吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）通过高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性从而发挥其免疫抑制作用，最初被批准用于抑制器官移植后的排异反应。近年来在自身免疫病的治疗中得到了越来越多的应用，在SLE，尤其是LN方面取得了显著疗效。2012年ACR、EULAR和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）提出了成人和儿童LN治疗管理的指南，指南中均推荐MMF可以用于LN的诱导期和维持缓解期治疗^[1,2,3]。另外，在SLE的其他系统受累、幼年起病的SLE、系统性血管炎、CTD相关肺间质病变、SSc、炎性肌病、自身免疫性肝炎等方面也陆续出现治疗有效的报道，提示MMF可能成为自身免疫病治疗的新选择。

目前尚无MMF在自身免疫性病中应用的建议，因此通过检索国内外文献，结合我国的具体情况，首次制定MMF治疗自身免疫病的专家共识，草案经过专家组3次会议讨论，最终形成以下10条共识。

诱导期治疗是LN治疗的关键所在。遵循达标治疗的理念，LN越早得到缓解，患者的长期预后越好。国外多项研究及荟萃分析表明MMF治疗增殖型LN疗效显著。接受MMF治疗患者的肾脏完全缓解率及部分缓解率、肾脏病理改善、终末期肾病发生率等方面均与传统的环磷酰胺（cyclophosphamide）诱导缓解方案相当，而不良反应更低，尤其是闭经、脱发方面的发生率低于环磷酰胺^[4,5,6,7,8]。国内几项研究也得到了相似的结论^[9,10]。MMF用于增殖性LN诱导期治疗时的剂量，欧美白人推荐2.0~3.0 g/d，但是基于在中国患者中的临床观察和中国人的体质，建议1.5~3.0 g/d。一项中国台湾的开放性研究，采用MMF联合激素治疗非初治的LN，MMF的日剂量从0.5 g渐增加至1 g，3个月时有效率达65.7%，且不良反应少^[11]。诱导期MMF应该与糖皮质激素联合，必要时可以采用激素冲击治疗。诱导期治疗的疗程通常为6~12个月。

多项临床研究显示：接受MMF维持治疗的临床肾炎患者在最长达10年的随访中无事件生存率、复发率、终末期肾病发生率和病死率等方面至少与硫唑嘌呤（azathioprine）相当，且不良反应相似^{[8,12,13,14,15]}；与CTX维持治疗相比，MMF维持治疗的患者复发率更低、生存率更高，闭经、感染、恶心呕吐等方面的不良反应更少见^[12]。ACR和EULAR推荐MMF用于LN维持期治疗的剂量为1.0~3.0 g/d^[1,2]，同样基于中国人的体质，推荐维持剂量为0.5~1.5 g/d。维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，时间过短复发风险高，建议维持治疗至少3~4年。

近半数LN患者可以在6个月达到完全缓解，但是有些患者可能需要更长时间，甚至2年。对于初始采用环磷酰胺诱导治疗的增殖性LN患者，如果在3~4个月治疗期间没有改善，或者6~12个月治疗期间不能达到治疗目标的患者，可以考虑更换为MMF治疗。非对照性研究表明：对部分难治性LN或对环磷酰胺治疗无效或不耐受者，MMF可能有效，重复肾活检可见肾脏活动性病变明显减轻^[9,10]。

随着MMF在LN中的疗效得到越来越多临床研究的证实，MMF开始被应用于治疗SLE的其他严重系统受累表现，如难治性血小板减少、难治性皮肤疾病、肺出血、自身免疫性溶血性贫血等。一项研究对86例有或无肾脏受累的SLE患者使用MMF治疗，发现MMF能够降低患者的疾病活动性，表现为欧洲狼疮活动性指标ECLAM评分、ESR、抗dsDNA抗体、补体C3等指标的改善以及激素用量的减少^[16]。新近一项研究观察了MMF治疗177例SLE的疗效，结果显示：标准治疗无效的难治性非肾脏表现SLE患者采用MMF长期治疗有效，可以控制SLE活动性，明显减低激素剂量^[17]。

幼年起病的SLE患儿往往疾病活动性更高，较成人SLE患者发生肾脏受累的风险也更高（OR 1.5~2.4），往往需要更强的免疫抑制治疗，因此发生的药物毒性也更明显，例如糖皮质激素相关的生长迟缓等，在这些患儿中免疫抑制剂的作用更为重要。MMF治疗幼年起病SLE患儿的经验主要借鉴于大量MMF有效治疗成人起病LN的研究数据，在儿童中数据相对有限，主要为非对照性研究。一项多中心研究评价了MMF在26例幼年起病SLE患儿中的有效性和安全性，结果表明：MMF联合激素治疗使54%患儿的疾病活动度下降或者激素减量，31%病情稳定，仅4%患儿治疗无效。13例合并肾炎患儿对MMF的有效率为69%。只有2例患者由于严重的腹泻和腹痛停药，未观察到其他不良反应^[18]。MMF用于儿童时推荐剂量为30 mg·kg^-1·d^-1。儿童使用该药的安全性和有效性仍有待进一步验证。

