冠心病是一种猝死率高、危害严重的常见疾病，规范冠心病管理是改善预后、降低死亡率的关键，无论采取药物或介入治疗，抗血小板治疗均是冠心病管理的基石。双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)和(或)经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的标准治疗。替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后[1]，自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物[2,3,4,5]。替格瑞洛于2012年11月在中国获批，虽然已得到中国非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)诊断和治疗指南的推荐[6,7,8]，但临床使用经验相对不足。为帮助我国广大临床工作者合理、规范地使用替格瑞洛，特编写本专家共识。
替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%[9]。在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h，与白种人的数据类似[10]。替格瑞洛药理特性见表1[11]。
替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性[11]
替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性[11]
| 药理特性 | 氯吡格雷 | 替格瑞洛 |
|---|---|---|
| 作用机制 | 前体药物，非可逆性结合 | 活性药物，可逆性结合 |
| 使用频率 | 1次/d | 2次/d |
| 起效时间 | 2～8 h | 30 min～4 h |
| 作用消失时间 | 7～10 d | 3～5 d |
与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要意义[12,13]。在稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者中进行的ONSET/OFFSET研究提示，给予负荷剂量0.5 h后，替格瑞洛组血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)达41%，氯吡格雷组仅为8%；负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%的受试者IPA>50%，90%的受试者IPA>70%，而氯吡格雷组分别为31%和16%[14]。在中国ACS患者中进行的后羿研究显示：替格瑞洛较氯吡格雷显著提高0.5、2、8、24 h及6周时的IPA，替格瑞洛组2 h的IPA为氯吡格雷组的4.9倍(48.2%比9.8%)，24 h的P2Y12反应单位(P2Y12 reaction unit，PRU)<240的患者比例为100%，而氯吡格雷组为75.9%[15]。此外，替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快[16]，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。
替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与影响腺苷代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度[17]，导致额外的血小板抑制[18]，并增加冠状动脉血流速度[19]、改善外周动脉功能[20]、减少心肌梗死(myocardial infarction, MI)面积[21]、抑制动脉内膜增生[22]。这些作用机制可能与其临床获益相关，但尚未完全明确。同时替格瑞洛的腺苷途径也可能导致呼吸困难、心动过缓或血清肌酐水平升高等不良反应[19]。
STEMI患者由于冠状动脉内血栓形成导致急性冠状动脉闭塞，起病急、病情重。对于这部分患者，无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用快速、强效的抗血小板药物治疗均可改善临床预后。
临床应用建议：(1)替格瑞洛应尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180 mg，然后维持剂量90 mg、2次/d；(2)若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药；(3)替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
