多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)
中华内科杂志, 2015,54(9) : 821-824. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.09.021

周围神经病变(peripheral neuropathy，PN)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者中发生率较高。随着对MM诊治水平的提高，MM原发病及治疗相关PN发生率也逐渐增高，然而对于出现PN的患者如何更好地诊治，提高疗效及改善预后，目前国际上尚无统一的针对多发性骨髓瘤周围神经病变(MMPN)的诊疗指南可供参考。因此，我们在广泛征求国内有关专家意见的基础上，结合国际最新进展，达成以下共识。

一、MMPN的定义、分类及流行病学
(一)定义

MMPN是指在MM疾病过程中出现任何形式的PN(如损伤、炎症或变性)，临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征[1]。

(二)分类

MMPN按照发生的原因主要分为两大类[2,3]：

1．骨髓瘤疾病本身相关PN，包括M蛋白及继发性代谢异常，以及肿瘤压迫、浸润所致PN。

2．药物治疗相关PN，包括硼替佐米治疗相关PN(bortezomib–induced peripheral neuropathy，BiPN)、沙利度胺治疗相关PN(thalidomide–induced peripheral neuropathy，TiPN)、长春新碱、顺铂等药物所致PN。

(三)流行病学

初诊骨髓瘤患者PN的发生率为1%～20%；然而药物治疗相关PN的发生率较高，如TiPN的发生率为25%～75%[4]，BiPN的发生率为40%～60%[5,6,7,8,9]，长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10%～24%[10]。

二、MMPN发生的影响因素及发生机制
(一)影响因素

MM患者本身发病时肿瘤压迫、M蛋白及相关代谢性异常的复杂情况是导致PN的重要影响因素，而药物治疗相关PN是其主要影响因素。

药物治疗相关PN的发生主要随药物剂量累积而增加。既往研究报道显示，基线存在PN是导致BiPN发生的唯一危险因素[5,6]。BiPN一般在患者接受硼替佐米累积剂量为16.3～26.0 mg/m2时出现，剂量累积到42～45 mg/m2时，BiPN的发生将达到平台期[5,6]，但个别患者例外。硼替佐米再治疗的PN发生率为16%～40%，其中3级PN为5%～9%[7,8]。多数BiPN在停药后具有可逆性，VISTA研究结果显示，79%BiPN在降低剂量或停药后中位时间1.9个月时至少改善1个等级，60%BiPN在降低剂量或停药后中位时间5.7个月时症状完全消失或缓解至基线水平[5]。

TiPN的影响因素尚不清楚。TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应。TiPN通常在沙利度胺用药几个月后出现，沙利度胺维持治疗时间超过1年以上时TiPN的发生率为75%[11]。TiPN是否可逆缺乏充分的数据。

MM好发于老年群体，患者在患病时的基线情况，尤其是基线就有神经病变者发生BiPN的几率增加，另外高龄、糖尿病病史、血管病变史、疾病分期较晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均为导致MMPN发生的促进因素和危险因素。

(二)发病机制

PN的发病机制至今尚未完全阐明。由骨髓瘤疾病本身所致的PN，除肿瘤直接压迫神经根外，还涉及淀粉样蛋白沉积、M蛋白(主要是原发IgM)作用于髓鞘相关糖蛋白导致免疫介导的神经病变、施万细胞(Schwann cell)和轴突相互作用形成糖缀合物、细胞因子介导的损伤、神经病学并发症等多个方面[10]。

对BiPN发生的认识基于小鼠模型的研究结果[12]，硼替佐米累积在背根神经节细胞质中，诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤卫星细胞而继发神经功能障碍；同时在用药过程中因短时间内大量的信号通路阻断而造成的退行性病变，进而蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，也可导致PN发生。除此以外，信号传导通路异常及基因的单核苷酸多态性(SNP)变化可能与BiPN的发生相关[13,14,15]。

TiPN的发生可能与沙利度胺抗血管新生作用相关，致使神经纤维缺血、TNFα表达下调、NF–κB通路阻断，进而诱发神经纤维的损伤、促发神经细胞死亡等[16]。其他药物，包括长春新碱相关PN的发生可能与药物阻滞微管蛋白的聚合有关[10]；而顺铂引起PN可能是其直接损伤背根神经节的结果，也可能涉及周围和中枢感觉神经元的退化[17]。

