9

单基因致病性血压异常相关致病基因

疾病 基因名称 基因ID 遗传模式 占比
Liddle综合征 SCNN1B 600760 AD  
SCNN1G 600761 AD  
Gordon综合征 WNK4 601844 AD 9%
WNK1 605232 AD 9%
CUL3 603136 AD 29%
KLHL3 605775 AD,极少AR 48%
表观盐皮质激素增多症 HSD11B2 614232 AR  
全身性糖皮质激素抵抗 NR3C1 138040 AD  
先天性肾上腺皮质增生症 CYP11B1 1584 AR  
CYP17A1 1586 AR  
家族性醛固酮增多症 CYP11B2与CYP11B1融合 1585及1584 AD  
CLCN2 1181 AD  
KCNJ5 3762 AD  
CACNA1H 8912 AD  
嗜铬细胞肿瘤 VHL 7428 AD 7%~10%
RET 5979 AD 5%~6%
NF1 4673 AD 3%
SDHB 6390 AD 8%~10%
SDHC 6391 AD 1%~2%
SDHD 6392 AD,父源表达a 5%~7%
MAX 4149 AD 1%~2%
TMEM127 55654 AD 1%~2%
EPAS1 2034 不详，存在合子后突变致病 6%~12%
SDHA 6389 AD <1%
FH 2271 AD 1%~2%
SDHAF2 54949 AD <1%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传；a受遗传印记影响，只有父源等位基因能够表达

3．基因诊断：

检测基因，应包括SCNN1B和SCNN1G基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）确诊Liddle综合征的患者，应针对性给予阿米洛利或氨苯喋啶治疗（Ⅰ，A）。

二、Gordon综合征
1．概述：

Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症Ⅱ型（pseudohypoaldosteronism Ⅱ，PHAⅡ），具有5个亚型，即PHAⅡA、B、C、D、E。主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。发病年龄从出生后2周到70岁均可。

2．致病基因：

Gordon综合征主要为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传，具有遗传异质性，目前已经报道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3 4个致病基因（表9）分别与PHAⅡB、C、D和E 4个亚型相关联[81,82,83]。KLHL3是最常见的致病基因，约70%的患者为常染色体显性遗传，其余为常染色体隐性遗传。另外3个基因突变均为常染色显性遗传。PHAⅡA的致病基因尚未明确，但已定位于染色体1q31-q42区域。

3．基因诊断：

检测基因，应包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊的Gordon综合征患者，应针对性给予氢氯噻嗪治疗（Ⅰ，B）。

三、表观盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）
1．概述：

AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。多为儿童起病，具有近亲婚史，表现为严重高血压、肾功能不全、低出生体重、生长发育迟缓等，严重者在幼儿期或青春期死于心脑血管并发症。AME也可成人发病，易发生高血压并发症如卒中等。目前全球报道约100多个患者或家系。

2．致病基因：

AME是由编码11-β-羟类固醇脱氢酶2的基因HSD11B2发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病（表9）[84,85]。HSD11B2基因突变导致11-β-羟类固醇脱氢酶2活性丧失或下降，体内正常水平的皮质醇无法代谢为皮质酮，大量蓄积的皮质醇与盐皮质激素受体结合活化，产生类似醛固酮增多症的表现。目前已经报道的致病基因突变有40多种。

3．基因诊断：

检测基因，应检测HSD11B2基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊AME的患者，应针对性使用螺内酯或依普利酮治疗（Ⅰ，B）。

四、全身性糖皮质激素抵抗
1．概述：

由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。目前有100余例的家系或个体报道[86]。

2．致病基因：

全身性糖皮质激素抵抗为常染色体显性遗传性疾病[87]，由NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致（表9）[88]。

3．基因诊断：

检测基因，应检测NR3C1基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊的全身性糖皮质激素抵抗患者，应针对性给予大剂量地塞米松治疗（Ⅰ，B）。

