1．在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白(TBG)产生增加，清除减少。TBG从妊娠6～8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一般较基础值增加1.5～2倍，一直持续到分娩。TBG增加带来总甲状腺素(TT₄)浓度增加，所以TT₄在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。

2．妊娠早期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG)增加，通常在8～10周达到高峰，浓度为30 000～100 000 IU/L。hCG因其α亚单位与促甲状腺激素(TSH)相似，具有刺激甲状腺的作用。增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%^[7]。TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4 mU/L，20%妊娠妇女可以降至0.1 mU/L以下^[8]。一般hCG每增高10 000 IU/L，TSH降低0.1 mU/L。血清hCG水平升高及TSH水平降低发生在妊娠8～14周，妊娠10～12周是TSH下降的最低点。

3．由于妊娠妇女TBG浓度增加和白蛋白浓度减少，会影响免疫检测法测定的游离甲状腺素(FT₄)结果。解决这个问题的最好方法是建立试剂特异、妊娠期特异性FT₄参考范围。

4．因为母体对胎儿的免疫耐受，甲状腺自身抗体在妊娠后期滴度逐渐下降，妊娠20～30周降低幅度为50%左右。分娩后甲状腺自身抗体滴度回升，产后6个月恢复至妊娠前水平。

上述妊娠期甲状腺生理性变化决定了需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围。依据美国临床生化研究院(NACB)的标准，妊娠期参考范围来自满足下述条件的正常人群：(1)妊娠妇女样本量至少120例；(2)排除TPOAb、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性者；(3)排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；(4)排除可见或可以触及的甲状腺肿者；(5)排除服用药物者(雌激素类除外)^[9]。通过测定上述正常妊娠妇女的TSH和FT₄，选择95%可信区间，建立妊娠期参考范围，即第2.5百分位数为下限和第97.5百分位数为上限。此外，不同碘营养状态^[10]、胎儿数量也会影响TSH和FT₄参考范围，建议选择碘营养充足、单胎妊娠的妇女用于制定参考范围。不同来源的试剂盒制定出的参考范围有较大的差异^[11,12]。

由于hCG的作用，妊娠早期血清TSH参考范围的上限值和下限值都会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女TSH下限值甚至低于可检测水平(<0.01 mU/L)。妊娠中期血清TSH逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但是，妊娠中期和晚期也有少数妇女TSH分泌受抑。来自中国的一项研究结果表明，TSH参考范围在妊娠7～12周下降，而妊娠7周之前TSH没有明显下降，所以可以采用非妊娠人群的TSH参考值^[13]。

ATA指南建议如果得不到妊娠期和试剂盒特异的TSH参考范围，可以采用4.0 mU/L作为妊娠早期TSH上限的切点值^[2]。一项meta分析纳入了中国的11项研究，5种不同的试剂制定的TSH参考范围，与每个相应的试剂盒提供的非妊娠人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约22%，下限下降约85%。试剂盒提供的TSH参考范围上限下降22%的数值和4.0 mU/L相近，所以，4.0 mU/L也可以作为中国妇女妊娠早期TSH上限的切点值^[14]。

评估血清甲状腺素(T₄)水平的指标有TT₄、FT₄和FT₄指数(FT₄I)。血清FT₄仅占TT₄的0.03%。理想的FT₄测定应使用平衡透析法和超滤法将FT₄分离出来，再用敏感的检测方法，例如质谱仪，测定FT₄，但是这种检测方法费力、耗时、价格昂贵而无法广泛应用。妊娠时检测FT₄可能会受到TBG的影响，但是目前使用的FT₄免疫检测法通常可以精确地报告FT₄水平。由于不同方法建立的妊娠期FT₄参考范围差异很大，所以要建立妊娠期特异、方法特异的FT₄参考范围。FT₄一般的变化规律是在妊娠早期因hCG的作用而升高，可高于普通人群参考范围上限。妊娠中期和妊娠晚期FT₄逐渐下降，与普通人群相比，FT₄下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%^[14]。受TBG的影响，TT₄从妊娠7周开始逐渐升高，16周达到最高，约升高50%。妊娠16周之后，可以将普通人群参考范围乘以1.5得到妊娠期特异的TT₄参考范围。妊娠16周前，从7周开始，孕龄每增加1周，TT₄升高5%。也有研究认为可以通过计算FT₄I准确评估FT₄浓度^[15]，但是这种方法在临床上很少使用。表2列举了中国应用常用试剂盒制定的妊娠期特异性TSH和FT₄参考范围^{[16,17,18,19,20,21]}，可供采用相同试剂盒的医院应用。

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表2

中国妇女妊娠期血清TSH、FT₄参考范围(第2.5～97.5百分位数)

表2

中国妇女妊娠期血清TSH、FT₄参考范围(第2.5～97.5百分位数)

试剂公司	TSH (mU/L)			FT4 (pmol/L)			方法
	妊娠早期	妊娠中期	妊娠晚期	妊娠早期	妊娠中期	妊娠晚期
DPC[16]	0.13～3.93	0.26～3.50	0.42～3.85	12.00～23.34	11.20～21.46	9.80～18.20	化学发光免疫分析法
Abbott[17]	0.07～3.38	0.34～3.51	0.34～4.32	11.30～17.80	9.30～15.20	7.90～14.10	化学发光免疫分析法
Roche[18]	0.09～4.52	0.45～4.32	0.30～4.98	13.15～20.78	9.77～18.89	9.04～15.22	电化学免疫分析法
Bayer[19]	0.03～4.51	0.05～4.50	0.47～4.54	11.80～21.00	10.60～17.60	9.20～16.70	化学发光免疫分析法
Beckman[18]	0.05～3.55	0.21～3.31	0.43～3.71	9.01～15.89	6.62～13.51	6.42～10.75	化学发光免疫分析法
DiaSorin[20]	0.02～4.41	0.12～4.16	0.45～4.60	8.47～19.60	5.70～14.70	5.20～12.10	化学发光免疫分析法
日本东曹[21]	0.09～3.99	0.56～3.94	0.56～3.94	10.42～21.75	7.98～18.28	7.33～15.19	化学发光免疫分析法

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine

推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期(早、中、晚期)特异的血清甲状腺功能指标(TSH、FT₄、TT₄)参考范围(推荐级别A)。

推荐1-2：采取NACB推荐的方法制定参考范围。选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女，参考范围是第2.5～97.5百分位数(推荐级别A)。

妊娠期临床甲减诊断标准是：TSH>妊娠期参考范围上限，且FT₄<妊娠期参考范围下限。妊娠期临床甲减仅占TSH升高者中的2.4%^[22]，美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%～0.5%；中国报告的患病率是1.0%^[23]。在碘充足地区，引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎。其他原因包括甲状腺手术和¹³¹I治疗等。

推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT₄<妊娠期参考范围下限(推荐级别A)。

推荐2-2：如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L(推荐级别B)。

国内研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，包括早产、低出生体重儿和流产等^[24]。Abalovich等^[25]研究表明，妊娠期未得到充分治疗的临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等^[26]报告临床甲减患者发生妊娠期高血压疾病的发生率为22%；Allan等^[27]研究发现临床甲减妊娠妇女发生死胎的风险升高。

妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育。当妊娠期临床甲减者接受有效治疗后，目前没有证据表明会危害胎儿智力发育，胎儿也不需要任何额外的监测措施。一项病例对照研究发现，与正常甲状腺功能的妊娠妇女相比，未充分治疗的临床甲减妊娠妇女的后代7～9岁时的智力商数(IQ)值降低了7分，运动能力、语言能力及注意力也受到影响，提示母体临床甲减对后代神经认知功能有负面影响^[4]。

推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压等危险，必须给予治疗(推荐级别A)。

妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，TSH可控制在2.5 mU/L以下^[2]。

T₄对胎儿脑发育至关重要，妊娠期间胎儿脑组织中大部分三碘甲状腺原氨酸(T₃)由母体T₄转化而来。妊娠期临床甲减首选左甲状腺素(LT₄)治疗。不建议使用左三碘甲状腺原氨酸(LT₃)、T₃/T₄联合或干甲状腺片治疗。非妊娠期临床甲减的完全替代剂量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，妊娠期临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0～2.4 μg/(kg·d)。LT₄起始剂量50～100 μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T₄池尽快恢复正常。

推荐2-4：妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5 mU/L以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标(推荐级别A)。

推荐2-5：妊娠期临床甲减选择LT₄治疗。不用LT₃或者干甲状腺片治疗(推荐级别A)。

妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康妊娠妇女通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4～6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续至分娩^[28]。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后LT₄的剂量需要增加，大约增加30%～50%。需要增加的剂量很大程度上取决于甲减的原因。由于甲状腺切除和¹³¹I消融治疗所致的甲减可能需要更大剂量^[29]。为了维持妊娠期间甲状腺功能正常，妊娠前的TSH水平以及其他因素也可影响妊娠期LT₄调整的速度和程度。

一项RCT研究提示，对于正在接受LT₄治疗的临床甲减患者，一旦发现妊娠，立即增加LT₄的剂量。最简单的方法是每周额外增加2 d的剂量(即较妊娠前增加29%)^[1]。这种方法能够尽快有效地防止妊娠期发生甲减。另一个选择是LT₄剂量每天增加20%～30%。月经周期推迟或疑似妊娠，应尽快增加LT₄剂量。

推荐2-6：临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT₄替代剂量需要增加20%～30%。根据血清TSH治疗目标及时调整LT₄剂量(推荐级别A)。

临床甲减患者妊娠后，在妊娠前半期(1～20周)根据甲减程度每2～4周检测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整LT₄剂量。血清TSH稳定后可以每4～6周检测一次。每4周检测一次甲状腺功能，可以检测到92%异常值；若每6周检测一次甲状腺功能，仅能发现73%异常值^[30]。在妊娠26～32周应当检测1次甲状腺功能。