三、MMPN的诊断

除详细询问病史、进行症状与体征评估外，应按条件开展神经功能评分及神经电生理检测。

(一)病史

对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况均应进行详细询问。着重询问PN的发生与骨髓瘤发病、进展、用药史(类别、剂量、用药频度)以及伴随疾病(如糖尿病)等情况的时间逻辑关系。

(二)症状体征

MMPN包括感觉神经病变、运动神经病变及自主神经病变，需根据美国国立癌症研究所常见不良事件标准(National Cancer Institute's common terminology criteria for adverse events，NCI–CTC AE)4.0版本(表1)[18]对PN的严重程度进行分级。

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表1

NCI–CTC AE 4.0版本周围神经病变的分级

表1

NCI–CTC AE 4.0版本周围神经病变的分级

病变类型 1级 2级 3级 4级 5级
感觉神经病变 无症状，深腱反射丧失或感觉异常 中度症状，工具性日常生活活动受限 症状严重，日常生活自理受限 危及生命，紧急处理 死亡
运动神经病变 无症状，仅临床或诊断观察，不干预 中度症状，工具性日常生活活动受限 症状严重，日常生活自理受限，辅助设备 危及生命，紧急处理 死亡
神经痛 轻度痛 中度痛，工具性日常生活活动受限 严重痛，日常生活自理受限    

注：NCI–CTC AE：美国国立癌症研究所常见不良事件标准

1．感觉神经病变：

MM疾病相关PN主要为远端对称性感觉神经病变，表现为四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但少数情况下可致残。神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛。

药物治疗相关PN中，病变多在四肢远端，脚部症状最早出现，从远端向近端扩散，呈手套和长袜样分布。长春新碱、沙利度胺和硼替佐米治疗期间，脚趾和手指的感觉减退(包括浅感觉的痛觉、温度觉及触觉，和/或深感觉的振动觉、运动觉及位置觉)、感觉异常(麻木、冷热感、针刺感、蚁走感)和痛觉过敏是最常见的症状，其中神经源性疼痛可能是锐痛，也可能是烧灼样疼痛，多位于脚趾和脚跟，但也会累及指尖和手掌。

2．运动神经病变：

MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。

3．自主神经病变：

自主神经也称植物神经(交感、副交感神经)，分布在全身各器官，自主神经病变表现包括：体温调节和出汗异常；便秘、肠梗阻等消化系统症状；排尿障碍、尿潴留等泌尿生殖系统症状；直立性低血压、晕厥等心血管系统症状。

(三)神经系统检查
1．筛查：

通过神经系统专科检查，对肢体的痛觉、温度觉、触觉、振动觉和踝反射的情况进行筛查。

2．神经电生理检查––神经传导速度 (nerve conduction velocity，NCV)检查：

包括运动神经传导速度(MCV)测定和感觉神经传导速度(SCV)测定。

对于初筛后高度怀疑PN的患者，建议评估有髓鞘粗纤维神经传导电信号的能力，通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。若NCV有1项或1项以上异常则为阳性。

3．其他评估方法：

包括神经功能评分法及定量感觉检查 (quantitative sensory testing, QST) 等。

(四)诊断标准

符合以下3条标准：

1．明确的MM病史。

2．诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征。

3．以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：(1)感觉神经检查(痛觉、温度觉、触觉、振动觉等)；(2)运动神经检查(肌力、踝反射、桡反射等)；(3)自主神经相关检查(发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等)；(4)神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢。

如在病程中出现低血压、麻痹性肠梗阻、尿潴留等，应高度警惕自主神经病变的发生，建议行自主神经相关检查。对于使用脂质体阿霉素等药物的患者，出现手足麻木、疼痛以及感觉迟钝症状时，还需与不典型手足综合征相鉴别[19]。

四、MMPN的管理

目前尚无大宗病例及随机对照临床研究对MMPN的管理提供借鉴。因此，本共识提出针对MM疾病本身相关和治疗相关PN的基线评估、定期监测、预防及治疗几个方面的建议。

(一)问卷调查和神经功能评估

目前尚无专门针对MMPN的评估工具，NCI–CTC的PN评估常结合特异性神经病变调查问卷，包括常用的FACT/GOG–NTX、EORTC QLQ–CIPN20及CI–PERINOMS。

