神经元损伤后难以再生，神经自身再生修复能力有限。临床上，神经系统不可逆性损伤一直缺乏有效治疗手段。传统的神经保护剂在一定程度上只能保护未损伤的组织，通过未损伤组织的代偿而恢复部分功能，却不能使受损的神经组织再生，重建神经元功能。因此，作为能直接促进神经损伤修复和再生的治疗药物，神经生长因子(nerve growth factor，NGF)的临床应用近年来日益受到国内外神经科学界的密切关注。随着循证医学证据的不断增加，国内神经内科、神经外科、骨科、儿科等相关领域的专家达成了专家共识，以期为NGF的临床应用提供依据。
NGF是神经营养因子家族中发现最早，具有神经元营养，促突起生长和髓鞘生成等多重生物学功能的神经细胞生长调节因子。20世纪50年代初， Rita Levi-Montalcini和Stanley Cohen分别发现和纯化了NGF，并证实其具有促进神经细胞生长和发育的功能，二人因对NGF研究的杰出贡献而共同获得1986年度诺贝尔生理学或医学奖。此后，科学家们经过近半个世纪的探索，在脑内和外周神经组织证实了NGF对神经细胞的生长、发育、分化、功能维持及损伤修复具有重要意义。
动物药代动力学资料显示：大鼠肌肉注射鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor，mNGF)32 μg/kg符合一室一级吸收模型，达峰时间为4.01 h， t1/2(ka)为1.87 h ，t1/2(ke)为4.71 h，肌注后24 h内吸收百分率为87.3%。用I125标记的mNGF外周肌注后，I125-mNGF分布在血浆、胃、肾、肝、脑、脊髓、肺、脾、睾丸、前列腺等组织。在脑中主要分布在额皮质、尾壳核、海马、小脑、丘脑和脑干等部位[1]。排泄途径主要为肾脏。
NGF发挥生物学效应必须由分布在效应细胞上的特异性受体介导，迄今主要发现两种NGF受体：高亲和力受体(酪氨酸激酶，TrkA)和低亲和力受体(p75)。TrkA受体介导的跨膜信号一般是正性的，如维持神经元存活、生长；而p75既可负性介导细胞凋亡，也可正性促进神经元存活。这两类受体产生的效应可相互促进或拮抗。NGF信号转导方式主要有以下两种：
NGF与膜TrkA受体特异性结合后，TrkA受体形成二聚体并发生自身磷酸化而激活受体酪氨酸激酶活性，活化的TrkA受体级联激活胞浆内的各种蛋白质和酶，将NGF的信号从细胞膜外跨膜转导至胞内并传递至胞核。可能的信号转导途径为：(1) Ras依赖途径；(2)Ras非依赖途径：如PI3K-Akt信号通路、PLC信号通路等。
靶源性的NGF与末梢受体结合后，激活TrkA受体酪氨酸激酶，使其自身磷酸化，活化的TrkA受体或NGF-TrkA受体复合物或NGF-TrkA-p75受体复合物被内化，以内体形式运输，并激活其他信使分子或信使分子复合物，这些物质沿轴突逆行运输将信息稳定地转导至胞核内，启动相关基因的表达。
不同方式传导的信号在细胞核内转换为对各种靶蛋白基因表达的调控作用，这些靶蛋白包括各种调节神经元生长、发育、分化及功能的转录因子(如CREB、AP-1)等，通过影响下游基因的表达，表现为对细胞生长的调控，即产生晚期效应，包括：(1)参与效应细胞某些结构蛋白构成及稳定性的调节； (2)诱导和增加这些结构蛋白和某些功能蛋白如递质合成酶的合成；(3)调控效应细胞蛋白质磷酸化和基质的表达。上述作用机制构成了NGF保护神经元和促进轴突再生的基础。
NGF对神经元发育的促进作用主要表现为：(1)促进神经元分化和成熟；(2)控制神经元存活数量； (3)刺激胞体和树突的发育。研究证实，NGF可促进大脑干细胞的生长，影响大脑干细胞向不同神经元分化，刺激神经纤维的定向生长，调节神经递质的合成，参与细胞凋亡，几乎渗透到胚胎期神经系统发育的各个方面和整个过程。