推荐2-7：临床甲减妇女妊娠前半期每2～4周检测一次甲状腺功能。血清TSH稳定后可以每4～6周检测一次(推荐级别B)。

既往诊断为甲减的妇女，妊娠期对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身所致。所以，产后LT₄剂量应当减少到妊娠前水平，并于产后6周复查血清TSH水平。然而，一项研究表明，超过50%的桥本甲状腺炎妇女产后对LT₄需求量高于妊娠前，这可能是自身免疫性甲状腺功能障碍产后恶化所致^[31]。如果是妊娠期诊断的临床甲减，产后可给予非妊娠状态的LT₄剂量。

推荐2-8：患有临床甲减的妊娠妇女产后LT₄剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6周复查甲状腺功能，指导调整LT₄剂量(推荐级别A)。

临床甲减的妇女计划妊娠，需要通过LT₄替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH 0.1～2.5 mU/L^[2]，更理想的目标是TSH上限切点值降到1.2～1.5 mU/L。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实：当TSH<1.2 mU/L时，仅有17.2%的妇女在妊娠期间需要增加LT₄的剂量^[32]。

推荐2-9：已患临床甲减的妇女需先调整LT₄剂量，将血清TSH控制在正常参考范围下限～2.5 mU/L水平后再计划妊娠(推荐级别A)。

妊娠期SCH是指妊娠妇女血清TSH水平高于妊娠期特异的参考范围上限，而FT₄水平在妊娠期特异的参考值范围内。本指南给出了国内应用不同试剂盒做出的妊娠期特异的TSH和FT₄参考值(表2)，可供碘适量地区使用相同试剂的医院参考应用。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用非妊娠人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L^[14]。

推荐3-1：妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT₄在妊娠期特异性参考范围之内(推荐级别A)。

许多研究发现妊娠期SCH增加不良妊娠结局发生的风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。Casey等^[33]一项回顾性研究指出，未经治疗的SCH妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高2～3倍。Cleary-Goldman等^[34]的研究却没有发现妊娠妇女SCH与流产和早产等妊娠不良结局相关。国内一项研究观察了756例妊娠<12周妇女，发现SCH组自然流产的发生率是15.48%，显著高于TSH正常组(8.86%)(P＝0.03)^[35]。国内另一项研究表明，随着母体TSH水平升高，妊娠4～8周流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加TSH>2.5 mU/L时发生流产的风险^[36]。一项meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH>2.5 mU/L还是TSH>参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险^[37]。另一项meta分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局(如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡)的发生风险^[38]。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿(出生体重<2 500 g)和巨大儿(出生体重>4 000 g)等与TSH水平升高的相关性^[38]。

妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow等^[3]分析了25 216例妇女妊娠17周时的甲状腺功能，发现了62例甲减妊娠妇女(TSH水平>第99.7百分位数或TSH水平在第98百分位数～99.6百分位数同时伴有低T₄血症)，将其子代和与之匹配的124例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或SCH妊娠妇女其子代在7～9岁时的智力评分降低7分，运动、语言和注意力发育迟缓。中国的一项回顾性研究获得了相同的结果：筛查1 268例妊娠16～20周妇女的血清，获得单纯SCH妇女，其后代在生后25～30个月的智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)较正常对照组分别减低8.87和9.98分，差异有统计学意义^[39]。进一步分析发现：TSH≥3.93 mU/L(妊娠期特异性参考范围上限)的妇女子代的MDI和PDI显著降低，而2.5 mU/L≤TSH<3.93 mU/L妇女子代的上述评分与正常对照组比较差异无统计学意义，提示妊娠妇女TSH升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响子代MDI和PDI^[40]。

产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究(CATS)是一项前瞻性RCT研究。对SCH和/或低T₄血症妊娠妇女，在平均13周左右启动LT₄(150 μg/d)干预，对照组未治疗。评估后代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善后代3岁时的认知功能^[41]。CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关，(1)妊娠13周启动干预时间较晚；(2)妊娠期SCH程度较轻；(3)IQ的测试指标过于简单；(4)没有个体化治疗，可能有些病例LT₄剂量偏大。

另一项大型多中心RCT研究将SCH患者随机分为LT₄治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠17周。研究也发现，是否接受LT₄治疗对后代5岁时的IQ无明显影响^[42]。该研究干预起始时间更晚可能与阴性结果有关。

国内一项小规模的研究提示，妊娠<7周的单纯SCH(TPOAb阴性，FT₄正常)妇女给予LT₄前瞻干预，后代14～30月龄的MDI和PDI与正常妊娠对照组差异无统计学意义^[43]。一项动物研究表明，LT₄治疗的关键期可能在妊娠早期^[44]。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代6岁时的IQ和脑灰质和皮层体积，提示LT₄过度治疗妊娠期SCH可能存在一定的风险^[45]。

一项RCT研究对63例妊娠9周TSH>2.5 mU/L伴TPOAb阳性妇女给予LT₄干预，减少了不良妊娠结局^[46]。一项meta分析提示，给予SCH妊娠妇女LT₄干预治疗，可以减少流产发生风险约50%^[37]。尽管SCH妊娠妇女LT₄干预研究有限，总的来说，SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用LT₄可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女(合并或不合并TPOAb阳性)可以进行LT₄治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予LT₄干预根据TSH升高程度和TPOAb水平而定。

妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT₄的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。根据中国一项妊娠妇女的前瞻性研究，妊娠8周之前诊断的SCH，TSH在2.5～5.0 mU/L之间，LT₄的起始剂量为50 μg/d；TSH在5.0～8.0 mU/L之间，LT₄的起始剂量为75 μg/d；TSH>8.0 mU/L，LT₄的起始剂量为100 μg/d。经过4周治疗，TSH可以降至1.0 mU/L左右^[47]。以后根据TSH的治疗目标调整LT₄的剂量。

推荐3-2：妊娠期SCH根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH的不同治疗方案(推荐级别A)。

a. TSH>妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT₄治疗(推荐级别B)。

b. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT₄治疗(推荐级别B)。

c. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)、TPOAb阴性，不考虑LT₄治疗(推荐级别D)。

d. TSH<2.5 mU/L且高于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，不推荐LT₄治疗。TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测(推荐级别D)。

推荐3-3：妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT₄的治疗剂量可能小于妊娠期临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT₄起始治疗(推荐级别A)。

妊娠期诊断的SCH如已经应用LT₄，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用，同时在产后6周评估血清TSH水平。有一项研究对65例妊娠28周诊断的SCH妇女(TSH>3 mU/L)在产后进行了平均4.9年的随访观察，发现49例妇女(75.4%)产后甲状腺功能恢复正常，16例妇女(24.6%)产后血清TSH持续高水平(TSH>4.5 mU/L)，其中只有3例患者应用了LT₄治疗。TPOAb阳性的患者更易合并TSH升高或应用LT₄治疗^[48]。

推荐3-4：妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT₄，并在产后6周评估血清TSH水平(推荐级别B)。

单纯低甲状腺素血症(isolated hypothyroxinemia)又称低T₄血症，是指妊娠妇女甲状腺自身抗体阴性、血清TSH水平正常，且FT₄水平低于妊娠期特异性参考范围下限。

表2列举了国内常用试剂盒测定的妊娠期特异性FT₄参考范围，可供使用相同试剂的单位参考。如果不能获得试剂特异、妊娠期特异的血清FT₄参考范围，一项meta分析汇总了2017年8月以前中国发表的研究，结果显示妊娠早期FT₄水平升高，但是升高幅度差异较大，妊娠中期和晚期FT₄水平逐渐下降。妊娠早期FT₄下限不应低于普通人群的参考范围下限，妊娠中期FT₄下限较普通人群参考范围下限下降约13%，妊娠晚期下降约21%^[14]。

推荐4-1：血清FT₄水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常，可诊断为低甲状腺素血症(推荐级别A)。

单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚有争议^[49]。Pop等^[50]的一项前瞻性随访研究报道，血清TSH正常、FT₄处于第10百分位数以下的妊娠妇女后代的MDI和PDI减低。中国的一项研究也发现单纯低甲状腺素血症的妊娠妇女，其后代25～30月龄MDI和PDI下降^[39]。一项荷兰基于人群的队列研究发现，母亲妊娠期单纯低甲状腺素血症(血清FT₄低于第5或者第10百分位数)对后代30个月时的语言交流能力产生不良影响，其风险约升高1.5～2倍^[51]。近年来的研究显示，母体单纯低甲状腺素血症可使后代智商降低、语言迟缓、运动功能减退、自闭症和注意缺陷/多动障碍等发生风险增加^[52,53]。

目前探讨单纯低甲状腺素血症和不良妊娠结局的研究较少，而且有争议^[49,54]。Gong等^[54]的研究未发现低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病风险之间存在显著相关性。有研究发现，在妊娠早期，低甲状腺素血症可增加巨大儿和早产的风险；在妊娠中期，低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病有关^[34]。Yang等^[55]研究发现妊娠期糖尿病妇女妊娠早期FT₄水平低于非妊娠期糖尿病妇女，妊娠早期甲状腺激素水平的降低与妊娠期糖尿病风险增加相关。另一项前瞻性队列研究发现，母亲妊娠中期低甲状腺素血症与妊娠期高血压相关^[56]。

迄今为止，没有研究表明LT₄干预可以改善低甲状腺素血症对后代神经认知功能的影响。美国一项大型RCT研究将低甲状腺素血症的妊娠妇女随机分为LT₄治疗组和安慰剂对照组，治疗组平均起始治疗时间约为妊娠18周。结果发现，低甲状腺素血症的妊娠妇女接受LT₄治疗对后代5岁时的IQ无明显影响^[42]。在CATS研究队列，没有证明患有轻度甲状腺功能减退的妊娠妇女LT₄治疗可以提高其后代3岁时的神经认知能力，后代在9.5岁时的智力也没有改善^[41,57]。需要注意的是，Korevaar等^[45]的研究显示，FT₄升高或降低都可能导致儿童IQ降低以及MRI下大脑皮层灰质体积减少。

鉴于现有的干预研究，ATA妊娠指南不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行LT₄治疗^[2]，但是2014年欧洲甲状腺学会(ETA)妊娠和儿童亚临床甲减管理指南推荐，妊娠早期发现的单纯低甲状腺素血症患者应给予LT₄治疗，而在妊娠中期和晚期发现者不给予治疗^[58]。