PLATO研究STEMI亚组纳入STEMI患者8 430例，其中替格瑞洛组4 201例，氯吡格雷组4 229例，多数患者接受再灌注治疗。结果显示替格瑞洛较氯吡格雷降低心血管事件复合终点风险(9.3%比11.0%, P＝0.02)，其结果与PLATO整体结果一致[23]。ATLANTIC研究提示院前尽早给予负荷剂量替格瑞洛，与院内给药相比，可显著降低PCI术后24 h内(0比0.8%，P＝0.008)及30 d内(0.2%比1.2%，P＝0.02)支架血栓风险，且不增加出血，但对PCI术前TIMI血流及心电图ST段回落并无明显改善[24]。
MOJITO研究证实，在STEMI患者中将替格瑞洛碾碎服用较整片服用提供更早的血小板聚集抑制效果，且并不影响替格瑞洛的安全性[25]。美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局已批准替格瑞洛碾碎后冲服或鼻胃管给药用于无法整片吞服的患者。国内一项研究表明，STEMI患者于急诊PCI术前给予负荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg嚼服，较阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg嚼服明显改善PCI术后TIMI血流、减少无复流及术后1个月主要心脏不良事件风险，且主要出血差异无统计学意义[26]。
NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI，两者发病机制和临床表现相似，而严重程度有所不同[5]。对于此类患者，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。
临床应用建议：(1)对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)；(2)对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)；(3)替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
PLATO研究NSTE-ACS亚组对入选的11 080例患者进行分析，入选10 d内74%的患者接受冠状动脉造影，46%的患者接受PCI，5%的患者接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)，48.4%的患者未行血运重建。与氯吡格雷相比，替格瑞洛心血管事件复合终点(10.0%比12.3%，P＝0.001)及全因死亡率(4.3%比5.8%，P＝0.002)较低，而两组患者主要出血风险相似(13.4%比12.6%，P＝0.26)。NSTE-ACS患者无论是否进行血运重建，使用替格瑞洛均可获益[27]。
抗血小板治疗与CABG患者围手术期及术后二级预防的效果密切相关。合理的抗血小板治疗能提高术后移植血管的通畅率，改善患者的生存率。
临床应用建议：(1)ACS患者择期行CABG，术前常规停用替格瑞洛5 d；如患者存在缺血高危因素(如左主干或近端多支病变)，可不停用替格瑞洛；出血和缺血风险均较高时，可于术前5 d停用替格瑞洛，用静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor, GPI)过渡治疗；(2)术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用；(3)CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗。
PLATO研究中约10%的患者在随机分组后接受CABG治疗，其中1 261例患者在术前停用研究药物不超过7 d。依照研究方案这些患者应在术前1～3 d停用替格瑞洛，术前5 d停用氯吡格雷，术后或出院前尽早恢复药物治疗。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组心血管死亡(4.1%比7.9%，P＝0.009 2)和全因死亡(4.7%比9.7%，P＝0.001 8)均较少，而CABG相关主要出血发生率(81.2%比80.1%，P＝0.669 1)相似[28]。替格瑞洛降低CABG术后死亡风险，可能与其减少心血管疾病、出血及感染造成的死亡有关[29]。
临床应用建议：(1)对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)及复杂冠状动脉病变等，抗血小板治疗首选替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)与阿司匹林联合应用至少12个月；(2)对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；(3)对于≥75岁高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险；(4)对于已知CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残余高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛。
糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子[30,31]。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，MI风险增高1.4倍[32]。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高[33,34]。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险[35]。即使增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高。
PLATO研究糖尿病亚组入选了4 662例糖尿病患者，其中1 036例接受胰岛素治疗。分析显示，替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态(有糖尿病与无糖尿病比较，P＝0.49)及血糖水平(血糖≥6.8 mmol/L比血糖<6.8 mmol/L，P＝0.52)的影响。在糖化血红蛋白≥6%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险减少1.8%，全因死亡绝对风险减少1.8%，与总体人群结果一致，且不增加主要出血风险[36]。
CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因[37]。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高[38,39]。
替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<30 ml/min]患者与正常肾功能患者相比，替格瑞洛的药效学、药代动力学及安全性数据差异无统计学意义，提示在严重肾功能不全的患者中替格瑞洛无需调整剂量[40]。PLATO研究CKD亚组纳入3 237例伴有CKD(CrCl<60 ml/min)的ACS患者，结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷主要终点事件(17.3%比22.0%，P<0.05)和全因死亡风险(10.0%比14.0%，P<0.05)更低，同时不增加主要出血风险(15.1%比14.3%，P>0.05)。提示ACS患者在合并CKD的情况下，使用替格瑞洛并未影响其获益和增加出血风险[41]。
鉴于PLATO研究排除了透析患者，替格瑞洛在透析人群中的使用缺乏有力证据的支持。一项前瞻性、双中心研究入选接受透析和氯吡格雷治疗的患者，检测其血小板反应性。27例患者中有24例存在高血小板反应，符合要求的20例患者换用替格瑞洛治疗15 d后PRU较基线显著下降(137.7比310.4，P<0.001)，且药物耐受良好，未观察到主要出血事件[42]。研究结果提示，使用氯吡格雷治疗后仍存在血小板高反应性的透析患者，换用替格瑞洛后效果良好，但该结果能否转化为临床获益，尚需进一步证实。
复杂冠状动脉病变属于解剖学因素中的高危冠脉病变以及部分中危冠状动脉病变[43]，包括弥漫性(长度>20 mm)病变、近端节段极度弯曲或极度成角(>90°)病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。
在PLATO研究中，15 388例患者有冠心病严重程度数据，其中4 646例(30%)存在复杂冠脉病变。与氯吡格雷相比，这些患者服用替格瑞洛后心血管复合终点事件相对风险减少15%(14.9%比17.6%，P<0.05)，与无复杂冠脉病变的患者类似；但绝对风险降低更明显，复杂病变组为2.7%，非复杂病变组为1.2%。主要出血方面，替格瑞洛与氯吡格雷无显著差异。研究结果提示，ACS患者不论是否存在复杂冠脉病变，均能从替格瑞洛治疗中获益，但复杂病变患者绝对获益更大[44]。
目前关于高龄人群的定义并不一致，多指年龄≥75岁的患者。高龄ACS患者临床情况复杂，常表现不典型，合并疾病多，死亡风险高，抗栓治疗和血运重建治疗并发症发生率高，风险/获益比存在争议。高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考虑生理年龄，还应体现个体化原则。
PLATO研究入选≥75岁的老年患者2 878例，<75岁的15 744例，发现替格瑞洛较氯吡格雷在主要终点事件、心肌梗死、心血管死亡、明确支架血栓、全因死亡等方面的临床获益在两个年龄组之间无显著差异，并且两组均未增加总体主要出血[45]。
研究发现，部分患者在服用氯吡格雷后其血小板聚集未被有效抑制，该现象称为"氯吡格雷低反应性"，是冠心病缺血事件的重要预测因素。其发生机制尚不清楚，目前认为与CYP2C19基因多态性等因素相关。依据CYP2C19的不同基因型表现，可分为超快代谢型、快速代谢型、中间代谢型和慢代谢型。临床中约18%～45%的人群为氯吡格雷中间代谢型，2%～15%的患者为氯吡格雷慢代谢型，这两型均与氯吡格雷低反应性显著相关[46]。而在亚洲，中间代谢型(约50%)、慢代谢型(约13%～23%)的患者比例远远高于欧美国家[46]。