在神经系统发育成熟阶段，NGF不仅具有维持交感神经元存活的功能，还具有维持感觉神经元和中枢神经元的功能，促进成熟神经元轴索分支和其他细胞相互联系的作用。通过观察幼龄和老龄大鼠脑内NGF水平、胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性及相应的空间学习能力之间的相关性，发现三者同步发生年龄依赖性的改变[2]。NGF对中枢胆碱能神经元的营养、支持作用，可以防止AD等脑退行性疾病认知障碍的发生。
神经系统受损时，NGF对中枢和周围部位的神经组织都能起到修复作用：在保护受损神经元免遭继续损害的基础上，加快损伤神经组织的修复，迅速改善神经功能连接，这种神经元修复作用的两个重要环节为促进轴突定向再生和修复髓鞘、防止脱髓鞘的发生。
神经组织损伤后， NGF mRNA在损伤部位的表达升高，受体TrkA mRNA在非损伤部位显著表达，NGF通过调控神经元存活的内外微环境，从多方面发挥对受损神经元的保护作用，可能的机制包括：(1)降低氧化损伤：增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等氧自由基清除剂的活性，提高氧自由基清除剂的活力；(2)拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性：通过影响细胞膜上离子泵、提高神经元和神经胶质细胞对兴奋性氨基酸的摄取、抑制兴奋性氨基酸的过度释放以及抑制兴奋性氨基酸受体生成等机制缓冲和对抗天冬氨酸、谷氨酸等兴奋性毒性作用，阻断病理进程，防止迟发性神经细胞坏死；(3)稳定神经元内Ca2+水平：调节与Ca2+内流相关蛋白的表达和功能，稳定细胞内的Ca2+浓度，从而实现保护损伤神经元的作用；(4)抑制神经元凋亡：调控c-fos、Fas、Bcl-2/Bax、Caspase-3等多种凋亡相关蛋白抑制程序性细胞死亡；(5)抑制NO的细胞毒性：通过降低NO合成酶的活性，抑制NO对神经细胞的毒性作用。
神经组织损伤后，只有及时给予外源性NGF时，NGF的保护作用才得以充分体现[3]。
NGF和受损神经元所处的微环境对神经损伤的修复至关重要。神经损伤后，NGF与雪旺细胞(Schwann cells，SCs)表面的受体结合，浓集BDNF、NT-3、NT-4/5等神经营养因子，并与微环境中其他一些与轴突再生相关的物质如层黏连蛋白、纤黏蛋白等共同作用，在再生轴突前方扩散形成一个浓度梯度，引导生长锥沿SCs膜表面向前生长与靶细胞建立联系。同时，经过NGF等神经营养因子引发的级联信号通路系统的作用，靶细胞中促进轴突再生的功能基因(如Sprr1a[4]和Epha2[5]等)表达受到调控并发挥其生物效应(如诱导轴突再生和定向生长)，最终使再生轴突成熟，达到完全再生和恢复功能的目的。一旦轴突重新支配靶组织，后者又成为NGF来源，SCs又回到原来静止状态。
NGF不仅可以促进发育阶段神经元的髓鞘化作用，在受损神经元的髓鞘修复中也发挥重要的作用，这种修复作用可能与下列因素有关：(1)减少髓鞘脱落；(2)促进SCs的增殖以加强髓鞘化；(3)加快对变性坏死髓鞘等碎片的清除等作用，间接加速轴突的成熟与再生[6]。
不断的深入研究发现，NGF对非神经系统也发挥重要的作用：如在骨折愈合中，通过诱导神经纤维长入、刺激多种神经肽类物质的释放、增加局部血供促进骨再生、调节骨折愈合过程中的炎性细胞等作用而促进骨折愈合。
国家食品药品监督管理局(SFDA)于2002年正式批准注射用鼠神经生长因子(mNGF，恩经复)上市。在此前后均有学者对NGF治疗各类神经损伤进行了临床前和临床实践的探索，这些研究均为NGF深入的临床应用提供了宝贵的证据。
观察用NGF治疗的高血压ICH患者疗效发现[7]，在ICH及其继发的缺血损伤过程中，NGF对于损伤神经元具有重要的保护作用，可减少神经元死亡，且外源性NGF早期能通过保护神经元提高存活率，晚期能通过促进胶质细胞适度增生、神经纤维生长来促进血肿灶周围神经功能的修复。
外源性NGF对脑梗死急性期疗效优于恢复期[8]。NGF对脑梗死患者急性期病情的改善，促进其神经功能缺损的恢复，可能与NGF促进病灶区神经元和神经纤维的再生、促进受损神经组织蛋白、核酸和脂质的合成及糖的利用并维持再生神经元的功能有关，这些作用有助于患者运动功能障碍的恢复。