所有患者应在诊断时、诱导巩固治疗每疗程后、维持治疗时每间隔3个月进行1次PN评估。一旦明确诊断，应根据患者PN的分级情况进行积极防治。

(二)预防

由于药物治疗相关PN目前尚无特异性的治疗药物，预防仍是最有效的措施。

1．预防措施包括：调整药物剂量、给药时间及给药方式，是目前降低药物治疗相关PN的发生率及严重程度的最好方法。

(1)硼替佐米剂量、给药时间及给药方式的调整：

BiPN具有剂量依赖性并多数可逆的特征，因此可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案，包括改变剂量或频率。有研究显示，在总剂量相近的情况下，每周2次与每周1次给药组间缓解率无显著差异；而每周1次给药可使PN发生率显著下降[20,21]。另外，给药方式由静脉改为皮下注射，可显著降低PN的发生率及严重程度[22,23]。

(2)沙利度胺剂量调整建议：

TiPN若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。当出现1级PN不伴神经性疼痛时无需调整剂量；出现1级PN伴神经性疼痛或2级PN时，应减少50%沙利度胺剂量或暂停使用，直至PN恢复到1级或消失，若再使用，剂量应减至原来的50%；对于2级PN伴神经性疼痛或3级PN时，需停止沙利度胺的使用，直至PN恢复到1级或消失，再治疗时沙利度胺剂量调整至原来的50%；4级PN需终身停止沙利度胺的治疗[2]。

2．补充维生素(B1、B6、B12、叶酸、维生素E等复合物)、镁钾、营养补充剂(鱼油，ω–3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油)、应用阿米福汀(氨磷汀)、加强手足及四肢护理等[10]。这些方法在MM患者接受化疗时就可开始使用，若无PN出现，在化疗疗程结束后可暂停使用；若治疗过程出现PN，这些措施可一直使用直至PN症状缓解。

(三)治疗
1．原发病治疗：

对于MM导致的PN，关键在于对原发病的控制。

2．对症治疗：

及时使用神经保护剂尽可能修复神经的病理变化，减轻PN损伤程度。供选择药物包括：B族维生素(B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸)、神经妥乐平、神经生长因子、神经节苷脂等促进神经修复的药物，以及谷胱甘肽抗氧化剂(α–硫辛酸)等[1]。以上不同种类的药物可单用或联合使用。

对于神经性疼痛的处理，在神经保护剂治疗的基础上，建议采用以下顺序治疗[3]：(1)一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗忧郁药物如阿米替林或丙米嗪等也可选用；(2)二线用药：盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药；(3)三线用药：抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药。

除此之外，患者可着宽松衣服和鞋袜、温水足浴，采用针灸[24]等辅助治疗。MM患者在病程中出现麻痹性肠梗阻应立即停用相关药物，给予胃肠减压、保留灌肠等对症处理；如出现尿潴留也应立即停用相关药物，给予局部热敷、针灸、按摩、导尿等对症处理。

五、小结

MMPN的管理是患者、血液肿瘤科医生、神经科医生及护士等多方均关注的问题。针对我国目前尚无统一的PN诊疗标准，本次撰写的共识是对该领域的阶段性认识，希望本共识能为临床医生提供帮助和指导，使患者更多获益。本共识由多个相关单位的专家共同商议、集体修订完成。

执笔及整理者：杜鹃(第二军医大学长征医院)；傅卫军(第二军医大学长征医院)；侯健(第二军医大学长征医院)

参与共识制订者名单

参与共识制订者名单(按姓氏汉语拼音排序)　陈丽娟(江苏省人民医院)；陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医院)；蔡真(浙江大学医学院附属第一医院)；杜鹃(第二军医大学长征医院)；傅卫军(第二军医大学长征医院)；侯健(第二军医大学长征医院)；胡豫(华中科技大学同济医学院附属协和医院)；金洁(浙江大学医学院附属第一医院)；路瑾(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所)；李娟(中山大学附属第一医院)；刘开彦(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所)；刘霆(四川大学华西医院)；刘卓刚(中国医科大学附属盛京医院)；牛挺(四川大学华西医院)；邱录贵(中国医学科学院血液学研究所血液病医院)；周道斌(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院)

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