了解导致妊娠期低甲状腺素血症的原因有利于疾病的预防和治疗。碘缺乏是低甲状腺素血症的原因之一。在碘充足地区的一项调查发现，妊娠早期碘过量导致低甲状腺素血症患病风险增加^[10]。铁缺乏和缺铁性贫血是妊娠妇女常见的疾病，研究显示，妊娠早期铁缺乏与FT₄水平降低呈正相关，是导致低甲状腺素血症的危险因素^[59,60]。上述研究提示，妊娠期出现低甲状腺素血症应寻找原因，对因治疗。

推荐4-2：LT₄干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，本指南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT₄治疗(推荐级别C)。

推荐4-3：建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗(推荐级别B)。

甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH和FT₄异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性。

TPOAb或TgAb在妊娠妇女中的阳性率为2%～17%。抗体的阳性率因种族而异。碘摄入量也与妊娠期甲状腺自身抗体阳性相关。国内一项研究显示，妊娠妇女的尿碘浓度与抗体阳性率呈"U"型曲线关系^[61]。仅用TPOAb反映甲状腺自身免疫情况可能会遗漏一小部分仅TgAb阳性的妇女。目前，绝大多数研究仅通过测定TPOAb评价甲状腺自身免疫及临床结局。

在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素，进而出现SCH或者临床甲减。Glinoer等^[62]进行的一项前瞻性研究，纳入了87例TSH≤4 mU/L、TPOAb和/或TgAb阳性的妊娠妇女，发现甲状腺自身抗体滴度在妊娠早期最高，妊娠期下降了约60%；但有近20%的妇女妊娠期TSH>4 mU/L。Negro等^[63]的一项前瞻性研究发现，在甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性、但未经LT₄治疗的妊娠妇女中，从妊娠12周到足月，TSH水平从平均(1.7±0.4)mU/L逐渐升至(3.5±0.7)mU/L，有19%的妇女在分娩时TSH水平高于正常参考范围。这些研究证实，甲状腺自身抗体阳性者残留的甲状腺功能在妊娠早期仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现不同程度的甲减。近期的一项研究发现，妊娠早期在TPOAb阳性的情况下，FT₄和TSH对hCG的反应性下降，导致FT₄升高和TSH下降都不明显^[64]。

由于甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女TSH升高的风险增加，因此应加强甲状腺功能的监测，每4周检测一次，直至妊娠中期末。如果发现TSH升高幅度超过了妊娠期特异性参考范围，应该及时给予治疗。

TPOAb可以通过胎盘。分娩时脐带血TPOAb水平与妊娠晚期母体TPOAb浓度呈强相关。然而，母体TPOAb或TgAb阳性均与胎儿的甲状腺功能障碍无关。

推荐5-1：甲状腺自身抗体阳性是指TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性(推荐级别A)。

推荐5-2：妊娠前甲状腺功能正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女明确妊娠后，应在妊娠期监测血清TSH，每4周检测一次至妊娠中期末(推荐级别A)。

自然流产是指妊娠在满28周前自动终止。Stagnaro-Green等^[65]研究组首次报道了流产与甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体(TPOAb和/或TgAb)阳性的患者流产风险增加了1倍(17%与8.4%，P＝0.011)。Glinoer等^[66]报道TPOAb阳性妊娠妇女流产风险增加了3倍(13.3%与3.3%，P<0.001)。一项meta分析包括14项队列研究，结果显示甲状腺自身抗体发生流产的OR值为2.31(95%CI：1.90～2.82)^[67]。另一项meta分析纳入19项队列研究和12项病例对照研究，涉及研究对象12 126例。分析证实甲状腺自身抗体阳性组的流产风险升高(队列研究：OR＝3.90，95%CI：2.48～6.12；病例对照研究：OR＝1.80，95%CI：1.25～2.60)^[68]。

对妊娠期甲状腺功能正常、TPOAb阳性妇女的RCT研究有限。Negro等^[63]将TSH<4.2 mU/L、TPOAb阳性妇女随机分为LT₄治疗组及非治疗组，结果显示LT₄治疗后早产率(7%)及流产率(3.5%)均显著低于非治疗组(分别为22.4%和13.8%)，差异均有统计学意义。在一项回顾性研究中，Lepoutre等^[69]分析了65例TPOAb阳性妊娠妇女，产前检查时血清TSH值为1～3.5 mU/L，其中34例妇女妊娠10周时开始LT₄(50 μg/d)治疗，LT₄治疗组无流产发生；但是未经治疗的31例妇女中，5例(16%)流产。

LT₄干预可能使甲状腺功能正常的TPOAb阳性妊娠妇女流产率下降，小剂量应用(25～50 μg/d)比较安全。因此，既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑应用LT₄。

推荐5-3：应用LT₄治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有益，而且风险小。可起始予25～50 μg/d的LT₄治疗(推荐级别B)。

早产是指妊娠28～37周之间分娩。甲状腺自身抗体与早产相关性的研究结果不一。Glinoer等^[62]的一项前瞻性研究发现甲状腺功能正常、TPOAb和/或TgAb阳性的妇女早产发生率明显升高(16%与8%，P<0.01)；Ghafoor等^[70]对1 500例甲状腺功能正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高(26.8%与8.0%，P<0.01)；Haddow等^[71]报告甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女的胎膜早破发生率明显增加，早产的发生率没有增加，孕32周前的早产和甲状腺自身抗体阳性亦无相关(OR＝1.70，95%CI：0.98～2.94)。

英国学者分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12 566例，结果提示甲状腺自身抗体阳性组早产发生率升高了1倍(OR＝2.07，95%CI：1.17～3.68)，LT₄治疗可以使早产发生危险降低69%(OR＝0.31，95%CI：0.11～0.90)^[68]。一项包括7项研究的meta分析，纳入23 000例妊娠妇女，发现甲状腺自身免疫与早产相关(OR＝1.67，95%CI：1.44～1.94)^[72]。另一项meta分析纳入11项前瞻性队列研究，包括35 467名参与者，与对照群体相比，TgAb和/或TPOAb阳性的妊娠妇女37周前早产的发生风险升高OR＝1.41，95%CI：1.08～1.84)；在亚组分析中，TPOAb阳性与早产相关，TgAb阳性与早产无关^[73]。总之，这些数据表明甲状腺自身抗体阳性增加早产风险。

有研究发现硒能够使非妊娠妇女TPOAb浓度降低，但也有阴性结果的报道。Negro等^[74]发现，给予77例甲状腺功能正常、TPOAb阳性的妊娠妇女200 μg/d硒治疗，与安慰剂组(n＝74)相比，不仅妊娠期间TPOAb浓度降低，产后甲状腺功能异常和永久性甲减的发生率也显著下降。然而，另一项在英国轻度碘缺乏地区进行的随机临床试验，发现给予硒60 μg/d，并未影响TPOAb的浓度或TPOAb的阳性率^[75]。此外，长期硒治疗可能增加罹患2型糖尿病的风险。因此，权衡利弊，当前不支持TPOAb阳性的妇女妊娠期常规补硒。

推荐5-4：妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗(推荐级别D)。

有研究报道了甲状腺自身免疫和儿童发育的关系。国内的一项巢式病例对照研究发现，在后代年龄为25～30个月时，甲状腺功能正常的TPOAb阳性的妇女后代的PDI和MDI比抗体阴性者的后代降低6～8分^[39]。Williams等^[76]研究了97例足月分娩妇女及其后代，评估后代在5.5岁时的认知功能。脐带血TgAb阳性妇女的后代认知能力评分较低，没有发现TPOAb阳性与后代神经发育之间的相关性。Ghassabian等^[77]对3 139对母子在后代2.5岁时对语言和非语言认知能力进行了评估，并在3岁时进行行为评估。TPOAb阳性与儿童注意力缺陷/多动问题(多动症)相关，在校正母体TSH水平后，这种相关依然存在。Brown等^[78]的一项巢式病例对照研究发现，TPOAb阳性妊娠妇女后代患自闭症者较TPOAb阴性妇女增多。

PPT是指妊娠前甲状腺功能正常的妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病甲亢鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生在产后2～6个月，是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，可自行缓解。而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺自身功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。PPT的甲减期出现在产后3～12个月，其中10%～20%的患者转归为永久性甲减。

PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。TPOAb或/和TgAb滴度越高，患PPT的风险越大。PPT反映了因妊娠而相对抑制的免疫系统在产后出现的反跳现象。

推荐6-1：PPT在产后1年内发病。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb阳性妇女，发生PPT风险增加(推荐级别A)。

PPT的患病率为8.1%(1.1%～16.7%)^[79]。患有其他免疫性疾病的妇女患PPT的风险增加：1型糖尿病为普通人群的3～4倍，慢性病毒性肝炎PPT发生风险增加25%，系统性红斑狼疮PPT发生风险增加14%。44% PPT有Graves病病史^[80]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用LT₄治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦妊娠，会增加患PPT的风险^[81]。也有流产后患PPT的病例报道。过量碘摄入可能是PPT发生的危险因素^[82]。

PPT和Graves病临床过程不同，治疗措施迥异。如果临床表现为甲状腺肿伴血管杂音或Graves眼病、胫前黏液性水肿，血清TRAb阳性，倾向于诊断Graves病。PPT患者通常TRAb阴性，但有时亦可见到产后Graves病和PPT并存的病例。T₄/T₃比值升高提示PPT。发病时间可能有助于鉴别诊断，产后前3个月罹患甲状腺毒症者，考虑PPT所致；而产后6.5个月后才发展为甲状腺毒症的患者，更可能是Graves病。

Graves病患者放射性碘摄取率升高或正常，而PPT患者的甲状腺毒症期放射性碘摄取率降低。但哺乳期患者很少用具有放射性的检测手段来协助诊断。因为¹²³I和锝(^99mTc)的半衰期较短，所以¹²³I和锝扫描(^99mTc)可用于哺乳期妇女，但需要在同位素扫描之后的数天中断哺乳，并将母乳吸出弃之^[83]。¹³¹I禁用于哺乳期妇女。