五、先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）
1．概述：

CAH是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。其中11-β羟化酶缺乏症、17-α羟化酶缺乏症可明确导致血压升高，前者可引起11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增多，均可导致水钠潴留和排钾，从而引起高血压和低钾血症。二者均引起促肾上腺皮质激素代偿性升高，进而造成肾上腺皮质增生。11-β羟化酶缺乏症因雄激素过剩可导致女性患者男性化[89]。17-α羟化酶缺乏症可造成性激素合成障碍，导致青春期延迟、原发性闭经等[90]。

2．致病基因：

CAH为常染色体隐性遗传病。目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现（表9），包括导致11β-羟化酶缺乏症的CYP11B1基因和导致17α-羟化酶缺乏症的CYP17A1基因[91,92,93]。

3．基因诊断：

检测基因，应包括CYP11B1和CYP17A1基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）需糖皮质激素替代治疗（Ⅰ，B）。（3）单纯糖皮质激素替代治疗不能完全使患者血压恢复正常，需加用常规降压药物（Ⅰ，B）。

六、家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FHA）
1．概述：

FHA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。FHAⅠ的显著特征是可被糖皮质激素抑制，故又称为糖皮质激素可治疗醛固酮增多症[94]。Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇水平可明显增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮质激素治疗无效，药物治疗可考虑盐皮质受体拮抗剂或其他降压药物[95]。

2．致病基因：

FHA是常染色体显性遗传病，目前已报道1种嵌合基因变异和3种基因突变与FHA相关（表9）。FHAⅠ是由于编码醛固酮合成酶的CYP11B2基因启动子区和编码11β羟化酶的基因CYP11B1发生嵌合导致[96]。FHAⅡ、Ⅲ和Ⅳ分别由编码氯离子通道2的CLCN2基因、编码G蛋白敏感内向整流钾通道的KCNJ5基因以及编码电压依赖型钙通道的CACNA1H基因突变所致[95,97,98]。

3．基因诊断：

检测基因，应包括CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异，以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H基因[99,100]。CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）FHAⅠ的患者，推荐给予生理剂量的糖皮质激素治疗（Ⅰ，C）[101,102]。（3）FHAⅡ的醛固酮腺瘤患者推荐行肾上腺切除术，双侧肾上腺增生的患者推荐行醛固酮拮抗剂治疗。不能手术或不能使用抗醛固酮拮抗剂或血压控制不良的患者，需使用额外的降压药物（Ⅰ，C）。（4）严重的FHAⅢ患者需行双侧肾上腺切除术以使血压和血钾恢复正常，而轻微的FHAⅢ患者则使用醛固酮受体拮抗剂和/或其他降压药物进行治疗（Ⅰ，C）。

七、嗜铬细胞肿瘤
1．概述：

嗜铬细胞肿瘤指起源于肾上腺与肾上腺外嗜铬组织的肿瘤，前者称为嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC），分泌儿茶酚胺激素，占85%；后者称为副神经节瘤（paraganglioma，PGL），起源于脊柱旁的交感神经节，分泌或不分泌儿茶酚胺激素，占15%~20%。超过1/3的PCC/PGL患者存在胚系基因突变，主要呈常染色体显性遗传，本章节主要针对这一类疾病。基因突变患者发病较早，可表现为多灶、双侧或出现非嗜铬组织转移，常伴有家族史和/或临床综合征，如神经纤维瘤1型、多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）、Von Hippel-Lindau综合征（VHL）等[103,104]。

2．致病基因：

目前共报道12种胚系基因突变（表9），其中SDHB基因突变最为常见，突变率约为10.3%，其次是SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）和NF1（3.3%）[105]。SDHB基因突变是恶性PCC/PGL的高危因素。VHL基因突变导致VHL综合征，PCC外显率为10%~25%，50%双侧累及。RET基因突变导致MEN2，PCC的外显率约50%。NF1基因突变导致神经纤维瘤1型，5%发生PCC，多为单侧。另外，遗传性PGL分为1、2、3、4、5型，分别对应SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB和SDHA基因突变[106,107]。其他致病基因还包括TMEM127、MAX和EPAS1等[107]。

