1985年，基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后，rhGH在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证，关于rhGH的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》[1]，2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》[2]。但目前临床上仍存在随意扩大rhGH应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题，从而给rhGH治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科rhGH的临床应用，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会参考美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)、美国劳森-威尔金斯(Lawson-Wilkins)儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会(ESPE)、生长激素研究学会(GHRS)、美国临床内分泌学会(AACE)等的相关rhGH诊疗共识[3,4,5,6,7,8,9]，经学组部分专家及讨论及审定，制定了本rhGH临床规范应用的建议。
目前可用rhGH治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)、慢性肾功能不全肾移植前(chronic renal insufficiency pretransplantation)、Turner综合征(Turner syndrome)、Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome)、小于胎龄儿(small for gestational age)、特发性矮身材(idiopathic short stature，ISS)、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征(Noonan syndrome)等[3]。
国内儿科常见的可用rhGH治疗的内分泌遗传病主要为：
GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。因GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。
GHD诊断依据[2]：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1.88个标准差(–1.88 s)]或减2个标准差(–2 s)以下；②年生长速率<7 cm/年(3岁以下)；<5 cm/年(3岁～青春期前)；<6 cm/年(青春期)；③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10 μg/L；⑦血清胰岛素样生长因子1(IGF1)水平低于正常。
GH药物激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。虽然因任何一种激发试验都有15%的假阳性率，必须在两项药物(作用机制不同的2种药物)激发试验结果都不正常时方能诊断GHD，但该试验仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准。如：GH激发试验不能反映生理状态下的GH分泌情况；该试验重复性及准确性欠佳、影响因素多，激发药物、GH检测方法、性发育状态等均可影响GH激发试验的结果；而且GH激发试验中GH峰值的诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。正常儿童和GHD儿童，特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象。GH-IGF1轴功能异常的患儿也可出现GH激发试验GH峰值>10 μg/L。单纯根据GH激发试验结果诊断GHD，易造成误诊或漏诊[10]。
血清IGF1因无明显脉冲式分泌和昼夜节律，相对稳定，能较好地反映内源性GH分泌状态，因此一度被认为是GHD的筛查指标。但IGF1受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值[10]。IGF1水平降低，可考虑GHD可能，但IGF1水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助，但对3岁以上矮身材儿童无诊断意义。
GHD诊断的过程中，还需评价下丘脑-垂体-其他内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏，应12个月以后行生长激素分泌状态检测[7]。对已确诊GHD的患儿，均需行垂体MRI，明确是否器质性GHD。
ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(–2 s)；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。60%～80%身高低于–2 s的矮身材儿童符合ISS的定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等[5,11]。因此，ISS是排他性诊断，在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。目前诊断ISS的患者可能存在GH分泌量减少、SHOX基因缺陷、GH启动子功能障碍、GH分子异常、GH信号途径遗传缺陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多GH-IGF1轴相关基因异常[12]。
ISS的治疗标准以生长学指标为主，目前尚无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗。ISS治疗的身高指征因不同国家/地区和临床参数而不同。美国等规定ISS的治疗标准：身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高–2.25 s(<1.2百分位)；生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的–2～–3 SDS，建议开始治疗年龄为5岁～青春期早期；国外大部分资料中ISS患者rhGH治疗的年龄在3～4岁以上[5]。
国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高–2 s；②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；④GH药物激发试验GH峰值≥10 μg/L；⑤起始治疗的年龄为5岁。