很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，结论不一。有2项研究报告显示，在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性^[84,85]。另一项研究则报告两者无相关性^[86]。一项前瞻性临床试验采用LT₄与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果差异无统计学意义^[87]。

推荐6-2：所有抑郁症患者，包括产后抑郁症患者，均应筛查是否存在甲状腺功能异常(推荐级别B)。

PPT甲状腺毒症期的症状往往比较温和，在甲状腺毒症期选择治疗方案时，需谨记这只是甲状腺暂时的改变。因为PPT是一种破坏性甲状腺炎，甲状腺激素的合成并未增加，不主张给予抗甲状腺药物(ATD)[丙硫氧嘧啶(PTU和甲巯咪唑(MMI)治疗^[88]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量。

PPT甲减期症状尽管轻微也可以给予LT₄治疗。每4～8周随访一次，直至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6～12个月后，可以尝试逐渐减小剂量，以判断暂时性还是持久性的甲减。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女暂缓减小LT₄的治疗剂量。

推荐6-3：PPT甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻滞剂可以减轻症状，尽量使用最小剂量，尽量缩短疗程(推荐级别B)。

推荐6-4：甲状腺毒症期之后，每2个月复查一次血清TSH，以及时发现甲减(推荐级别B)。

推荐6-5：甲减期给予LT₄治疗，每4～8周复查一次血清TSH，直至甲状腺功能恢复正常(推荐级别A)。

推荐6-6：甲减期持续治疗6～12个月后，LT₄开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少LT₄的剂量(推荐级别C)。

产后1年仍有10%～30%的妇女发展为永久性甲减^[88,89,90]。一项研究发现，产后1年高达54%的妇女仍处于甲减状态^[91]。发生永久性甲减的危险因素包括甲减程度、TPOAb滴度、多产、甲状腺超声显示混合回声、产妇年龄及自然流产史等。所以PPT患者应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。一项单中心的研究对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠妇女补硒(硒蛋氨酸，每天补硒200 μg)可减少PPT和永久性甲减的发生率^[74]。但是该研究还没有得到其他研究的验证。此外，硒的长期应用会增加罹患2型糖尿病的风险^[92]。

推荐6-7：20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后每年检测血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗(推荐级别B)。

妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠一过性甲状腺毒症(GTT)占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等^[93,94]。

GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8～10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比Graves病更易引起高甲状腺素血症^[95]，血清FT₄和TT₄升高，血清TSH降低或者检测不到，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%～60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等^[96]报告39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐，FT₄妊娠8～9周升高至40 pmol/L，妊娠14～15周恢复正常；TSH妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb阳性；T₃升高较T₄更明显。

推荐7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T₄、T₃、TRAb和TPOAb。禁忌¹³¹I摄取率和放射性核素扫描检查(推荐级别A)。

推荐7-2：血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，FT₄>妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT(推荐级别A)。

GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗^[97]，一般在妊娠14～18周，血清甲状腺素水平可以恢复正常。当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时，如果症状明显及FT₄、游离三碘甲状腺原氨酸(FT₃)升高明显，可以短期使用ATD(如PTU)。否则可以观察，每1～2周复查甲状腺功能指标，GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗，可短时小剂量使用β受体阻滞剂，需要密切随访。

推荐7-3：GTT与胎盘分泌高水平的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用β受体阻滞剂(推荐级别A)。

问题44：Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择？

Graves病甲亢孕龄妇女如计划妊娠，建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下，即在治疗方案不变的情况下，2次间隔至少一个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内，提示病情平稳。ATD治疗、¹³¹I治疗和甲状腺手术各有利弊，应当与每一位计划妊娠的患者共同探讨治疗方案。

如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者¹³¹I治疗，要注意以下几点：(1)患者TRAb高滴度，计划在2年内妊娠者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用¹³¹I治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，可能影响胎儿^[98]；(2)¹³¹I治疗前48 h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免¹³¹I对胎儿的辐射作用；(3)甲状腺手术或者¹³¹I治疗后6个月再妊娠，目的是使甲状腺功能正常且稳定。

如果Graves病患者选择ATD治疗，MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险，建议计划妊娠前停用MMI，改换PTU。

推荐7-4：已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠，以减少妊娠不良结局(推荐级别A)。

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关^[99,100]。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长受限、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关^[99,101,102]。有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致远期患癫痫和神经行为异常的疾病风险增加^[103]。一项对妊娠妇女FT₄水平与后代智力和脑皮质容量的研究显示，FT₄升高和降低均影响后代智力和脑皮质容量^[45]。

母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。

常用的ATD有2种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和"甲巯咪唑相关的胚胎病"，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等^[104,105]。妊娠6～10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，MMI和PTU均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻^[106]。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局(FDA)报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的概率^[107]。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。

β受体阻滞剂，例如普萘洛尔20～30 mg/d，每6～8 h一次，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用^[108]。β受体阻滞剂可用于甲状腺切除术前准备。

LT₄与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT₄不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或¹³¹I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢，此时应用ATD治疗胎儿甲亢，而用LT₄维持母体甲状腺功能正常。

推荐7-5：除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与LT₄联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减(推荐级别D)。

鉴于ATD有导致胎儿出生缺陷的风险，建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠，立即检测甲状腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切监测甲状腺功能。根据FT₄和T₃水平，决定是否应用ATD治疗，尽量在致畸关键期(妊娠6～10周)之前停药。

有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括：妊娠前ATD治疗的时间短(<6个月)、TSH水平低、MMI每天剂量超过5～10 mg或PTU 100～200 mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb。尽管有些患者有上述复发的风险，是否应用ATD，要取决于妊娠期FT₄水平和患者的临床症状。

妊娠早期首选PTU，如果不能应用PTU，MMI可以作为第二选择用药。ATD的剂量取决于T₄升高的程度和症状的严重程度。MMI与PTU的等效剂量比为1∶(10～20)，PTU每天2～3次，分开服用。

如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，目前尚无证据支持应该继续应用PTU还是转换成MMI。因为2种药物均可能有副作用，而且转换药物可能导致甲状腺功能变化。

推荐7-6：正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT₄水平决定是否用药(推荐级别A)。

a.有些患者在确诊妊娠后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素(推荐级别C)。

b.停药后，如果FT₄正常或接近正常，可以继续停药。每1～2周做临床评估和TSH、FT₄或TT₄、T₃检测。如果FT₄继续维持正常，妊娠中、晚期可每2～4周监测一次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察(推荐级别C)。

c.有些患者停药后，甲亢症状加重，FT₄或TT₄、T₃升高明显，建议继续应用ATD，妊娠早期优先选择PTU，MMI为二线选择(推荐级别A)。

d.既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU，应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1∶(10～20)(推荐级别B)。

e.如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐(推荐级别C)。

ATD、TRAb和母体甲状腺激素均可以通过胎盘屏障。当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后，ATD和TRAb会作用到胎儿甲状腺。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小有效剂量的ATD实现控制目标，即妊娠妇女血清FT₄或TT₄水平接近或者轻度高于参考范围上限^[109]。

在妊娠早期，建议每1～2周监测一次甲状腺功能，及时调整ATD用量，避免ATD的过度治疗，减少胎儿甲状腺肿及甲减的可能性。妊娠中、晚期每2～4周监测一次，达到目标值后每4～6周监测一次。妊娠期血清FT4/TT₄是甲亢控制的主要监测指标，而不是TSH，因为使血清TSH正常时，有可能导致T₄水平降低。当T₃很高或T₃型甲亢时，需要监测血清T₃。有文献报道母体TT₃达到正常时，胎儿的TSH已经升高^[110]。有部分患者，即使TT₄、FT₄正常甚至降低，血清TT₃仍然升高，Graves病症状明显，为了使母体血清TT₃水平正常而增加ATD剂量会导致胎儿出生时血清TSH水平升高，因此临床需仔细评估胎儿及母体情况以达到ATD剂量的使用平衡。

从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中、晚期可以减少ATD剂量，在妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD^[111]。但在伴有高水平TRAb的妊娠妇女中，ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后^[112]。

推荐7-7：妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT₄/TT₄。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT₄/TT₄接近或者轻度高于参考范围上限(推荐级别A)。

推荐7-8：妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT₄或TT₄、T₃和TSH在妊娠早期每1～2周检测一次，妊娠中、晚期每2～4周检测一次，达到目标值后每4～6周检测一次(推荐级别B)。

妊娠期甲亢行甲状腺切除术的适应证是：(1)对ATD过敏或存在药物禁忌证；(2)需要大剂量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依从ATD治疗。如果确需手术，妊娠中期是最佳时间。手术后测定妊娠妇女TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性^[113]。可以短期应用碘化钾溶液^[114]和β受体阻滞剂行术前准备。

推荐7-9：妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期(推荐级别A)。

TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生胎儿/新生儿的甲亢、甲减(包括中枢性甲减)。上述并发症的发生与下述因素有关：(1)妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减^[99]；(2)过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关^[110]；(3)在妊娠后半期时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢或甲减^[115]的危险因素；(4)95%活动性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治疗后血清TRAb的水平高于手术切除术后^[98]。

妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证^[2]：(1)母亲有活动性甲亢，未治疗或应用ATD治疗；(2)放射性碘治疗病史；(3)曾有新生儿甲亢的病史；(4)曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。活动性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠妇女，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及病死率^[116]。大多数患者血清TRAb水平随妊娠周数增加而下降。

胎儿甲状腺在妊娠20周功能健全，如果妊娠早期TRAb阳性，在妊娠20周左右需要检测TRAb。但是，也有1例报道在妊娠18周母亲行放射性碘消融和甲状腺切除术后数年仍产生过多的TRAb，导致了胎儿Graves病^[117]。妊娠晚期测定血清TRAb有助于评估妊娠结局。高滴度的TRAb(高于参考范围上限3倍以上)提示需要对胎儿行密切随访，最好与母胎医学的医生合作。产后，新生儿清除来自母体的ATD比TRAb迅速，因此新生儿可发生甲亢^[118,119]。