3．基因诊断：

检测基因，应包含表9中所列的12种PCC/PGL致病基因。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）PCC/PGL患者应优先使用肿瘤组织进行基因检测（Ⅰ，B）。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）RET胚系基因突变者确诊为MEN2，应临床筛查甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进；家系致病突变携带者应临床筛查MEN2相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质（Ⅱa，B）。（3）VHL胚系基因突变者确诊为VHL综合征，应临床筛查肾透明细胞癌、中枢神经系统与视网膜血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或囊肿等；家系致病突变携带者应筛查VHL相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质（Ⅱa，B）。（4）NF1胚系基因突变携带者因嗜铬细胞瘤外显率仅5%，推荐在出现高血压症状后再进行临床筛查（Ⅱa，B）。（5）SDHB胚系基因突变者，应临床评估非嗜铬组织转移情况，阴性者定期行生化与影像评估；手术应尽量清除肿瘤组织，最大程度降低复发与转移风险（Ⅱa，B）。

遗传性主动脉疾病
一、马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）及类似表型的其他综合征
1．概述：

MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导致死亡。MFS患病率0.065‰~0.2‰[108,109]。此外，还有一些表型与MFS类似但患病率更低的其他综合征，如Loeys-Dietz综合征（LDS）、Shprintzen-Goldberg综合征（SGS）等。MFS的临床表型具有较大的异质性。

2．致病基因：

MFS主要为常染色体显性遗传，编码原纤维蛋白1的FBN1基因为其主要致病基因。目前报道的FBN1基因相关突变超过1 800个，符合临床诊断标准的MFS患者检出FBN1基因突变的比例为70%~93%[110,111]。LDS目前缺乏公认的临床诊断标准，检测出致病基因突变是确诊和分型最有力的依据。约90%的SGS患者可检出SKI基因突变[112]。具体致病基因信息见表10。

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表10

马凡综合征及类似表型的其他综合征相关致病基因

表10

马凡综合征及类似表型的其他综合征相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
FBN1 2200 AD 70%~90%
TGFBR1 7046 AD 少见
TGFBR2 7048 AD 少见
SMAD3 4088 AD 少见
TGFB2 7042 AD 少见
TGFB3 7043 AD 少见
SKI 6497 AD 少见

注：AD为常染色体显性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括MFS的致病基因FBN1，LDS的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2和TGFB3，以及SGS的致病基因SKI（表10）。

适用人群：遵循总则相应推荐条目[113,114,115,116]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）突变阳性但无临床症状者，建议进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）。（3）可根据基因型与表型进行个性化治疗，如提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以防止夹层和破裂发生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突变的LDS患者，胸主动脉最大内径达4.2 cm即可考虑手术（Ⅰ，B）[117]。（4）LDS患者出现主动脉以外的动脉瘤的风险较高，建议予以重视（Ⅰ，C）[118]。（5）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）[113,117]。

二、家族性胸主动脉瘤/夹层（thoracic aortic aneurysm and dissection，TAAD）
1．概述：

非综合征性的TAAD可分为家族性和散发性。家族性TAAD约占20%，除主动脉的疾病表型外无其他明显异常，并且一个家系中存在2个及以上TAAD患者。

2．致病基因：

家族性TAAD为常染色体显性遗传，但不同家系外显率不一，具有显著的遗传异质性，目前已经报道的明确致病基因见表11[119,120,121,122,123]。很多综合征性的TAAD的致病基因也可导致非综合征性的家族性TAAD，如LDS的致病基因TGFBR2、TGFB2和TGFB3，MFS的致病基因FBN1以及Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos Syndrome，EDS）的致病基因COL3A1[124,125]。此外，一些平滑肌收缩功能相关基因也是明确的致病基因[126]。其中，ACTA2基因突变可解释10%~15%的家族性TAAD，剩下的基因合起来可解释近10%的疾病[127,128]。

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表11

家族性胸主动脉瘤/夹层相关致病基因

表11

家族性胸主动脉瘤/夹层相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
ACTA2 59 AD 10%~15%
FBN1 2200 AD 约4%
MYH11 4629 AD 少见
MYLK 4638 AD 少见
SMAD3 4088 AD 少见
TGFBR1 7046 AD 少见
TGFBR2 7048 AD 少见
PRKG1 5592 AD 少见
LOX 4015 AD 少见
COL3A1 1281 AD 少见
TGFB2 7042 AD 少见
TGFB3 7043 AD 少见