目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准[6,13]。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考值–2个标准差或第3百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。
FDA于2001年批准rhGH用于小于胎龄儿的治疗，但并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用rhGH治疗。大多数小于胎龄儿在出生6～12个月实现追赶生长。2～3岁时，90%的小于胎龄儿实现追赶生长[13]。但早产小于胎龄儿可能要经4年或4年以上身高才能达到正常范围[14]。实现追赶生长包括两层含义：①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的–2 s；②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败[13]。
关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未取得一致意见。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始rhGH治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高SDS<–2.5；生长速度低于同年龄均值；身高SDS低于遗传靶身高SDS的1SD可用rhGH治疗。国际儿科内分泌学会和GH研究学会推荐2～4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高SDS<–2.5可考虑开始rhGH治疗；对于4岁以上未实现追赶生长，身高SDS为–2～–2.5的小于胎龄儿是否应用rhGH治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高<–2.0 SDS可考虑rhGH治疗[6]。
国内建议小于胎龄儿rhGH治疗指征：①出生体重和(或)身长低于同胎龄、同性别正常参考值第10百分位；②≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高–2 s。
小于胎龄儿rhGH治疗前是否需要评价GH分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿GH-IGF1轴功能表现不一，典型GHD较为少见，部分患儿可出现24 h GH分泌率降低，IGF1及IGFBP3的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价GH-IGF1轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价[6]。
流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。rhGH治疗前，根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代谢异常等[15]。
Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1/2000～1/2500活产女婴。患儿出生时即有身长/体重落后，2～3岁后生长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后更为明显。1.5岁时，50%的Turner综合征身高小于第5百分位数；3.5岁时，75%的Turner综合征身高小于第5百分位数；嵌合型的Turner综合征生长落后表现不一，但2岁时，仍有50%身高小于第5百分位数。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20 cm左右，未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约135～140 cm。
典型Turner综合征的诊断依据为：①生长发育落后；②性腺发育不全；③具有特殊的躯体特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5掌骨短等；④染色体核型分析提示X染色体完全缺失或结构异常。
因生长落后可为Turner综合征患儿青春期前惟一的临床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除Turner综合征。Turner综合征患儿生长落后的机制不明，GH-IGF1轴功能表现不一，患儿的GH激发试验结果可以正常，也可出现GH部分缺乏，因此GH激发试验不需常规进行，但对于生长速率明显偏离Turner生长曲线的患儿，仍应注意下丘脑-垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特征的Turner综合征患儿中SHOX基因缺陷相对常见[8]，必要时可行SHOX基因分析。
一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始[8]。
Turner综合征患儿染色体核型复杂多样，可表现为X单体、嵌合型、X染色体短臂或长臂缺失、X染色体长臂或短臂等臂、环状X染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊Turner综合征，但外周血染色体核型分析未发现异常，则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌合体[8]。
近年通过分子遗传学研究发现[16]，部分Turner综合征患儿体内可含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段，具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30%，且发病风险随年龄的增长而明显增加，生后10年性腺肿瘤的患病率为3%，15年为20%，25年为75%，其中2/3为性腺母细胞瘤，10%为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿rhGH治疗应非常慎重。
Prader-Willi综合征多由于15q11-13父源性缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3等印记基因异常所引起的一种综合征。临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退。