如果应用ATD的妊娠妇女血清TRAb转阴，为了避免胎儿患甲减及甲状腺肿，可尝试减少或停用ATD。

既往经过ATD治疗后，病情缓解且甲状腺功能正常的妇女，妊娠期不需要监测血清TRAb。

推荐7-10：既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女，在妊娠早期检测血清TRAb(推荐级别A)。

a.如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测(推荐级别B)。

b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18～22周再次检测(推荐级别A)。

c.如果妊娠18～22周时血清TRAb升高或开始应用ATD，在妊娠晚期需再次检测血清TRAb，以评估胎儿以及新生儿监测的必要性(推荐级别A)。

Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda等^[120]报告230例Graves病妊娠妇女的妊娠情况，其中新生儿甲亢(包括亚临床甲亢)发生率为5.6%，新生儿一过性甲减发生率为10.7%。母体甲状腺刺激性抗体(TSAb)通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb(TRAb>5 IU/L)的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至生后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。

胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170次/min，持续10 min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、生长受限、充血性心力衰竭以及水肿^[121,122]。

新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10 d左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期母亲服用过ATD药物、母体TRAb滴度较高(超过参考范围上限3倍)、具有新生儿甲亢家族史等，在生后均应密切监测甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症症状，血清FT₃、FT₄、TT₃或TT₄水平增高和TSH降低，即可诊断新生儿甲亢。

新生儿甲亢的治疗包括ATD药物、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除后即可恢复正常。

推荐7-11：对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb(高于参考范围上限3倍)的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能(推荐级别A)。

研究证实，只有非常少量的PTU可从母体血清进入乳汁。9例哺乳期妇女口服PTU 200 mg，测定服药后4 h的乳汁PTU浓度，仅为服用剂量的0.007%～0.077%。如此计算，服用PTU 200 mg的妇女，每天通过乳汁向婴儿喂服PTU 149 μg(0.149 mg)^[123]。这个剂量远低于治疗剂量，对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常^[2]。

MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4～7倍。大约MMI服用剂量的0.1%～0.2%进入母乳中^[124,125]。MMI单一剂量为40 mg时，会有70 μg(0.07 mg)进入母乳喂养的婴儿体内。几项研究单独调查了母亲服用低至中等剂量MMI对母乳喂养婴儿甲状腺的影响，结果发现几乎所有参与研究的新生儿甲状腺功能均正常^{[126,127,128]}。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI后，母乳喂养后代的语言和IQ值并没有受到影响^[126]。

上述研究提示，服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议最大剂量为MMI 20 mg/d或PTU 300 mg/d。

推荐7-12：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用(推荐级别C)。

2007年世界卫生组织(WHO)提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：(1)碘缺乏：尿碘浓度(UIC)<150 μg/L；(2)碘充足：UIC 150～249 μg/L；(3)碘超足量：UIC 250～499 μg/L；(4)碘过量：UIC≥500 μg/L^[129]。

UIC一般用来评估人群中的碘营养状况。由于UIC有明显的昼夜及日间差异，受饮食和尿量的影响，故不能用于评估个人是否处于碘缺乏状态。UIC并非常规检测指标。

根据WHO妊娠妇女碘营养的评估标准，中国约50%妊娠妇女处于碘缺乏状态，其中约60%为轻度碘缺乏^[10,130,131]。

健康成人碘的推荐摄入量是150 μg/d。因为妊娠期间甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加^[132]。WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量为250 μg/d^[129]，我国营养学会推荐妊娠期碘摄入量为230 μg/d，哺乳期为240 μg/d^[133]。妊娠前和妊娠期有充足碘摄入的妇女，可以保证甲状腺内充足的碘储备，能够满足妊娠期间甲状腺激素增加的需求^[134]。婴儿所需的碘需要从乳汁中获得，因此哺乳期妇女也需要增加碘的摄入量。对于碘缺乏妇女，由于妊娠内环境改变，会导致甲状腺激素的缺乏。

一项包括7 190例中国妊娠妇女的研究支持这一观点，研究发现UIC为150～249 μg/L时，亚临床甲减和甲减的患病率最低；当UIC为250～499 μg/L和≥500 μg/L时，发生这2种疾病的风险均会增加^[10]。

WHO推荐衡量妊娠妇女碘营养的指标是单次UIC。但是单次UIC不能反映妊娠妇女个体的碘营养状态，因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响。妊娠期肾小球滤过率增加40%～50%，导致尿量显著增加。这种变化自妊娠开始，妊娠9～11周达到顶峰，并持续至妊娠晚期。在碘充足地区，妊娠妇女的UIC呈逐月下降趋势，和血清碘浓度呈反向关系。由于尿碘被稀释，UIC(μg/L)不能真实反映妊娠妇女的尿碘水平。单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)能够排除尿量对尿碘的影响，而且与血清碘浓度呈平行变化，所以，UIC与尿肌酐的比值可以作为衡量妊娠妇女碘营养的指标^[135]。24 h UIC优于单次UIC，但是取样困难，不易操作。

推荐8-1：评估妊娠妇女碘营养时，单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)优于单次UIC浓度(μg/L)(推荐级别B)。

妊娠妇女严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足(低甲状腺素血症和甲减)。甲状腺激素水平降低刺激垂体TSH生成和分泌增加，刺激甲状腺生长，导致母亲和胎儿甲状腺肿^[136]。妊娠妇女严重碘缺乏可以引起流产、死胎，以及出生后婴儿死亡率增加^[137]。

正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的，尤其是妊娠前半期。严重碘缺乏妊娠妇女的后代可能表现为呆小症(克汀病)，以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征^{[137,138,139]}。

轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿和甲状腺疾病的危险性增高^[137]，可能降低甲状腺素合成，对后代的认知功能产生不良影响^[137,138]。轻、中度碘缺乏与儿童注意力不集中以及多动症相关^[140]。

妊娠妇女轻、中度碘缺乏对后代神经智力发育的影响取决于基础碘营养状况。在轻度碘缺乏的英国地区，一项包括1 040例妊娠妇女的回顾性研究结果显示，妊娠≤13周的妇女UIC与肌酐的比值<150 μg/g组与≥150 μg/g组相比，其后代在8～9岁时的IQ值、阅读的准确性和理解能力均显著降低^[141]。但是，在碘充足的荷兰地区，鹿特丹后代(Generation R)研究对1 525母子对进行了前瞻性观察，结果显示，妊娠<18周妇女UIC轻度降低(UIC≤150 μg/g)并未影响后代在6岁时的非语言IQ和阅读理解能力^[142]。西班牙学者在环境与儿童健康研究中，没有发现妊娠妇女碘摄入量增加对后代智力发育的促进作用。相反，妊娠妇女额外补碘过多可以降低后代1岁时的PDI^[143]。但是，该项研究在后代4～5岁时再次评估智力和运动能力，发现妊娠妇女碘缺乏导致后代智力下降^[144]。

在严重碘缺乏地区，妇女在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善子代的认知能力，呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降^[145]。严重碘缺乏地区妇女补碘也降低了死产率以及新生儿和婴儿死亡率。

碘缺乏是世界上可预防的智力缺陷的主要原因。普遍食盐碘化是补充碘及改善母体和新生儿碘营养状况最经济有效的方式。

轻、中度碘缺乏的妊娠妇女补碘临床试验有限。7项研究均在欧洲完成，妊娠妇女基线碘营养为轻、中度碘缺乏[尿碘中位数(median urinary iodine，MUI)36～109 μg/L]，妊娠早期补充碘50～300 μg/d，结果提示补碘后妊娠妇女尿碘排出增加，甲状腺体积和甲状腺球蛋白(Tg)水平下降，但是，TSH、FT₄变化结果不一，对TPOAb没有影响。妊娠妇女补碘后新生儿甲状腺肿大发生率和Tg水平下降，对FT₄无影响，对TSH的影响结果也不一致^[146,147]。

有研究提示轻、中度碘缺乏地区妇女在妊娠早期补碘可以改善儿童的神经发育^{[148,149,150]}。补碘时间非常关键。如果在妊娠12～20周以后补碘，对后代神经发育的益处则消失。如果对碘缺乏的妊娠妇女单纯补充LT₄而不补碘，后代智力也不能得到明显改善^[151]。如果碘缺乏妇女在妊娠前补碘，母体甲状腺功能会有所改善，其改善程度与补充碘的剂量和起始时间有关^{[148,152,153]}。

WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量均是250 μg/d。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估，美国并未实施普遍食盐加碘，部分妊娠妇女可能存在轻至中度碘缺乏，ATA指南常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在正常饮食基础上再补碘150 μg/d^[2]。补充剂型最好是碘化钾形式。WHO建议在实施普遍食盐加碘的国家，如果碘盐的覆盖率超过90%，普通居民碘营养处于适宜状态，妊娠期妇女保证碘盐的摄入，则不用额外补充碘制剂。在未实行普遍食盐加碘的中度至重度碘缺乏地区，哺乳期妇女一次性给予400 mg碘油后，其乳汁至少可为婴儿提供6个月的足量碘以供生长发育所需^[129]。

推荐8-2：备孕、妊娠和哺乳期妇女每天要保证摄碘至少250 μg(推荐级别A)。

推荐8-3：根据不同的地区制定不同的补碘策略。在碘缺乏地区，如果每天食用含碘盐，妊娠期不用额外补充碘剂。如果不食用含碘盐，妊娠期每天需要额外补碘150 μg。补碘形式以碘化钾为宜(或者含相同剂量碘化钾的复合维生素)。开始补充的最佳时间是孕前至少3个月(推荐级别A)。

可耐受的碘摄入量上限是指人群中几乎所有个体都能耐受且又不会引起副作用的每日碘摄入量的最大值。WHO对妊娠妇女碘过量的定义是UIC≥500 μg/L，WHO认为妊娠妇女碘摄入量大于500 μg/d时可能就已过量^[129]；但是，美国医学研究所将可耐受碘摄入量上限定为1 100 μg/d^[154]。ATA指南推荐碘最大摄入量为500 μg/d^[2]。我国营养学会推荐妊娠妇女和哺乳期碘可耐受最高摄入量为600 μg/d^[155]。正常机体对急性碘过量摄入产生碘阻滞效应(Wolff-Chaikoff效应)，即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在时，正常机体产生碘脱逸反应，甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是，罹患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，在高碘环境下易出现甲减。胎儿甲状腺急性碘阻滞效应逃逸功能需要在妊娠36周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减^[156]。碘过量主要来自含碘药物，例如胺碘酮、含碘造影剂等。我国来自水源性高碘地区的调查显示，妊娠妇女碘过量会导致SCH^[157]和高TSH血症^[158]患病率增加。