注：AD为常染色体显性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括表11中的12个致病基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目[129]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带致病基因突变但暂无临床症状的患者可进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）[113]。（3）可根据基因型和表型进行个性化治疗，如提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以防止夹层和破裂的发生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突变携带者，胸主动脉最大内径达到4.2 cm即可考虑手术（Ⅰ，C）；ACTA2基因突变的患者，胸主动脉最大内径达到4.5 cm，即可考虑手术（Ⅰ，B）[117,130]。（4）ACTA2基因突变的患者早年卒中和冠状动脉疾病的风险较高，应予以重视（Ⅰ，C）[131]。（5）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属可进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）。

三、EDS
1．概述：

EDS又称为皮肤弹性过度综合征，系一种先天性结缔组织缺陷病，患病率约为0.2‰。临床主要表现为皮肤弹性过度、皮肤和血管脆弱、关节活动度大。根据致病基因和遗传模式的不同EDS可分为不同亚型，其中Ⅳ型因涉及主动脉和子宫破裂又称为血管型，最为凶险。本节所描述的为血管型EDS。

2．致病基因：

EDS多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，主要的致病基因为胶原合成相关基因，包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原，最具有临床意义的是COL3A1基因突变导致的致命血管型EDS。90%以上临床诊断的血管型EDS患者携带COL3A1基因突变，其中近一半为新发突变。

3．基因诊断：

检测基因，应检测COL3A1基因（基因ID：1281，遗传模式：常染色体显性，基因占比超过90%）[132]。

适用人群：遵循总则相应推荐条目[133]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）暂无临床症状的先证者一级亲属检出明确致病基因突变时建议进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）行影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）[113,133]。（3）COL3A1基因突变携带者建议提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以避免主动脉破裂的发生；女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高，应予以重视（Ⅰ，C）[117,134]。（4）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、TAAD的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）。

肺动脉高压
1．概述：

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）属于第一大类肺高血压，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛细血管前肺动脉压力升高。PAH按起因分类包括遗传性肺动脉高压（HPAH）、特发性肺动脉高压（IPAH）和结缔组织病相关或药物/毒物诱导等类型。特征性病理表现为进行性内膜增生、平滑肌细胞肥大和外膜增厚，并导致血管重构和小肺动脉闭塞，最终导致肺血管阻力不可逆性升高、右心压力负荷增加，右心衰竭甚至死亡。注册登记研究显示PAH发病率是2.4~7.1例每百万人口每年，患病率是15~52例每百万人口每年，1年生存率仅为68%~88%。尽管目前治疗手段显著改善，但PAH依旧致死、致残率极高。

2．致病基因：

遗传因素在HPAH和IPAH中具有重要作用，目前已发现7个确定的HPAH和IPAH致病基因（表12），分别是BMPR2、BMPR1B、ACVRL1、ENG、SMAD9、CAV1和KCNK3。BMPR2是最主要的致病基因，50%~80%的HPAH和10%~40%的IPAH携带BMPR2基因突变。男性携带者外显率约为14%，女性携带者外显率近42%[135]。在中国PAH患者中，有53.3%的HPAH和14.5%的IPAH携带BMPR2基因突变[136]。目前已在BMPR2基因上检测出近400种突变。由于肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤（PCH）在临床上与PAH难以区分，目前分类方案将PVOD和PCH归于第一类PAH的独立子类别。不同于HPAH的常染色体显性遗传，EIF2AK4基因突变以常染色体隐性遗传的方式导致PVOD/PCH[137]。基因突变的不完全外显和遗传异质性使得PAH的遗传学特点表现复杂。