颅脑损伤由于伤及中枢神经系统，其死亡率及致残率均较高，及时适当的治疗可以减轻和避免继发性脑损伤，改善患者的预后。在一项随机、对照性研究中，使用NGF的试验组无论是在GOS评分、 GCS评分、语言功能分级、康复期生活质量评估(KPS)等方面均优于对照组，同时能有效降低重型颅脑损伤患者中血浆肌酸激酶同工酶BB(CK-BB)水平[9]。而在一例由于放疗所致颞叶坏死三年的临床观察报道中，患者经使用NGF治疗2个月后，双侧的颞叶坏死完全消失[10]。
原发性脊髓损伤之后如延误治疗时间，往往由于局部神经组织发生一系列的炎症、坏死或凋亡等而产生严重的继发性损害。NGF能够抑制脊髓损伤后神经细胞的凋亡，并对损伤脊髓的功能恢复发挥作用。一项应用mNGF治疗急性脊髓损伤的对照性研究中，治疗组对脊髓功能恢复显著优于对照组，且不会增加并发症的发生率[11]。
采用多中心、随机双盲、安慰剂平行对照的"注射用鼠神经生长因子治疗正己烷中毒性周围神经病Ⅱ/Ⅲ期临床研究"中，以成组序贯法进行统计分析，mNGF治疗8周结果疗效显著，轻、中度患者都能达到或接近正常水平；重度患者也有明显好转。NGF治疗组总有效率达95.59%，而对照组仅为9.09%(P=0.000)。
DPN是糖尿病最常见的并发症之一，发生率达25%~90%。主要与血管病变、代谢紊乱、神经生长因子调节失衡、自身免疫及血液流变性改变有关。在一项随机对照研究中，41例患者被随机分为两组，对照组给予糖尿病饮食、胰岛素降糖、降脂、降压及对症等一般治疗；治疗组在上述治疗基础上加用NGF。治疗15 d后，治疗组病例临床症状改善明显优于对照组，而且能明显提高感觉神经传导速度，提示NGF治疗糖尿病周围神经病变是有效的[12]。另外，国外研究表明，心肌细胞可大量合成NGF，其水平下降是糖尿病引起神经病变的原因之一[13]。因此，在糖尿病患者中使用NGF可预防无症状性心肌缺血，减少猝死的发生。
有文献报道，将48例前臂神经干切割伤患者随机分为治疗组(NGF)和对照组(维生素B12)，4周后治疗组患者疼痛、麻木症状显著减轻，感觉和运动电位的恢复率明显增高，恢复神经的感觉和运动电位的潜伏期均明显缩短，波幅均显著增高，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)[14]。提示NGF早期可安全、有效地治疗周围神经损伤。另外，在前列腺进行的手术通常会造成会阴部神经受损，从而引起男性性功能障碍，影响生活质量。研究发现，NGF可调控海绵体神经对损伤的反应，改善前列腺疾病患者术后的生活质量[15]。
采用分层随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照试验，观察407例视神经损伤患者，随机分为mNGF试验组和安慰剂对照组。结果显示，mNGF试验组视力、视野和P-VEP的恢复速度和改善程度均显著优于对照组。mNGF试验组的有效率达77.96%，明显优于对照组的43.69%(P<0.05)。
HIE常危及新生儿生命并易造成智能落后及脑瘫等后遗症。40例HIE患儿采用不同时间段外周给予NGF治疗，取得了满意的效果[16]。研究显示， NGF治疗组脑彩超检查显示急性期脑水肿消失快，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示NGF可减轻HIE急性期脑水肿。认为NGF外周给药可减轻急性期HIE脑损害，促进恢复期HIE恢复。临床上主张HIE病后早期应用。
脑性瘫痪是儿童时期常见的一种严重致残性疾病，直接影响到我国人口素质。一项在全国5家医疗单位采用统一诊断标准，对观察组132例及对照组95例患儿给予综合康复治疗(观察组患儿同时应用NGF肌肉注射)的疗效评价研究结果显示， NGF除可改善患儿运动发育、肌张力姿势及反射异常外，对智力发育方面的改善也极为显著。统一标准比较两组疗效，结果显示观察组总有效率为87.1%，对照组总有效率为76.8%，两组差异有统计学意义(P< 0.05)，且3岁以下患儿应用效果更佳[17]。