2000年，FDA批准rhGH用于儿童Prader-Willi综合征的治疗。Prader-Willi综合征患儿生长落后的机制不明，部分患儿可出现GH缺乏，IGF1水平降低，24 h GH分泌减少等。rhGH治疗前是否行GH激发试验尚存在争议，但治疗前应检测血清IGF1水平，以有助于评价治疗的依从性和敏感性。关于Prader-Willi综合征的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前(通常2岁左右)开始rhGH治疗是有益的。rhGH治疗对改善Prader-Willi综合征患儿的生长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在rhGH治疗的同时，仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治疗[9]。
Prader-Willi综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥大、上气道梗阻，重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死。在rhGH治疗前，尤应注意检查口咽部、监测呼吸睡眠等相关检查[17]。
rhGH治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性，但特别肥胖或体重快速增加的患儿，发展成糖尿病的危险性增加。
严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGH[9]。
Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1/1000～1/2500活产婴，男女发病均等。主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80% Noonan综合征伴有先天性心脏病，以右心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及PTPN11、KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、SHOC2等。
Noonan综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出现生长发育迟缓，青春期发育延迟，无青春期生长突增。Noonan综合征患儿GH-IGF1轴功能报道不一，37%～45%的患儿出现生长激素缺乏，也有患儿出现生长激素神经分泌功能障碍或生长激素分泌正常。IGF1水平通常较低，PTPN11突变的患儿水平更低。Noonan综合征生长落后机制不明，可能与SHP2负向调控GHR- JAK2- STAT 5信号通路有关，也有研究认为PTPN 11功能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水平不敏感。
有报道Noonan综合征患儿经rhGH治疗后出现心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和心电图检查。
rhGH治疗可有效提高矮身材患儿的生长速率、最终成人身高。治疗效果具有剂量依赖效应且存在个体差异[22]，不同疾病的起始治疗剂量亦有所不同。参考美国FDA、EMEA以及Lawson Wilkins儿科内分泌学会的诊疗共识[3,4,5,6,7,8,9]，建议目前rhGH治疗剂量如表1所示。
rhGH的治疗剂量
rhGH的治疗剂量
| 疾病 | μg/(kg·d) | U/(kg·d) | |
|---|---|---|---|
| 生长激素缺乏症 | |||
| 儿童期 | 25～50 | 0.075～0.15 | |
| 青春期 | 25～70 | 0.075～0.2 | |
| Turner综合征 | 50 | 0.15 | |
| Prader～Willi综合征 | 35～50 | 0.10～0.15 | |
| 小于胎龄儿 | 35～70 | 0.1～0.2 | |
| 特发性矮身材 | 43～70 | 0.125～0.2 | |
rhGH治疗应采用个体化治疗，宜从小剂量开始，最大量不宜超过0.2 U/(kg·d)。小于胎龄儿存在一定程度的GH抵抗，rhGH治疗剂量高于其他病种；青春期rhGH治疗剂量高于青春期前的剂量。在治疗过程中，宜根据生长情况以及生化检测结果等适时进行剂量调整。
采用每周6～7 d给药方式，于睡前30 min皮下注射。
常用注射部位为大腿中部外侧面，也可选择上臂或腹壁等处。1个月内不要在同一部位注射2次，两针间距1.0 cm左右，以防短期重复注射导致皮下组织变性，影响疗效。
rhGH的生物合成技术有两种，一种是细菌(原核)重组，另一种是哺乳动物细胞(真核)重组。目前国内外rhGH多采用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成，其氨基酸含量、序列及蛋白质结构与天然生长激素相同。
国内rhGH制剂有冻干粉针剂和水剂，长效rhGH制剂已完成临床试验。
rhGH治疗疗程视病情需要而不同。来自NCGS大样本长期rhGH治疗的人群数据[23]表明开始治疗的年龄越小，疗效越好；身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善，治疗时间越长，身高SDS的改善越显著。为改善成年身高，应至少治疗1年以上。
rhGH的治疗剂量、开始治疗的年龄、rhGH的治疗疗程、治疗时身高、患者的骨龄、治疗的依从性、GH受体及受体后转导途径的效能等均影响rhGH的疗效。开始治疗的年龄与疗效呈负相关；rhGH剂量、治疗时身高、疗程、父母平均身高、骨龄、rhGH治疗第一年的反应与疗效呈正相关。其中靶身高和第一年身高增长是影响rhGH疗效的最主要因素[5,24,25,26]。
rhGH短期治疗效果评价指标：以身高SDS的变化为最好，生长速率、生长速率SDS或年生长速率变化可供参考。
rhGH治疗第一年有效反应的指标为[5,24]：①身高SDS增加0.3～0.5以上；②生长速度较治疗前增加>3 cm/年；③生长速率SDS>1。
长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。
临床通常根据病种、体重、青春期状态选择初始治疗剂量。在治疗过程中，rhGH剂量调整的策略有：①根据体重-调节剂量；②根据治疗反应；③根据性发育状态；④根据生长预测模型(目前研究结果不同，尚未有统一的生长预测模型)；⑤根据血清IGF1水平调整剂量[4,7]。
IGF1水平是评价rhGH安全性和依从性的主要指标。研究显示IGF1水平与短期的身高增加有相关性，但血清IGF1是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实[26]。在治疗过程中应维持IGF1水平在正常范围内。在依从性较好的情况下，若生长情况不理想，且IGF1水平较低，可在批准剂量范围内增加rhGH剂量；在最初治疗2年后，若血清IGF1水平高于正常范围，特别是持续高于2.5 SDS，可考虑减量或停药[5]。同时也应注意，在治疗的最初6～12个月，依从性好，且治疗剂量合适的情况下，若生长速率未增加，血清IGF1水平未增加，通常提示继续rhGH治疗是无效的。需进一步评价诊断是否正确，应注意排除生长激素不敏感综合征或IGF1缺乏或其受体缺陷等，二者对外源性生长激素治疗均无反应[27]。