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表12

肺动脉高压相关致病基因

表12

肺动脉高压相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
BMPR2 659 AD 特发性10%~40%，家族性50%~80%
BMPR1B 658 AD <1%
CAV1 857 AD <1%
KCNK3 3777 AD <1%
SMAD9 4093 AD <1%
ACVRL1 94 AD 1%~6%
ENG 2022 AD <1%
EIF2AK4 440275 AR 1%~2%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包含表12中的7个PAH致病基因和PVOD/PCH的致病基因EIF2AK4[138]。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[139,140]。（2）遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）合并PAH的患者（Ⅰ，B）[141]。（3）确认或疑似PVOD/PCH的患者（Ⅰ，B）[142]。（4）PAH患儿（Ⅱa，C）[143]。（5）先天性心脏病合并PAH的患者（Ⅱa，C）[144]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[145]。（2）携带BMPR2基因突变的患者临床表型更恶劣，预后更差（Ⅰ，A）[146,147]。（3）有HHT临床表征或家族史的PAH，检出ACVRL1和ENG致病基因突变，可明确诊断为ACVRL1或ENG基因突变导致的HHT-PAH（Ⅰ，B）[145]。（4）结合临床表现、体格检查、支气管镜检和放射线检查疑似PVOD/PCH的患者，在未获得组织病理学结果的情况下，检出EIF2AK4基因双等位突变可确诊为PVOD/PCH（Ⅰ，B）[145]。（5）携带先证者基因突变的HPAH直系亲属为PAH高危人群。无症状突变携带者可通过超声心动图定期筛查，有助于及时发现、诊断和干预疾病进展（Ⅱb，C）[145]。

遗传性易栓症
1．概述：

易栓症是一组存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的疾病。临床表现以静脉血栓栓塞症（venous thrombus embolism，VTE）为主，部分患者也可表现为动脉血栓，少数女性可出现产科并发症。我国普通人群患病率约0.4%[148]。

2．致病基因：

遗传性易栓症涉及凝血和纤溶系统的多种基因缺陷，以常染色体显性遗传为主。目前已确认可导致易栓症的基因有5种（表13），可能相关的基因近20种。抗凝血酶Ⅲ（SERPINC1）、蛋白C（PROC）和蛋白S（PROS1）基因缺陷是第一组确认的遗传性易栓症的病因。20世纪90年代，2个基因多态性位点——因子Ⅴ（F5）G1691A Leiden（FVL）和凝血酶原（F2）G20210A（PT20210A）被确定为引起欧美人群易栓症的最常见原因。上述5种基因是最常见的遗传性易栓症致病基因，但其突变情况在不同种族间差异很大。FVL和PT20210A在欧美普通人群中的检出率可达2%以上，可解释约20%的VTE患者的血栓事件[149]。但在我国汉族人群中，FVL和PT20210A均极为罕见，而蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏的检出率较高，VTE患者中约20%可检测到原发性抗凝蛋白缺陷[150]；50%~60%的患者存在蛋白S缺乏，但其中不到半数患者可在PROS1基因上检出突变。值得注意的是，尚有许多临床表现出遗传性易栓倾向的患者，并未在上述致病基因上发现突变。

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表13

遗传性易栓症相关致病基因

表13

遗传性易栓症相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
PROC 5624 AD 40%~50%
PROS1 5627 AD 25%~30%
SERPINC1 462 AD 5%
F5基因FVL变异 2153 AD <1%
F2基因PT20210A变异 2147 AD <1%

注：AD为常染色体显性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括PROC、PROS1、SERPINC1 3个明确的、国内流行率高的易栓症致病基因[151]；对于少数民族患者，尤其是具有高加索血统的少数民族（如维吾尔族、哈萨克族等），还应包括FVL和PT20210A 2个明确的易栓症致病基因突变位点[152]。

适用人群：（1）初次血栓发病年龄较轻者（<50岁）（Ⅰ，A）[153]。（2）有明确血栓家族史的患者（Ⅰ，A）[153,154]。（3）已知遗传性易栓症，尤其是高风险性易栓症（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏）患者的直系亲属（Ⅰ，A）[155]。（4）复发性VTE患者（Ⅰ，A）[156]。（5）暴发性紫癜的新生儿（Ⅰ，B）[156]。（6）罕见部位VTE（下腔静脉、肠系膜静脉、颅内静脉窦、门静脉、肾静脉等）的患者（Ⅱa，B）[157]。（7）无诱因VTE患者（Ⅱb，A）[158]。（8）复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）的患者（Ⅱb，A）[159,160]。