推荐8-4：妊娠期和哺乳期每天摄碘>500 μg有导致胎儿甲减的危险(推荐级别C)。

妊娠妇女甲状腺结节的患病率为3%～21%^[66,159]，且随妊娠次数的增加而增加。在比利时的研究中，妊娠期60%的甲状腺结节在妊娠期直径倍增^[66]。在中国的研究中，妊娠与己经存在的甲状腺结节大小的增加以及新甲状腺结节形成有关，但是，多发结节中最大直径>10 mm的结节在妊娠期间最大直径并无增长^[159]。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991至1999年4 846 505例产妇的回顾性分析发现，甲状腺癌在妊娠妇女中的发病率为14.4/10万，乳头状甲状腺癌为最常见的病理类型^[160]。不同时间甲状腺癌的发病率分别为分娩前3.3/10万，分娩时0.3/10万，产后1年10.8/10万。

妊娠期发现的甲状腺结节应详细询问病史，如有无良性或恶性甲状腺肿瘤的家族史、儿童期是否由于肿瘤而行头颈部放射照射史、在18岁之前有无电离辐射暴露史等，并应进行详细体格检查，尤其是甲状腺和颈部的触诊。

所有甲状腺结节的妊娠妇女均应检测血清TSH水平。如果血清TSH低于正常值，要注意鉴别GTT或由于结节的自主功能导致的甲亢。是否常规检测血清降钙素尚未确定。不建议常规检测血清Tg。

甲状腺超声可确定甲状腺结节是否存在，以及观察声像特点、监测其发展变化、评估颈部淋巴结是否受累等。同时，能够为是否进行结节细针穿刺抽吸(FNA)细胞学检查提供依据。

FNA是妊娠期一项非常安全的诊断方法，可以在妊娠期任何时段进行。妊娠似乎并不会改变通过FNA获得的甲状腺组织的细胞学诊断，但是目前尚无前瞻性研究评价妊娠和非妊娠状态下FNA细胞学的可能差异。

妊娠期间禁用甲状腺核素扫描。¹³¹I容易穿过胎盘，若在妊娠12～13周之后给予¹³¹I，会造成胎儿甲减。在12周之前进行¹³¹I治疗，胎儿甲状腺似乎并不会受到破坏。但是，由于母体膀胱内¹³¹I释放γ射线会使胎儿受到全身辐射。

推荐9-1：妊娠期对甲状腺结节患者要详细询问病史、完善体格检查、测定血清TSH和做颈部超声(推荐等级A)。

a.如果TSH水平降低，并持续到妊娠16周之后，甲状腺结节FNA或许可以推迟至产后进行。如果产后TSH仍然很低，在不哺乳的情况下，可行放射性核素扫描以评估甲状腺结节功能(推荐等级C)。

b.如果TSH水平正常或升高，应根据结节的声像学特征决定是否做FNA(推荐等级A)。

推荐9-2：妊娠期间可以做FNA。如果甲状腺结节良性可能性大，可以推迟至产后进行。如果甲状腺结节细胞学检查为良性，妊娠期不需要特殊的监测(推荐级别A)。

妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌患者，应当进行超声监测；若在妊娠24～26周前肿瘤增大明显(体积增加50%，直径增加20%)、或存在颈部淋巴结的转移，应行手术治疗。甲状腺手术应在妊娠第4～6个月进行，以降低母亲及胎儿并发症。在妊娠早期手术，麻醉会影响胎儿器官形成和引起自然流产；在妊娠7～9个月手术易发生早产。若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定，或在妊娠后半期才诊断，手术应在分娩后进行。已确诊的DTC，若手术延期至产后，TSH>2.0 mU/L，应考虑给予甲状腺激素治疗。LT₄治疗的目标是维持TSH在0.3～2.0 mU/L之间^[2]。如果DTC为晚期或细胞学提示髓样癌或未分化癌，妊娠中期手术是一种选择，需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。

推荐9-3：妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定，或者是在妊娠后半期发现的结节，手术或许可以推迟到产后(推荐级别C)。

推荐9-4：妊娠早期发现暂不手术的DTC，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。给予LT₄治疗，治疗目标是控制血清TSH在0.3～2.0 mU/L(推荐级别C)。

推荐9-5：如果DTC在24～26周前持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗(推荐级别B)。

推荐9-6：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术母亲和胎儿风险减小(推荐级别B)。

推荐9-7：妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而，治疗延迟很有可能产生不良结局。因此，在评估所有临床因素后，应该手术治疗(推荐级别C)。

有研究证实亚临床甲亢不会引起妊娠或新生儿并发症^[161]。因此，可以认为TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的。对于已经接受手术(有/无¹³¹I治疗)的DTC患者，妊娠前根据肿瘤复发风险和对治疗的反应而设定TSH抑制目标，妊娠期可以继续维持该目标。甲状腺癌复发高风险的患者，血清TSH应保持低于0.1 mU/L。治疗反应良好的DTC患者，TSH抑制目标可放宽至2.0 mU/L以下^[162]。

与良性甲状腺疾病行手术或¹³¹I治疗后甲减或自身免疫原因致原发性甲减的患者相比，甲状腺癌患者妊娠期需要增加的LT₄剂量更小，因为其血清TSH妊娠前处于相对较低水平^[29]。

推荐9-8：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2～4周一次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4～6周检测一次(推荐级别B)。

Leboeuf等^[163]报道了在DTC治疗后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Hirsch等^[164]将Tg<0.9 ng/ml和颈部超声阴性定义为无病状态，随访了63例甲状腺乳头状癌接受治疗后分娩的妇女，平均随访4.8年；其中50例为无病状态者均未复发，妊娠前处于疾病状态的13例中有6例(46%)病情进展；妊娠前就有淋巴结转移者50%出现颈部淋巴结生长，2/7基线淋巴结超声阴性者出现新的淋巴结转移。因此，有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前没有结构(超声是否有可疑癌症结节)或生化(Tg水平是否升高)复发的证据，妊娠不会增加肿瘤复发的风险，妊娠期间无需额外监测^[162]。然而，若患者妊娠前存在结构或生化异常，妊娠对甲状腺癌可能是刺激因素，需要监测。

推荐9-9：有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前不存在疾病的结构(超声是否有可疑癌症结节)或生化(Tg水平是否升高)异常证据，妊娠期不需要进行超声和Tg监测。若甲状腺癌治疗效果不佳，或已知存在复发或残留病灶，应在妊娠期进行超声和Tg监测(推荐级别A)。

CH的患病率为1/3 000～1/4 000。CH的病因包括甲状腺发育不全(占75%)、甲状腺激素合成障碍(占10%)、中枢性甲减(占5%)、新生儿一过性甲减(占10%)^[165]。国内自1981年开始进行新生儿CH的筛查，根据国家卫生健康委员会妇幼司全国妇幼卫生监测办公室中国新生儿遗传代谢病筛查信息报告，2017年全国筛查覆盖率已经超过97%，发病率约为1/2 050。

国际上通常采用的筛查指标是足跟血TSH(滤纸干血斑标本)。足月新生儿采血时间为生后48 h～4 d。如果在出生1～48 h采集标本，可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响，产生假阳性结果。原国家卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010年版)规定：足月新生儿出生72 h～7 d内采取标本。早产儿可以延缓至生后7 d采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定，一般>10～20 mU/L为筛查阳性。

早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿、危重新生儿、多胞胎特别是同卵多胞胎建议在2周龄时重新采血复查^[166]。见图1。

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图1

先天性甲减的筛查流程^[169]

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；T₄：四碘甲状腺原氨酸Tetraiodothyronine；TBG：甲状腺素结合球蛋白Thyroxine binding globulin；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine；CH：先天性甲状腺功能减退症Congenital hypothyroidism；TRBAb：促甲状腺激素受体抑制抗体Thyrotropin receptor blocking antibody；TH：甲状腺激素Thyroid hormone

图1

先天性甲减的筛查流程^[169]

如果足跟血TSH筛查阳性，需要立即召回患儿进行血清甲状腺功能指标检查。已经证实的CH病例统计中，90%患儿的TSH>90 mU/L，至少>30 mU/L；75%的患儿TT₄<6.5 μg/dl(84 nmol/L)，FT₄<10 pmol/L(0.78 ng/dl)。

CH中，TBG缺乏和中枢性甲减的TSH并不明显升高，因此很难通过足跟血筛查TSH发现并召回确认。

原发性甲减、原发性SCH、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表3。此标准依据出生2周左右的新生儿参考值制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常值参考范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。

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表3

先天性甲减的血清甲状腺激素诊断标准^[166]

表3

先天性甲减的血清甲状腺激素诊断标准^[166]

诊断	诊断标准
原发性甲减	TSH>9 mU/L；FT4<0.6 ng/dl
原发性亚临床甲减	TSH>9 mU/L；FT4正常(0.9～2.3 ng/dl)
TBG缺乏	TSH正常(<9 mU/L)；FT4正常(0.9～2.3 ng/dl)TT4减低(<5 μg/dl)；T3RUR>45%
中枢性甲减	TSH<9 mU/L或者正常；FT4减低(<0.6 ng/dl)；TT4减低(<5 μg/dl)

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine；TBG：甲状腺素结合球蛋白Thyroxine binding globulin；TT₄：总甲状腺素Total thyroxine；T₃RUR：T₃树脂摄取率T₃ resin uptake ratio；甲减：甲状腺功能减退症

CH诊断确定后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺⁹⁹锝(或者¹²³碘扫描)、血清Tg和促甲状腺激素受体抑制抗体(TRBAb)测定；中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、促甲状腺激素释放激素(TRH)受体基因分析、其他垂体激素测定、视神经和下丘脑-垂体的磁共振成像(MRI)检查等。