RESPOND研究中分析了替格瑞洛对氯吡格雷无反应的SCAD患者的血小板抑制作用，发现对于氯吡格雷无反应者，使用氯吡格雷(负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg 1次/d)2周后换用替格瑞洛，血小板聚集明显减少(59%比35%，P<0.000 1)[47]。一项在102例中国急性心肌梗死及冠状动脉支架内再狭窄患者中进行的研究提示，服用氯吡格雷维持剂量的患者47.06%存在血小板高反应性，这些患者随机接受替格瑞洛或双倍剂量氯吡格雷，24 h后替格瑞洛组PRU显著低于双倍剂量氯吡格雷组(44.38±40.26比212.58±52.34，P<0.01)[48]。
PLATO研究中10 285例ACS患者拥有CYP2C19基因型数据，对其进行分析发现，无论何种CYP2C19基因型的患者，替格瑞洛在降低心血管复合终点发生率方面均优于氯吡格雷；而在氯吡格雷治疗组，CYP2C19功能缺失等位基因携带者与未携带者相比，30 d事件发生率明显增高(5.7%比3.8%，P＝0.028)，出血风险也明显增加(11.9%比9.5%，P＝0.022)[9]。
ACS和(或)PCI术后患者需进行非心脏外科手术时，应评估患者手术出血风险及缺血风险。在临床决策中缺血风险可选用TIMI或GRACE评分系统，出血风险可采用CRUSADE评分系统[49]。
临床应用建议：(1)抗血小板方案的调整应充分权衡外科手术的紧急程度和患者出血-血栓的风险，需多学科医生会诊选择优化的治疗方案；(2)对于支架置入术后4～6周行紧急非心脏外科手术患者，建议继续双联抗血小板治疗，除非出血的相对风险超过预防支架血栓的获益；(3)择期手术尽量推迟至裸金属支架置入后4周(最好3个月)、药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)置入后12个月(新一代DES术后6个月)；(4)对于心脏事件危险较低的患者，术前5～7 d停用阿司匹林和替格瑞洛，术后保证止血充分后重新用药；(5)对于心脏事件危险较高的患者，建议不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5 d；其中出血风险低危者，建议不停用阿司匹林和替格瑞洛。
PLATO研究中，尽管替格瑞洛组的主要出血发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义(11.6%比11.2%, P＝0.43)，但其非CABG相关的主要出血发生率较高(4.5%比3.8%，P＝0.03)[1]。因此，正确评估替格瑞洛治疗时的出血风险并掌握其处理方法非常重要。
临床应用建议：(1)评估出血风险：综合考虑既往出血病史、合并出血高危疾病、现有检查结果与出血风险评分；(2)出血高危患者，如近期创伤/手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血、有活动性病理性出血、颅内出血病史或中-重度肝损害的患者禁用替格瑞洛；(3)有上消化道出血病史，≥75岁高龄，联用华法林、类固醇、非甾体类抗炎药，幽门螺杆菌感染的患者应合用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)；(4)对于近期接受过冠状动脉造影、PCI、CABG或其他手术操作且服用替格瑞洛的患者，一旦出现低血压，即使未发现出血迹象，仍应怀疑出血可能；(5)替格瑞洛使用过程中发生的出血，根据出血部位及严重程度进行处理：轻微出血应尽可能采用局部压迫或药物止血，除非出血风险大于缺血风险，不建议停用替格瑞洛；严重或危及生命的出血，应停用P2Y12受体拮抗剂，在积极对症支持治疗的基础上，使用止血药物或输注血小板；出血控制后，当临床判断安全时，应尽快恢复替格瑞洛的使用。
目前尚无血小板成分输血用于替格瑞洛导致失血治疗作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间，因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除。如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施，尤其要注重局部止血(如皮肤黏膜的压迫性止血和胃镜下止血等)。抗纤维蛋白溶解疗法(氨基己酸或氨甲环酸)和(或)重组因子Ⅶa可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛[50,51,52]。
呼吸困难是替格瑞洛的常见不良反应，可能与血浆腺苷浓度增高有关。PLATO研究中，替格瑞洛组呼吸困难发生率为14.5%，多为轻至中度，仅0.4%为重度。呼吸困难多在早期发作(中位时间替格瑞洛组为23 d，氯吡格雷组为43 d，P<0.000 1)，多数自行缓解，约0.9%的患者因呼吸困难停药[53]。国内一项研究表明，ACS患者PCI术后呼吸困难发生率仅在1个月时替格瑞洛组高于氯吡格雷组(4.3%比3.3%，P＝0.310)，且都为轻度，多合并慢性阻塞性肺病，患者可耐受，无停药现象[54]。