临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）患者检出FVL和/或PT20210A致病基因突变，或在PROS1、PROC、SERPINC1中发现致病基因突变，同时合并血液学检测蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ活性下降，即可明确诊断（Ⅰ，B）。（3）如遗传性易栓症患者已出现血栓表型，则抗凝治疗时间应长于无易栓症的血栓患者（Ⅰ，A）。（4）检出明确致病基因突变的遗传性易栓症患者及其直系亲属，如暂无血栓表型，建议定期进行下肢静脉超声等影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅱa，A），但不推荐预防性使用抗凝/抗血小板药物。

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）
1．概述：

FH是常见的常染色体单基因遗传性疾病，根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH（HoFH）和杂合子FH（HeFH），HoFH患病率为1/（16~30）万，HeFH患病率为1/（200~244）[161]。FH的临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。HoFH的临床表现更为严重，未经治疗的HoFH常于10岁前累及血管，30岁前死于ASCVD。HeFH的表现虽轻于HoFH，但未经治疗的HeFH患者ASCVD发生风险也较高。

2．致病基因：

FH主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。最常见的突变为编码低密度脂蛋白受体（LDLR）的基因突变，其他包括编码载脂蛋白B（APOB）及枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）的基因突变（表14），均为常染色体显性遗传。LDLR基因突变致病约占FH基因突变的90%[162]。目前发现相关基因突变超过1 200种，但仅有79%有致病性，我国发现的LDLR基因突变有100余种[163]。通常将FH基因突变简单的分为两大类，即LDLR基因缺失型突变和LDLR基因缺陷型突变，前者导致LDLR功能完全丧失，LDL-C水平升高更为明显，临床预后更差。此外，APOB基因突变约占FH基因突变的5%，PCSK9基因突变约占1%。编码低密度脂蛋白受体结合蛋白1（LDLRAP1）的基因突变也可导致FH的临床表型，但为常染色体隐性遗传。

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表14

家族性高胆固醇血症相关致病基因

表14

家族性高胆固醇血症相关致病基因

基因名称 基因ID 遗传模式 占比
LDLR 3949 AD 90%
APOB 338 AD 1%~5%
PCSK9 255738 AD 1%
LDLRAP1 26119 AR <1%

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3．基因诊断：

检测基因，应包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1以及APOB基因的第26和29号外显子区域。

适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[164,165]。（2）临床高度怀疑FH患者，为节约成本，可仅对下列先证者进行基因检测：荷兰脂质诊所网络诊断标准（DLCNC）评分>5分或英国西蒙评分中可疑的FH，尤其是伴有早发冠心病家族史或有动脉粥样硬化影像学证据的患者（Ⅰ，C）[165]。（3）对不符合临床诊断标准（根据DLCNC评分）的先证者，无需进行基因检测（Ⅲ，C）[165]。

临床应用推荐：遵循总则相应推荐条目[165]。

单基因遗传性心血管疾病遗传阻断
1．概述：

目前临床上对各类单基因遗传性心血管疾病主要是对症治疗，无法根治。此类疾病多为常染色体显性遗传，子女患病概率为50%，多呈家族性聚集发病。出生前或胚胎植入前遗传诊断可从根本上阻断疾病在家系中的传递、避免患儿出生。

2．传统产前诊断技术：

产前诊断是指对妊娠期胎儿出生前甚至妊娠前进行遗传病或先天畸形的判断、诊断。传统产前诊断是在妊娠早期或中期，获得胎儿样本进行核型分析、观察染色体情况或直接提取DNA进行后续基因分析，从而作出诊断。这种利用胎儿细胞进行检测的方法，包括有创的羊水穿刺、绒毛膜活检、脐血穿刺等，对母胎而言都有一定的风险，同时要排除母源细胞干扰。