对国外2项观察性研究^[19,20]的荟萃分析显示：激素联合MMF治疗大动脉炎，可以使患者的临床情况得到明显改善。与基线相比，患者的ESR、CRP以及糖皮质激素的剂量明显降低，疾病趋于稳定^[21]。我国一项前瞻性观察研究显示MMF治疗活动性大动脉炎的总体有效率为90%^[22]。

MMF治疗ANCA相关性血管炎主要为观察性研究。一项对32例不能耐受环磷酰胺，然而持续活动的ANCA相关性血管炎患者采用MMF（2.0 g/d）联合泼尼松（1 mg·kg^-1·d^-1）进行诱导缓解治疗，结果5个月后78%患者达到完全缓解，19%部分缓解^[23]。MMF用于维持期治疗的一项研究，观察了22例有肾脏受累的ANCA相关性血管炎患者在为期6个月的诱导缓解治疗后，不需要透析治疗的19例患者均接受MMF（1~2 g/d）治疗，在18个月维持治疗期间患者的蛋白尿、血尿和血肌酐均有明显改善^[24]。然而，一项纳入156例ANCA相关性血管炎（AAV）患者的随机开放国际多中心研究（IMPROVE研究）显示：在中位39个月维持随访期间，MMF组患者复发风险明显高于硫唑嘌呤治疗组患者（HR=1.69），然而不良反应更少见^[25]。

目前主要有2项我国开展的前瞻性随机对照研究，对MMF在以显微镜下多血管炎为主的ANCA相关性血管炎患者中的疗效进行了观察。结果发现：在大剂量激素治疗的基础上联合MMF或环磷酰胺冲击治疗，2组患者的肾小球滤过率均有明显改善，缓解率相当^[26,27]。国内其他的观察性研究也表明MMF联合激素治疗能够有效地控制血管炎活动，改善肾功能，减少复发^[28,29,30]。

总之，MMF联合激素可以用于ANCA相关性血管炎的诱导期治疗，但是主要用于没有危及生命重要脏器受累的患者，尤其是那些对环磷酰胺不能耐受的患者中。另外，MMF是ANCA相关性血管炎维持治疗的一种选择，然而几项研究显示在维持治疗阶段MMF和激素减量过快可能导致疾病复发的风险增高。推荐MMF用于ANCA相关性血管炎维持期治疗时至少应该24个月。近年来几项研究显示PR3-ANCA阳性患者复发的风险更高，因此在这些患者中需要更长时间的维持治疗，例如至少36个月。

有关MMF在CTD相关肺间质病变中疗效的研究多为小样本回顾性研究，其中有2项SSc合并新发肺间质病变的前瞻性研究，结果显示：经MMF联合激素治疗后，大多数患者的症状、肺功能和影像学改变得到改善。另外2项在CTD中的研究得到了类似的结果。一项研究报道28例不同种类CTD相关肺间质病变患者因先前使用的免疫抑制剂出现了副作用而启始MMF治疗。在超过35.9患者年的MMF治疗期间，患者用力肺活量、肺总量和一氧化碳弥散量占预计值的平均百分比均有提高，泼尼松用量减少^[31]。另一项对10例各种CTD相关肺间质病变患者进行研究，结果提示MMF治疗后患者的咳嗽、呼吸困难等症状得到改善，活动能力和生活质量提高；8例重复进行肺高分辨CT检查的患者中2例改善、6例稳定；5例吸氧患者中4例停止吸氧，泼尼松使用量从每日58 mg逐渐减少到1.4 mg，病情并无加重，且没有发现明显的不良反应^[32]。一项研究对172例SSc患者进行了回顾性分析，其中109例接受MMF治疗，63例使用其他免疫抑制剂治疗。结果发现使用MMF治疗的患者发生肺纤维化的概率显著降低，5年生存率更高^[33]。总之，MMF治疗CTD相关肺间质病变有一定疗效，可以作为治疗的选择之一。

几项小样本研究和病例报告显示MMF治疗炎症性肌病可以提高患者的肌力，改善皮肤症状、使血清肌酶水平下降，对激素的需求量也减低。一项研究对12例难治性皮肌炎患者采用MMF治疗，其中10例患者的肌力和皮肤症状得到改善^[34]。