应用rhGH治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。主要监测内容为：生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等[3,4,5,6,7,8,9]。具体监测指标见表2。
rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率
rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率
| 监测指标 | 监测频率 | |
|---|---|---|
| 生长发育指标 | ||
| 身高、体重、性发育情况 | 每3个月 | |
| 生长速率 | 每3个月 | |
| 身高SDS | 每6个月～1年 | |
| 实验室检查指标 | ||
| 甲状腺功能 | 每3个月 | |
| 若治疗过程中生长速率降低，及时复查 | ||
| 血清IGF1、IGBP3 | 每3～6个月 | |
| 空腹血糖、胰岛素 | 每3个月 | |
| 若出现空腹血糖受损，及时行糖耐量试验 | ||
| 肝肾功能、肾上腺皮质 | ||
| 功能、HbA1c等 | 每6～12个月或根据病情 | |
| 骨龄 | 每12个月 | |
| 青春期，必要时可半年复查 | ||
| 垂体MRI | GHD首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患儿，若间隔1年以上，需复查头颅MRI | |
| 安全性监测 | ||
| 不良反应 | 每3个月以及每次就诊 | |
| 其他 | 根据患儿病情而定 | |
此外，对GHD患儿还应注意监测肾上腺皮质功能，器质性生长激素缺乏症患儿应注意复查垂体磁共振。Prader-Willi综合征患儿还应注意监测腰围、皮褶厚度、血脂水平、肝脏B超等[4,9]。
在注重监测治疗效果的同时，整个治疗过程中还应特别强调安全性的监测。每次随访，均应注意检查是否有不良反应发生。rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3%，目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道[2,3,4,5,6,7,8,9,28,29,30,31]。
良性颅高压通常发生在治疗的最初几个月，60%发生在开始治疗6个月左右，也有22%发生在治疗2年后。在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性肾功能不全患者中发生率较高。主要表现为：头痛、视力变差、恶心或呕吐等。
良性颅高压通常是可逆性的，停药或减少剂量后，症状会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等。
rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿可出现甲状腺功能低下。
治疗前需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲低，甲状腺炎。若合并甲状腺功能低下，rhGH治疗前，需调整甲状腺功能至正常，再开始rhGH治疗。在治疗过程中注意监测，每3个月复查甲状腺功能，若出现游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平低于正常，考虑左旋甲状腺素治疗，并根据血清FT3、FT4、促甲状腺激素水平进行剂量调整。
NCGS和KIGS的数据[28,29]表明rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。绝大多数患儿在rhGH治疗中血糖维持在正常范围。
遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素。特别是Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿为发生2型糖尿病的高危人群，此类患儿接受rhGH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群，应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行rhGH治疗，并在治疗过程中密切监测患儿糖代谢相关指标。
所有患儿在rhGH治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素；对筛查异常者进行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病；治疗起始阶段每3个月监测糖代谢指标(空腹血糖及胰岛素，必要时餐后2 h血糖及胰岛素、HbA1c等)。
GH- IGFS为有丝分裂促进剂，除对正常组织有增殖效应外，还参与多种肿瘤的发生、发展过程，并影响肿瘤的生物学行为。流行病学研究发现，血清IGF1水平升高与乳腺癌、前列腺癌等相关。因此引起人们对rhGH与肿瘤相关性的担忧。
目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料[28,29,30,31]显示rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险。对肿瘤已治愈者，目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。rhGH治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，rhGH治疗发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用rhGH使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此尚有必要进行继续监测。
已有资料显示[28,29,30,31]，rhGH治疗患者中，肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗，且在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。
为规避肿瘤的发生风险，在rhGH治疗前，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用rhGH治疗。有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用rhGH治疗。无肿瘤既往史儿童，应了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤(结肠癌)。如必要可实验室检查肿瘤相关指标(如CEA、CA242、AFP、β-HCG等)。