3．植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）：

传统的孕期产前诊断虽可避免带有遗传缺陷的患儿出生，但需要终止妊娠，给孕妇及其家庭带来很大的痛苦和精神负担。而PGD是指在胚胎植入前，通过辅助生殖技术对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传诊断分析，帮助有生育已知遗传病患儿风险的夫妻挑选出不患该遗传疾病的胚胎，在避免带有遗传缺陷患儿出生的同时规避了终止妊娠或反复流产的风险。

近年来，二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）飞速发展，随着成本地迅速下降，其已广泛应用于产前诊断或PGD，使PGD的诊断更加全面准确，适用范围更加广泛，成本也不断降低。与连锁分析相结合，基于NGS的PGD不仅可以针对有先证者或已知致病基因突变位点的单基因疾病进行诊断，对于新发致病基因突变、无先证者的情况同样适用。

对于患有或携带单基因遗传性心血管疾病致病基因突变的育龄夫妻，如有生育健康后代的需求，应先在心血管专科就诊，通过家系筛查明确致病基因突变，然后进行遗传咨询。对于女性患者，还需心内科和产科专家联合会诊评估妊娠风险，适合妊娠的患者进一步由生殖医学专家评估女性生殖力。最后需根据夫妻双方年龄、身体状况等给予患者产前诊断或胚胎PGD指导。

单基因遗传性心血管疾病遗传咨询

遗传咨询是一个帮助人们了解遗传因素在疾病中的作用及其对医学、心理和家庭等影响的沟通过程，是基因诊断中不可或缺的重要环节[166]。从事遗传咨询的人员应具备遗传学的专业知识并接受过遗传咨询的专业培训，深谙咨询和交流的技巧。遗传咨询应遵循自愿原则、尊重患者隐私及保密原则，通常包括检测前咨询和检测后咨询。

1．基因检测前咨询：

检测前咨询是使患者及其家属对基因检测的目的、意义和预期结果有一定的认识，并能充分了解检测结果对患者及其家庭成员的潜在影响以及相关替代方案，以供患者及其家属选择。关于是否告知检测目的外的意外基因变异，应在检测前征求患者及家属意见并获得知情同意[167]。

检测前咨询的主要内容：（1）收集和分析患者的临床资料及家族史（至少3代），初步识别遗传性心血管疾病及遗传模式。（2）告知检测的具体项目、目的和意义，以及检测的机构和费用。（3）告知检测的预期结果，包括阴性结果、阳性结果和临床意义不明结果的可能性及其含义。（4）告知检测方法可能存在的局限性以及进一步的检测方法。（5）征求患者及其家属的意见，是否报道检测目的外的意外基因变异。（6）告知检测结果对家庭其他成员的潜在影响。（7）告知替代检测方案。

2．基因检测后咨询：

检测后咨询主要是为临床医生及患者就基因检测报告进行针对性的解释及咨询，提供相关的医学建议和指导[168,169]。

检测后咨询的主要内容：（1）告知基因检测结果，对结果进行针对性的解释和临床判读。（2）解释相关遗传疾病的病因、自然病史、临床表现、可能的干预和治疗措施以及预后情况。（3）分析和确定遗传方式，评估疾病或症状的发生和再发风险以及提供生育方面的建议。（4）结合心理评估，识别患者及其家属在情感、社会、教育以及文化等方面的理解及接受情况。（5）为患者及其家属提供有效的医学、教育、经济以及心理等社会资源，包括权威性的信息源（书籍、文献、网站等）、专家库、互助组织等信息。（6）引导患者及其家属参与诊断及研究项目，提供知情同意的解释。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断流程及方法

针对单基因遗传性心血管疾病的基因诊断应在具备资质的实验室开展，相关的遗传咨询工作应由受过专业训练的遗传咨询师进行（Ⅰ，C）[17]。

1．样本采集：

对于胚系遗传疾病，首选乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集外周血，方便核酸提取及样本长期储存（Ⅰ，A）[170]。对于原发性醛固酮增多症及PCC等存在体细胞突变致病可能的患者，应优先使用病理组织（新鲜或石蜡包埋）进行实验室检测（Ⅰ，B）。