SSc的主要病理基础是皮肤和内脏器官的进行性纤维化，其中TGF-β具有促进纤维母细胞增殖的作用，在纤维化过程中起重要作用，研究表明MMF能够减少TGF-β的表达。一项前瞻性研究对15例皮肤处于早期肿胀期的弥漫型SSc患者使用MMF治疗12个月。在治疗超过3个月的所有患者中，采用修订罗南评分评价的皮肤硬化均有显著改善，外周血管受累和总体健康状况都有明显改善，患者肺功能有改善趋势^[35]。

自身免疫性肝炎的标准治疗方案通常是糖皮质激素，或者联合免疫抑制剂。既往有关硫唑嘌呤治疗的报道较多。近年来有文献报告MMF治疗硫唑嘌呤不能耐受的自身免疫性肝炎患者疗效满意。一项为时15年的研究，131例自身免疫性肝炎患者，其中109例接受MMF作为免疫抑制剂治疗；22例接受硫唑嘌呤治疗。结果MMF组93.6%患者在治疗2个月时有效，在2年以上的随访过程中71.6%患者转氨酶正常且免疫球蛋白恢复正常。MMF治疗组的有效率高于硫唑嘌呤组（P=0.03），提示MMF可以作为治疗自身免疫性肝炎的一线免疫抑制剂^[36]。

MMF增加妊娠最初3个月内流产的风险，妊娠女性服用MMF也影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能，包括面部畸形（外耳畸形、唇裂、腭裂等）、远端肢体异常、心脏、食管、肾脏异常等，因此服药期间应严格避孕。关于怀孕前MMF停药的时间目前尚未完全达成一致，ACR建议至少6周^[1]，EULAR建议至少12周^[2]。出于安全性的考虑，推荐我国患者在妊娠前至少停用MMF治疗12周。MMF可通过乳汁分泌，对哺乳期婴儿可能有潜在的严重不良反应，应根据MMF对于母亲的重要性做出用药决定。

使用MMF与使用其他免疫抑制剂一样，需要定期监测。服用MMF的患者建议定期监测全血细胞计数、肝功能、肾功能及免疫球蛋白，如果发生中性粒细胞减少、肝功能损害或者低丙种球蛋白血症时，应考虑减量甚至停止继续使用本药，并对这些患者密切观察。MMF的短期不良反应较环磷酰胺等免疫抑制剂轻，但少数患者仍可有严重不良反应，用药过程中仍应密切观察，谨防机会性感染的发生。

合并肝功能异常的患者使用MMF时可能需要调整剂量，合并严重肾功能异常的患者应该慎重使用MMF。

应关注MMF与其他药物之间的相互作用，阿昔洛韦、利福平、消胆胺、抑酸药物可能会影响MMF的血药浓度。

MMF作为一种免疫抑制剂广泛应用于器官移植的患者，最近越来越多证据表明MMF对SLE、系统性血管炎、CTD相关肺间质病变、SSc、炎症性肌病及等有一定的疗效。其中MMF治疗LN的有效性证据最为充分，耐受性良好，不良反应或更少。但是目前MMF对其他一些疾病的临床研究还多为小规模研究或个案报道，今后应积极开展多中心大规模的随机对照性研究来确定MMF在这些疾病中的确切疗效及安全性。此外，MMF使用应循个体化治疗原则，如无效时或无法耐受时，应更换成其他免疫抑制剂。

执笔人　张卓莉（北京大学第一医院）

专家组成员（按姓氏笔画排序）：山东大学齐鲁医院（丁峰），中国医科大学盛京医院（王晓非），吉林大学第三医院（毕黎琦），郑州大学附属一院（刘升云），重庆医科大学附属第三医院（刘重阳），西安交通大学第一附属医院（何岚），北京协和医院（冷晓梅），北京儿童医院（李彩凤），内蒙古医科大学附属医院（李鸿斌），北京协和医院（李梦涛），上海交通大学医学院附属瑞金医院（杨程德），中山大学第二医院（杨念生），北京协和医院（张文），浙江大学医学院附属第一医院（林进），北京大学第一医院（张卓莉），新疆维吾尔自治区人民医院（武丽君），宁夏医科大学总院（竺红），华中科技大学同济医学院附属同济医院（胡绍先），复旦大学附属中山医院（姜林娣），广西医科大学第一附属医院（赵铖），海军军医大学长海医院（赵东宝），海军军医大学长征医院（徐沪济），北京医院（黄慈波），北京协和医院（曾小峰），海南省人民医院（詹锋），天津医科大学总医院（魏蔚）