推荐10-1：新生儿CH筛查应当在生后72 h～7 d进行。足跟血(滤纸干血斑标本)TSH切点值是10～20 mU/L(推荐级别A)。

推荐10-2：筛查阳性者立即复查血清TSH、FT₄/TT₄。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。可以参考血清TSH>9 mU/L，FT₄<0.6 ng/dl作为CH的诊断标准。尚需结合CH病因检查的结果(推荐级别A)。

新生儿CH一经确诊应尽快开始选用LT₄治疗，在1～2周之内使患儿血清T₄恢复到正常水平，2～4周血清TSH恢复到正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关，出生2个月之内开始治疗者IQ与普通儿童差异无统计学意义；3个月开始治疗者IQ可达89；3～6个月开始治疗者可达71；6个月以后开始治疗者可达54^[167]。

CH治疗的目标是：(1)血清FT₄：在参考范围的上1/2范围；(2)血清TT₄：1～2岁10～16 μg/dl，>2岁在参考范围的上1/2范围；(3)血清TSH：<5.0 mU/L，最佳范围是0.5～2.0 mU/L。

LT₄的起始剂量是10～15 μg/(kg·d)，每天1次服用。各种病因的LT₄推荐剂量为：甲状腺发育缺如15 μg/(kg·d)，异位甲状腺12 μg/(kg·d)，甲状腺激素合成障碍10 μg/(kg·d)。

定期监测血清TSH、FT₄/TT₄：治疗最初6个月每1～2月一次，6个月至3岁每3～4个月一次，3岁至生长发育停止每6～12个月一次。LT₄不要与其他食物混合服用，大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30～60 min。

甲状腺位置正常且无阳性家族史的CH患儿，在6月龄时如LT₄剂量小于3.2 μg/(kg·d)，可能预示该患儿为暂时性甲减^[168]。见表4。

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表4

先天性甲减的处理^[169]

表4

先天性甲减的处理^[169]

首次病情检查
	详细的病史和体格检查
	转诊至儿科内分泌专家
	复查血清TSH和血清FT4/TT4
	甲状腺超声检查和/或甲状腺扫描
药物治疗
	LT4：10～15 μg/(kg·d)，每天1次，清晨空腹顿服
监测病情
	复查FT4/TT4、TSH
	首次治疗2～4周后开始
	6个月龄内婴儿：每1～2个月复查一次
	6个月至3岁婴幼儿：每3～4个月复查一次
	3岁至生长发育停止：每6～12个月复查一次
治疗目标
	使TSH正常，维持FT4和TT4在参考范围的上1/2
评估甲减是否是永久性
	如果初始甲状腺扫描提示甲状腺异位或缺如，则诊断为永久性甲减；
	如果初始TSH<50 mU/L，且在新生儿期后TSH没有升高，可在3岁时试验性停止治疗。如果停止治疗后TSH升高，则考虑为永久性甲减

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine；TT₄：总甲状腺素Total thyroxine；LT₄：左甲状腺素Levothyroxine;甲减：甲状腺功能减退症

推荐10-3：CH的治疗应当在生后2个月之内开始，越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH<5 mU/L，FT4、TT₄在参考范围上1/2水平(推荐级别A)。

Vaidya等^[170]评估目标病例筛查(case-finding)策略和普遍筛查策略的效果，应用目标病例筛查方法，30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊。我国的2项研究也得到了类似的结果^[171,172]。目前研究认为，仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。

对妊娠早期妇女进行筛查还要考虑成本效益^[173]。

对妊娠早期妇女进行TSH及TPOAb筛查的成本效益分析认为，对于确诊SCH和TPOAb阳性的妇女，治疗可以降低流产及早产率，能够对产后有可能发展为产后甲状腺炎或甲减的妇女做出及早诊断。敏感性分析认为，即使筛查的获益仅限于临床甲减的发现和治疗，也具有很高的成本效益。

TSH是筛查甲状腺功能异常最敏感的指标，甲减包括了母体TSH升高伴或不伴FT₄下降的2种情况，引起TSH升高的主要原因为自身免疫异常，单独TPOAb阳性或伴有TSH升高导致流产等不良妊娠结局的风险增加。一项包括3 315例妊娠4～8周甲状腺功能不全低风险妇女的前瞻性研究结果显示，TPOAb阳性对TSH升高程度具有累加效应，TPOAb阳性的妇女流产的风险显著增加^[36]。TSH、TT₄/FT₄及TPOAb测定相对便宜且广泛应用。最有效的筛查策略可能需要包括TSH及其以外的多种指标，包括FT₄和TPOAb。图2为孕前甲状腺疾病血清TSH筛查、诊断和管理流程，图3为妊娠期甲状腺疾病诊治流程图。

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图2

孕前血清TSH筛查、诊断和管理流程图

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体Thyroid peroxidase antibody；AITD：自身免疫甲状腺病Autoimmune thyroid disease；FT₃：游离三碘甲状腺原氨酸Free triiodothyronine；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine；LT₄：左甲状腺素Levothyroxine；TRAb：促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody；(－)指阴性；(＋)指阳性

图2

孕前血清TSH筛查、诊断和管理流程图

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图3

妊娠期甲状腺疾病诊治流程图

注：TSH：促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone；FT₄：游离甲状腺素Free thyroxine；TRAb：促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体Thyroid peroxidase antibody; LT₄：左甲状腺素Levothyroxine；TRAb：促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody；甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症；甲功：甲状腺功能

图3

妊娠期甲状腺疾病诊治流程图

所有备孕或行第一次产前检查的妊娠妇女，都应进行临床评估，如果有下列危险因素，即为甲状腺疾病的高危人群^[2,6]：(1)甲亢、甲减疾病史或目前有甲状腺功能异常的症状或体征；(2)甲状腺手术史和/或¹³¹I治疗史或头颈部放射治疗史；(3)自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺疾病家族史；(4)甲状腺肿；(5)甲状腺自身抗体阳性；(6)1型糖尿病或其他自身免疫病：包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等；(7)流产史、早产史、不孕史；(8)多胎妊娠史(≥2)；(9)肥胖症(体重指数>40 kg/m²)；(10)年龄>30岁；(11)服用胺碘酮或锂制剂或近期碘造影剂暴露；(12)中重度碘缺乏地区居住史。

推荐11-1：在高危妊娠人群中筛查，有30%～80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、SCH漏诊(推荐级别A)。

推荐11-2：成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查(推荐级别B)。

问题72：本指南对妊娠期甲状腺疾病筛查的态度如何？

妊娠前或妊娠期是否对甲状腺疾病进行普遍筛查仍存在争议。如果推荐普遍筛查，甲状腺疾病必须具备常见、与不良妊娠结局相关、可被有效治疗、治疗方法可行的特点，而且筛查必须有成本效益。本指南支持在妊娠前和妊娠早期筛查甲状腺指标，其理由如下：(1)甲状腺疾病是我国孕龄妇女的常见病之一；(2)我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；(3)近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示：妊娠妇女临床甲减、SCH和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；(4)治疗手段(LT₄)经济、有效、安全。

推荐11-3：根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT₄、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在妊娠前筛查(推荐级别B)。

甲减可导致月经紊乱。一项调查研究结果显示，在171例甲减妇女中，23.4%有月经失调，远高于甲状腺功能正常人群(8.4%)^[174]。一项基于149例不孕妇女的横断面研究显示，4.6%的患者血清TSH水平>4.5 mU/L^[175]。目前研究数据尚不完善，多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减的治疗药物安全，因此，对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗，将其甲状腺功能调整至正常水平是合理的。

由于各研究采用了不同的TSH参考范围，研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现SCH与不孕相关。在一项基于704例不孕妇女的横断面研究中，2.3%(16/704)的患者TSH水平升高^[176]。Poppe等^[177]的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女SCH患病率升高，但血清TSH的中位水平轻度高于正常妇女(1.3 mU/L与1.1 mU/L)。一项回顾性研究结果显示，不孕妇女中SCH患病率高于正常人群(可受孕妇女)(13.9%与3.9%, P<0.01)^[178]。在排卵功能异常和不明原因不孕妇女中，TSH水平异常的患病率高(6.3%与4.8%)，输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH水平异常的患病率低(2.6%与1.5%)^[179]。

推荐12-1：所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平(推荐级别B)。

推荐12-2：对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女(未接受辅助生殖)，LT₄治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT₄能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展，而且低剂量LT₄治疗风险较低，推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT₄治疗，起始剂量25～50 μg/d(推荐级别C)。

一项临床RCT研究选择了接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的SCH妇女，其中试验组为35例妇女，LT₄治疗(50～100 μg/d)，TSH控制目标<2.5 mU/L；对照组35例服用安慰剂。结果显示，试验组较安慰剂组有较高的临床妊娠率、较低的流产率和较高的活产率^[180]。

SCH可能是以剂量依赖的方式影响辅助生殖，受孕失败风险随TSH浓度上升而增高。因此，接受辅助生殖的SCH(TSH>2.5 mU/L)妇女应进行治疗。

推荐12-3：对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT₄治疗。TSH治疗目标应控制在2.5 mU /L以下(推荐级别B)。

目前辅助生殖有多种方案，IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)，无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平，推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH的升高。此外，外源注射hCG能直接刺激甲状腺TSH受体，也可能引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统综述发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一^[181]。

经LT₄治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG(诱发排卵)后1周，卵巢刺激引起血清TSH升高。一项前瞻性队列研究发现，72例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH<2.5 mU/L，应用hCG后，血清TSH浓度迅速从基线水平升高，64%的妇女TSH>2.5 mU/L^[182]。一项回顾性队列研究表明，经过治疗的甲减妇女接受IVF-ET，84%的病例需要增加LT₄剂量，大多在受孕后5～7周增加剂量^[183]。然而也有研究报道，与自然受孕的甲减妇女相比，促排卵受孕的甲减妇女不需要加大LT₄的治疗剂量^[184]。

推荐12-4：因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵前、后1～2周检测甲状腺功能(推荐级别B)。

推荐12-5：对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH轻度升高，应该每2～4周监测TSH，这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平(推荐级别B)。