2．病史收集：

进行基因检测前，应完善患者的相关临床检查，初步明确临床诊断，并对符合诊断条件的患者给出相应的基因检测建议（Ⅰ，C）[11]。

3．基因检测方法：

鉴于需要对庞大的致病基因区域进行快速检测，NGS是进行基因诊断的首选方法，而目标基因的靶向测序是较为常用的技术[11,171]。NGS检测出的致病、可能致病或意义不明的变异，应使用Sanger测序进行验证（Ⅱa，C）。NGS未检测出致病基因突变或检测出的致病基因突变不足以解释患者表型或家系遗传规律时，应酌情采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或基因芯片检测是否存在大片段改变。对于融合基因致病的FHAⅠ应使用长距离PCR进行检测（Ⅰ，A）。

4．数据及报告解释：

针对检测出的基因变异，应按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）分类标准对其进行致病性判读（Ⅱa，C）[172]。出具的检测报告应包括检测方法、检测范围（检测基因及可检出的变异类型），检测质量及最终的检测结果、诊断和建议等。

5．NGS的局限性：

NGS可能出现假阳性或假阴性结果、特定突变类型无法检测以及目标区域漏检等问题，此时应该采用Sanger测序及其他相关技术对NGS结果进行补充及验证（Ⅰ，C）。

6．家族成员检测：

先证者发现明确的致病基因突变时，推荐其所有一级亲属进行该基因突变的级联基因检测，并进行相应的临床检查及评估以明确亲属的致病基因突变携带情况及患病风险。如果没有一级亲属或一级亲属不同意进行基因检测，推荐对二级亲属进行该基因突变检测和相应的临床检查。直至该家族中所有存在遗传风险的个体均明确是否携带该基因突变（Ⅰ，A）[173]。

委员会成员

（执笔：宋雷　王继征　邹玉宝）

撰写组成员（按姓氏拼音排序）：陈瑞珍（复旦大学附属中山医院），傅立军（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），洪葵（南昌大学第二附属医院），惠汝太（中国医学科学院阜外医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），荆志成（中国医学科学院阜外医院），李建军（中国医学科学院阜外医院），李建平（北京大学第一医院），李南方（新疆维吾尔自治区人民医院），李新立（南京医科大学第一附属医院），李扬（首都医科大学附属北京安贞医院），刘念（首都医科大学附属北京安贞医院），马长生（首都医科大学附属北京安贞医院），浦介麟（同济大学附属东方医院），秦胜营（上海交通大学Bio-X研究院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），汪道文（华中科技大学附属同济医院），汪道武（南京医科大学第一附属医院），王继征（中国医学科学院阜外医院），王效增（北部战区总医院），王怡璐（应急总医院），闫丽盈（北京大学第三医院），姚焰（中国医学科学院阜外医院），叶蕾（上海交通大学医学院附属瑞金医院），于汇民（广东省人民医院），张浩（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），朱理敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院），邹玉宝（中国医学科学院阜外医院）

专家组成员（按姓拼音排序）：陈义汉（同济大学附属东方医院），杜杰（首都医科大学附属北京安贞医院），高平进（上海交通大学医学院附属瑞金医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），韩雅玲（北部战区总医院），贺林（上海交通大学Bio-X研究所），霍勇（北京大学第一医院），马爱群（西安交通大学医学院第一附属医院），宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院），乔杰（北京大学第三医院），区景松（中山大学附属第一医院），张抒扬（中国医学科学院北京协和医院），张运（山东大学齐鲁医院），曾春雨（第三军医大学大坪医院）

志      谢

志谢　本指南撰写和整理过程中陈鹏（华中科技大学附属同济医院）、范思洋（中国医学科学院阜外医院）、李素琪（中国医学科学院阜外医院）、李宗哲（华中科技大学附属同济医院）、连天宇（中国医学科学院阜外医院）、刘婕（中国医学科学院阜外医院）、刘凯（中国医学科学院阜外医院）、王宏（华中科技大学附属同济医院）、吴婷（新疆维吾尔自治区人民医院）、谢运（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张禅那（中国医学科学院阜外医院）、周艳丽（南京医科大学第一附属医院）给予了帮助
利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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