治疗前常规检查头颅MRI，首诊后未即刻用药的患者，或停药后再次用药的患者，如果间隔1年及以上，需复查头颅MRI。在治疗过程中严密随访，每3～6个月复查时，应注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。
股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等。
骨骼改变是由于生长过快所致，而非rhGH的直接不良反应。
股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患者中发生。来源于数据库的资料显示，在器质性GHD、Turner综合征应用rhGH治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，治疗前对可疑患儿应进行骨盆X线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等[28,29,30,31]。
特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader-Willi综合征患者中患病率高于一般人群[9,32]。因此对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。若程度较轻，可及时与整形外科合作。
手脚变大多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚，已至青春发育期后期的儿童[32,33]，未经治疗的Turner综合征患儿躯干、手、脚相对较大，肩及骨盆较宽。rhGH治疗过程中，随着身高的增长，手脚相应变大。可能是Turner综合征患儿自然病程的表现，也可能与应用大剂量的rhGH有关。
有研究报道应用rhGH治疗导致色素痣增加，但随后更多的研究认为rhGH治疗不会导致色素痣的增加，不会引起皮肤癌的发病风险增高[34]。色素痣的发生与HMB-45有关。Turner综合征患者的色素痣与rhGH治疗疗程无关。
近期两项关于病死率的研究结论不同[35,36]。法国研究发现，接受rhGH治疗的儿童成年后病死率增加，特别是接受高剂量rhGH治疗与死亡率相关[35]。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加，总体肿瘤相关的病死率未增加。欧洲国家的相关研究[36]则显示出不同的结果，76%的死亡是意外死亡或自杀，未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例，rhGH治疗并不增加病死率。
目前的研究不能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用rhGH治疗，长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。
Prader-Willi综合征患者应用rhGH治疗有出现死亡的报道，多见于极度肥胖的患者，死亡原因为呼吸系统问题以及意外等。但因缺乏Prader-Willi综合征的自然病死率报道，目前资料尚未证实与rhGH治疗有关[9,17]。对于重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流，呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题，特别是上气道梗阻的Prader-Willi综合征患儿，应慎用rhGH治疗。
为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合。
过渡期：30%～50%的GHD患儿成人后生长激素缺乏状态仍持续存在，发展为成人GHD。有rhGH治疗史的患者一般需停用rhGH 1～3个月再进行GH分泌功能评价，但儿童期有多垂体功能低下、GH合成遗传缺陷、严重器质性GHD可不必再进行GH功能评价，即可诊断。一旦成人GHD诊断确立，为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等，应继续rhGH治疗，但治疗剂量较小：男性0.6 U/d，女性0.9 U/d，老年患者0.3 U /d[37]。
关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点：①治疗达到近似成人身高后应停药，即生长速率<2 cm/年，和(或)男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁。②治疗后身高达正常成人身高范围内(> –2 SDS)可终止治疗。③其他因素影响疗程，如家长满意度、经济原因等[6]。
对rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2～3年即停药，因可能出现生长减速而不能改善成年身高[6]。小于胎龄儿患儿生长速率<2 cm/年，可考虑停药。
Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率<2 cm/年，可考虑停药[8]。
Prader-Willi综合征患儿的停药时间具有争议。有学者认为Prader-Willi综合征治疗应持续至达到或接近成人身高，但会出现肾上腺功能早现和肥胖，导致生长板过早融合。Prader-Willi综合征成人期应用rhGH可改善体成分、脂代谢等，剂量通常较小，0.3～0.6 U /d[9]。
蛋白同化激素与rhGH合用可用于男性体质性青春期发育迟缓、部分Turner综合征的治疗。
有研究表明，氧雄龙(oxandrolone)可短期增加生长速率。小剂量睾酮可短期促进线性增长，对骨龄影响较小，不会因导致骨龄加速而影响成年身高。两种药物对身高落后>– 2.5 SDS男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助[5]。
Turner综合征如开始应用rhGH较晚(9～12岁以上)，或者8岁以上开始治疗的患儿，但身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，氧雄龙和rhGH联合应用可更好地促进生长。8岁以下Turner综合征患儿禁用氧雄龙治疗[8]。
国内通常应用氧雄龙<0.05 mg/(kg·d)或司坦唑醇(stanozolol，康力龙)0.025～0.05 mg/(kg·d)可提高生长速率，不会导致骨龄加速。氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等。
严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案，熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应，才能保证治疗的有效性及安全性，做到rhGH临床规范应用。
(梁雁 整理)
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