一项研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加^[185]；但有一些研究没有得出相关性^[186]。纳入了4项研究的meta分析结果显示，甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高(RR＝1.99，95%CI：1.42～2.79)^[187]。

有限证据表明，自身因素导致不孕的妇女即使甲状腺功能正常，与同年龄可受孕妇女相比，更有可能TPOAb阳性^[177]。此外，多囊卵巢综合征妇女的血清甲状腺自身抗体水平高于同年龄对照人群[(216±428)与(131±364)IU/ml，P＝0.04]^[188]。在接受IVF-ET的甲状腺自身抗体阳性不孕妇女卵巢的卵泡颗粒中，可以检测到甲状腺自身抗体，并与血清抗体滴度相关^[189]。在患多囊卵巢综合征的不孕妇女中，甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬的疗效，影响卵泡的发育^[190]。

基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究^[191,192]发现，在进行IVF-ET的妇女中，甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性者给予LT₄治疗，并不能改善辅助生殖结局。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT₄治疗后的妊娠结局研究(POSTAL)是一项我国学者完成的RCT研究，该研究从3万余例不孕妇女中筛选出TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妇女，随机分为LT₄干预组和对照组，各300例。结果显示，干预组和对照组在流产率(10.3%与10.6%)、临床妊娠率(35.7%与37.7%)和活产率(31.7%与32.3%)等临床结局方面差异均未见统计学意义。该研究结果提示，对于甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕妇女，在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用LT₄。以TSH 2.5 mU/L和4.0 mU/L分层、以及任何TPOAb滴度亚组分析，均未发现任何亚组不孕妇女可从LT₄干预中获益^[193]。值得注意的是，由于该研究排除了反复流产史的患者，故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。

推荐12-6：对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女，应用LT₄改善辅助生殖结局的证据不足。但是，对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择LT₄治疗。LT₄起始剂量为25～50 μg/d(推荐级别C)。

本指南全部推荐条款见表5。

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表5

本指南全部推荐条款

表5

本指南全部推荐条款

推荐内容				推荐级别
一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围
	1-1		诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期(早、中、晚期)特异的血清甲状腺功能指标(TSH、FT4、TT4)参考范围	A
	1-2		采取NACB推荐的方法制定参考范围。选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女，参考范围是第2.5～97.5百分位数	A
二、妊娠期临床甲状腺功能减退症(简称甲减)
	2-1		妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4<妊娠期参考范围下限	A
	2-2		如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L	B
	2-3		妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压等风险，必须给予治疗	A
	2-4		妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5 mU/L以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标	A
	2-5		妊娠期临床甲减选择LT4治疗。不用LT3或者干甲状腺片治疗	A
	2-6		临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT4替代剂量需要增加20%～30%。根据血清TSH治疗目标及时调整LT4剂量	A
	2-7		临床甲减妇女妊娠前半期每2～4周检测一次甲状腺功能。血清TSH稳定后可以每4～6周检测一次	B
	2-8		患有临床甲减的妊娠妇女产后LT4剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6周复查甲状腺功能，指导调整LT4剂量	A
	2-9		已患临床甲减的妇女需先调整LT4剂量，将血清TSH控制在正常参考范围下限～2.5 mU/L水平后再计划妊娠	A
三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(SCH)
	3-1		妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠期特异性参考范围之内	A
	3-2		妊娠期SCH根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH的不同治疗方案	A
		a	TSH>妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗	B
		b	TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗	B
		c	TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)、TPOAb阴性，不考虑LT4治疗	D
		d	TSH<2.5 mU/L且高于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，不推荐LT4治疗。TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测	D
	3-3		妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的治疗剂量可能小于妊娠期临床甲减，可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT4起始治疗	A
	3-4		妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT4，并在产后6周评估血清TSH水平	B
四、妊娠期单纯低甲状腺素血症
	4-1		血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常，可以诊断为低甲状腺素血症	A
	4-2		LT4干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，本指南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT4治疗	C
	4-3		建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗	B
五、妊娠期甲状腺自身抗体阳性
	5-1		甲状腺自身抗体阳性是指TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性	A
	5-2		妊娠前甲状腺功能正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女明确妊娠后，应在妊娠期监测血清TSH，每4周检测一次至妊娠中期末	A
	5-3		应用LT4治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有益，而且风险小。可起始予25～50 μg/d的LT4治疗	B
	5-4		妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗	D
六、产后甲状腺炎(PPT)
	6-1		PPT在产后1年内发病。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb阳性妇女，发生PPT风险增加	A
	6-2		所有抑郁症患者，包括产后抑郁症患者，均应筛查是否存在甲状腺功能异常	B
	6-3		PPT甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻滞剂可以减轻症状，尽量使用最小剂量，尽量缩短疗程	B
	6-4		甲状腺毒症期之后，每2个月复查一次血清TSH，以及时发现甲减	B
	6-5		甲减期给予LT4治疗，每4～8周复查一次血清TSH，直至甲状腺功能恢复正常	A
	6-6		甲减期持续治疗6～12个月后，LT4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少LT4的剂量	C
	6-7		20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后每年检测血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗	B
七、妊娠期甲状腺毒症
	7-1		妊娠早期血清TSH<妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T4、T3、TRAb和TPOAb。禁忌131I摄取率和放射性核素扫描检查	A
	7-2		血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，FT4>妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT	A
	7-3		GTT与胎盘分泌高水平的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用β受体阻滞剂	A
	7-4		已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠，以减少妊娠不良结局	A
	7-5		除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与LT4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减	D
	7-6		正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4水平决定是否用药	A
		a	有些患者在确诊妊娠后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素	C
		b	停药后，如果FT4正常或接近正常，可以继续停药。每1～2周做临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2～4周监测一次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察	C
		c	有些患者停药后，甲亢症状加重，FT4或TT4、T3升高明显，建议继续应用ATD，妊娠早期优先选择PTU，MMI为二线选择	A
		d	既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU，应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1∶(10～20)	B
		e	如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐	C
	7-7		妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT4/TT4。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限	A
	7-8		妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1～2周检测一次，妊娠中、晚期每2～4周检测一次，达到目标值后每4～6周检测一次	B
	7-9		妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期	A
	7-10		既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女，在妊娠早期检测血清TRAb	A
		a	如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测	B
		b	如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18～22周再次检测	A
		c	如果妊娠18～22周时血清TRAb升高或开始应用ATD，在妊娠晚期需再次检测血清TRAb，以评估胎儿以及新生儿监测的必要性	A
	7-11		对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb(高于参考范围上限3倍)的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能	A
	7-12		正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用	C
八、妊娠期碘营养
	8-1		评估妊娠妇女碘营养时，单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)优于单次UIC浓度(μg/L)	B
	8-2		备孕、妊娠期和哺乳期妇女每天要保证摄碘至少250 μg	A
	8-3		根据不同的地区制定不同的补碘策略。在碘缺乏地区，如果每天吃含碘盐，妊娠期不用额外补充碘剂。如果不吃含碘盐，妊娠期每天需要额外补碘150 μg。补碘形式以碘化钾为宜(或者含相同剂量碘化钾的复合维生素)。开始补充的最佳时间是孕前至少3个月	A
	8-4		妊娠期和哺乳期每天摄碘>500 μg有导致胎儿甲减的危险	C
九、妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌
	9-1		妊娠期对甲状腺结节患者要详细询问病史、完善体格检查、测定血清TSH和做颈部超声	A
		a	如果TSH水平降低，并持续到妊娠16周之后，甲状腺结节FNA或许可以推迟至产后进行。如果产后TSH仍然很低，在不哺乳的情况下，可行放射性核素扫描以评估甲状腺结节功能	C
		b	如果TSH水平正常或升高，应根据结节的声像学特征决定是否做FNA	A
	9-2		妊娠期间可以做FNA。如果甲状腺结节良性可能性大，可以推迟至产后进行。如果甲状腺结节细胞学检查为良性，妊娠期不需要特殊的监测	A
	9-3		妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定，或者是在妊娠后半期发现的结节，手术或许可以推迟到产后	C
	9-4		妊娠早期发现暂不手术的DTC，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。给予LT4治疗，治疗目标是控制血清TSH在0.3～2.0 mU/L	C
	9-5		如果DTC在妊娠24～26周前持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗	B
	9-6		DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术母亲和胎儿风险减小	B
	9-7		妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而，治疗延迟很有可能产生不良结局。因此，在评估所有临床因素后，应该手术治疗	C
	9-8		DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2～4周一次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4～6周检测一次	B
	9-9		有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前不存在疾病的结构(超声是否有可疑癌症结节)或生化(Tg水平是否升高)异常证据，妊娠期不需要进行超声和Tg监测。若甲状腺癌治疗效果不佳，或已知存在复发或残留病灶，应在妊娠期进行超声和Tg监测	A
十、先天性甲状腺功能减退症(CH)
	10-1		新生儿CH筛查应当在生后2～7 d进行，在2～4 d内进行更好。足跟血(滤纸干血斑标本)TSH切点值是20～25 mU/L	A
	10-2		筛查阳性者立即复查血清TSH、FT4/TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。可以参考血清TSH>9 mU/L，FT4<0.6 ng/dl作为CH的诊断标准。尚需结合CH病因检查的结果	A
	10-3		CH的治疗应当在生后2个月之内开始，越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH<5 mU/L，FT4、TT4在参考范围上1/2水平	A
十一、妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查
	11-1		在高危妊娠人群中筛查，有30%～80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、SCH漏诊	A
	11-2		成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查	B
	11-3		根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在妊娠前筛查	B
十二、不孕与辅助生殖和甲状腺疾病
	12-1		对所有治疗不孕的妇女监测血清TSH水平	B
	12-2		对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女(未接受辅助生殖)，LT4治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展，而且低剂量LT4治疗风险较低，推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗，起始剂量25～50 μg/d	C
	12-3		对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5 mU/L以下	B
	12-4		因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵前、后1～2周检测甲状腺功能	B
	12-5		对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH轻度升高，应该每2～4周监测TSH，这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平	B
	12-6		对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女，应用LT4改善辅助生殖结局的证据不足。但是，对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择LT4治疗。LT4起始剂量为25～50 μg/d	C