临床应用建议：(1)有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛；(2)替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；(3)如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；(4)如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。
替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征包括：患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；心肺查体及检查多无异常[55]。
替格瑞洛相关的呼吸困难常在用药后早期出现，多数患者可以耐受或在3 d内自发改善，鉴于停药或换药会使ACS高危患者的临床获益减少，风险增加，故需谨慎。在排除其他原因后，如呼吸困难持续3 d仍不缓解，可考虑换用氯吡格雷[55]。
临床应用建议：(1)在心动过缓事件风险较高的患者中，如患有病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器，替格瑞洛临床经验有限，使用时需谨慎；(2)尚无证据显示替格瑞洛不能与引起心动过缓的药物联用；(3)替格瑞洛引发的室长间歇常可自行缓解，通常无需特殊处理，但应密切关注。
PLATO研究动态心电图亚组对2 908例患者进行了动态心电图监测，发现在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性长间歇(心室停搏)≥3 s的患者多于氯吡格雷组。但在替格瑞洛治疗1个月后，两组并无差异。替格瑞洛导致的心室停搏，大多是无明显临床症状的、暂时的，不会导致心动过缓不良反应(如晕厥、心脏起搏器安置和心脏停搏)的发生[56]。
鉴于PLATO研究未入选心动过缓事件风险较高的患者，在该人群中使用时需谨慎。PLATO研究中，存在替格瑞洛与1种或多种可引起心动过缓的药物合用(96%合用β受体阻滞剂，33%合用钙拮抗剂地尔硫和维拉帕米，4%合用地高辛)的情况，未观察到具有临床意义的不良事件发生。
临床应用建议：(1)已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d，不增加出血风险；(2)除非存在严重的不良反应或出血，不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷，如需换用，无出血时建议给予300～600 mg负荷剂量。
RESPOND研究证实由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对值增加26.4%，而由替格瑞洛换为氯吡格雷时，会使IPA绝对值下降24.5%[47]。PLATO研究已证实，替格瑞洛治疗患者的远期预后优于氯吡格雷[1]。从药物经济学的角度分析，相比氯吡格雷，中国ACS患者使用替格瑞洛具有较好的成本-效果[58]。
在PLATO研究中，46%的患者在随机分组前使用氯吡格雷，79.1%的患者给予氯吡格雷至少300 mg负荷剂量，替格瑞洛组患者均在随机后尽早给予180 mg负荷剂量，无论之前是否使用氯吡格雷，其获益与总体结果一致且不增加出血[1]。一项调查替格瑞洛负荷剂量是否影响血小板聚集效果的研究显示，ACS患者从氯吡格雷换为替格瑞洛后，负荷剂量与非负荷剂量均能达到良好的抑制血小板聚集效果[59]。我国一项研究[60]显示，氯吡格雷低反应患者换为替格瑞洛后，负荷剂量能使早期血小板抑制效果更佳，换为替格瑞洛3 d后负荷剂量组血小板聚集率明显低于非负荷剂量组(17.6%比25.7%，P＝0.008)，且不增加出血事件。
临床应用建议：(1)替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服；(2)漏服1次剂量，并不会影响抗血小板效果，无需补服。
TWICE研究证实，服用替格瑞洛2次/d的患者漏服1次剂量后，24 h的IPA仍然高于连续服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1 d剂量(连续漏服2次)的IPA值与氯吡格雷漏服1 d剂量相当[61]。
临床应用建议：替格瑞洛与阿司匹林联合时，阿司匹林在初始负荷剂量(300 mg)之后的维持剂量不应高于100 mg/d。
PLATO亚组分析显示，阿司匹林维持剂量>100 mg/d时，会降低替格瑞洛的疗效，应予以避免。在给予任何初始剂量后，阿司匹林的维持剂量应为75～100 mg/d。
较高阿司匹林维持剂量合用替格瑞洛时疗效减弱的机制目前尚不明确。还需要更多的体外研究、动物研究和前瞻性随机对照研究来了解这些分子生物学相互作用在药物治疗过程中的作用。
临床应用建议：替格瑞洛与GPI或肝素、低分子肝素联用时无需调整剂量，但出于安全性考虑，使用时仍需谨慎。
PLATO研究中，超过50%患者联用肝素、低分子肝素，超过25%患者联用GPI。联用组与不联用组相比，有效性及出血均无显著性差异[1]。尚未观察到与联合用药有关的有临床意义的不良作用。临床药理学相互作用研究也显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素合用时，未发现上述药物对替格瑞洛及其活性代谢产物诱导的血小板聚集有任何影响。
临床应用建议：暂不推荐替格瑞洛与口服抗凝药联用。
由于PLATO研究中排除了需要长期抗凝而不能停用的患者，因此缺乏替格瑞洛与口服抗凝药物联合使用的证据。但已有一些研究进行了相关的探讨，一项探讨ACS患者双联(替格瑞洛＋华法林)与三联(氯吡格雷＋华法林＋阿司匹林)抗拴疗效与安全性的研究显示，两组自发主要出血及血栓事件无明显差异[62]。
PEGASUS研究入选21 162例既往1～3年有心肌梗死病史，并存在≥1项动脉粥样硬化性血栓危险因素的患者，随机接受替格瑞洛60 mg 2次/d、替格瑞洛90 mg 2次/d或安慰剂联合阿司匹林治疗，中位随访时间33个月。与安慰剂相比，替格瑞洛60、90 mg均可降低3年心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点事件，TIMI主要出血的发生率替格瑞洛组较安慰剂组增加，但致命性出血和非致命性颅内出血发生率低(3年<1%)，且3组间无明显差异。替格瑞洛60 mg组较90 mg组在风险-获益方面表现更好[64]。PEGASUS研究证实了替格瑞洛在有心肌梗死且伴有动脉硬化血栓高危因素的SCAD人群中，作为二级预防长期应用的获益和安全性。
来自国内6家中心的1 970例服用替格瑞洛的ACS患者资料表明，替格瑞洛用于中国ACS人群安全、有效，2年随访无事件生存率达96.1%[65]。另一项在1 200例接受PCI的中国ACS患者中进行的为期6个月的随机对照研究显示，替格瑞洛组主要终点事件发生率低于氯吡格雷组，且两者的安全性相当[54]。此外，已在中国人群中开展的旨在调查ACS患者替格瑞洛使用疗效和安全性的"大禹研究"，及收集ACS患者替格瑞洛真实世界使用证据的"应龙研究"，将为评估替格瑞洛在中国患者中的安全性及疗效产生重要影响。
(执笔：韩雅玲)
专家组成员(按姓氏拼音排序)：曹蘅(皖南医学院弋矶山医院)，常荣(青海省人民医院)，陈纪言(广东省人民医院)，陈韵岱(解放军总医院)，丁世芳(广州军区武汉总医院)，杜志民(中山大学附属第一医院)，冯颖青(广东省人民医院)，傅国胜(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)，傅向华(河北医科大学第二医院)，高传玉(河南省人民医院)，高润霖(中国医学科学院 阜外医院)，葛均波(复旦大学附属中山医院)，郭延松(福建省立医院)，侯静波(哈尔滨医科大学附属第二医院)，侯玉清(南方医科大学南方医院)，胡大一(北京大学人民医院)，华琦(首都医科大学附属北京宣武医院)，黄岚(第三军医大学新桥医院)，惠永明(北京丰台医院)，霍勇(北京大学第一医院)，贾大林(中国医科大学附属第一医院)，贾绍斌(宁夏医科大学总医院)，江洪(武汉大学人民医院)，江力勤(嘉兴学院附属第二医院)，荆全民(沈阳军区总医院)，荆志成(中国医学科学院 阜外医院)，黎辉(大庆油田总医院)，李保(山西省心血管疾病医院)，李春坚(江苏省人民医院)，李潞(沈阳医学院沈洲医院)，李晓东(中国医科大学附属盛京医院)，李晓燕(济南军区总医院)，李妍(第四军医大学西京医院)，李毅(沈阳军区总医院)，李拥军(中国医学科学院 北京协和医院)，梁春(第二军医大学附属长征医院)，刘斌(吉林大学第二医院)，刘朝中(解放军空军总医院)，刘健(北京大学人民医院)，马丽萍(第二军医大学附属长海医院)，聂绍平(首都医科大学附属北京安贞医院)，牛丽丽(北京军区总医院)，乔树宾(中国医学科学院 阜外医院)，史旭波(首都医科大学附属北京同仁医院)，苏国海(济南市中心医院)，孙艺红(北京大学人民医院)，陶剑虹(四川省人民医院)，田军(武警后勤学院附属医院)，王刚(鞍山市中心医院)，王海昌(第四军医大学西京医院)，王建昌(中国人民解放军空军总医院)，王守力(解放军第三〇六医院)，王效增(沈阳军区总医院)，吴翔(南通大学附属医院)，徐亚伟(同济大学附属第十人民医院)，许锋(北京医院)，颜红兵(中国医学科学院 阜外医院)，杨丽霞(成都军区昆明总医院)，于波(哈尔滨医科大学附属第二医院)，袁晋青(中国医学科学院 阜外医院)，张俊杰(南京市第一医院)，张明(辽宁省金秋医院)，张奇(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，张文琪(吉林大学中日联谊医院)，张育民(长沙市第三医院)，张钲(兰州大学第一医院)，赵红丽(沈阳医学院沈洲医院)，钟诗龙(广东省人民医院)