NGF在其他疾病中也有广泛的临床应用，如对面神经损伤、臂丛神经损伤、脑炎后遗症、多发性硬化症、帕金森综合症、脑萎缩、脊髓小脑共济失调、神经性头痛、HIV感染相关性周围神经病变、格林巴利综合征、多发性神经炎、脊肌萎缩症、骨折[18]等，都显示出良好的临床应用前景。
应用产生治疗效果的剂量给药时，对小鼠和犬均无不良反应；小鼠静脉、肌肉或腹腔注射25 000 AU/kg，观察14 d，未出现任何不良反应；犬肌肉注射25 000 AU/kg, 14 d内也未见有任何不良反应；大鼠10 000 AU/kg、犬5000 AU/kg肌肉注射3个月，两种动物体重增长、食量、行为、血像、血液生化检查、脏器组织病理学检查、心电图及尿化验检查均未出现异常。说明本药长期使用安全。
豚鼠肌肉内注射NGF未引出过敏反应；兔肌肉刺激试验、小鼠腹腔剌激试验和兔眼剌激试验未见任何异常反应。
试验过程中未发生任何严重不良事件。注射部位疼痛是主要的不良反应。重度患者112 d连续用药，除局部注射部位疼痛外，未发现其他严重不良反应。受试者8周治疗完毕采血检测抗体，结果为阴性。用药后常见注射部位痛或注射侧下肢疼痛，一般不需处理。个别症状较重者，口服镇痛剂即可缓解。偶见其他症状(如头晕、失眠等)，发生率与安慰剂组比较无明显差别。
18 μg(≥9000 AU)／支，每次1支，用2 mL注射用水溶解后肌肉注射。一天1次，4周为一疗程，根据病情轻重可遵医嘱多疗程连续给药。
建议早期、足疗程使用。
一项在北京儿童医院进行的"注射用鼠神经生长因子(恩经复)儿童用药安全性观察"临床试验结果表明[19]：恩经复，18 μg(≥9000 AU)/支，肌肉注射，疗程28 d，除注射部位局部疼痛外，未发现其他不良反应，初步认为儿童临床应用安全。
建议孕妇及哺乳期妇女慎用。
NGF自发现以来已有60年的研究历史，其分子结构、理化性质、主要生物学功能、NGF受体结构和性质等均先后被阐明，尤其是现代细胞生物学、分子生物学理论和技术的介入更促进了NGF研究的深入和发展，使其成为神经科学的重要研究领域之一。NGF对神经系统的发育、对成熟状态下神经元结构和功能的维持、神经系统损伤后的修复均发挥至关重要的作用。在神经系统损伤后，NGF对神经损伤的病理生理过程发挥综合治疗作用，能促进原有损害的神经组织逐渐修复并恢复正常的功能，对于各种原因引起的神经系统损伤，NGF均具有良好的临床应用价值。
鉴于mNGF产品正式应用于临床的时间不够长以及神经系统疾病本身的复杂性，还需要提供更多循证医学依据，进一步探求更安全、可靠和费用效益比最优化的给药方式。这些积极而科学开展的研究，将使其更好地造福于广大的神经损伤患者。
本共识旨在客观介绍NGF研究学术观点，属于神经科学领域专家学术性共识意见，仅供我国神经科学相关工作人员工作参考，不属于行业强制性文件。
随着将来循证医学证据的不断积累，本共识的内容也将进行相应的更新和补充修改。
上海长海医院神经内科丁素菊教授执笔
白 宇 鲍为民 卜海富 步星耀 曹秉振 曹成福 曹 非
曹建国 常会民 陈 丹 陈 琅 陈 先 陈 旭 陈燕惠
程 焱 程 英 戴 闽 邓景贵 邓丽影 丁美萍 杜宝新
冯 华 冯 珍 高 丽 高平明 高庆春 高永中 高宗良
关文明 郭东风 郭 毅 韩祖成 郝解贺 侯春林 黄光富
黄 玮 蒋立新 蒋 莉 金春顺 金惠明 金嘉翔 阚世廉
康德智 柯以铨 雷惠新 李玲(儿科) 李玲(眼科) 李 明
李 伟 李永秋 李增春 李智文 李正仪 梁 德 梁来春
廖镇江 蔺玉昌 刘邦忠 刘静东 刘青乐 刘尚礼 刘 胜
刘兴华 刘 毅 刘 耘 刘振寰 刘振铃 刘智胜 柳国胜
陆向东 罗 蓉 吕泽平 马信龙 麦坚凝 毛容秋 梅元武
莫雪安 慕容慎行 倪朝民 倪江东 倪秀石 聂志余 潘翠环
潘天荣 潘永惠 庞保东 钱义明 钱忠心 尚 清 沈祖刚
施荣富 石 斌 宋海珊 宋来君 宋 林 宋允章 孙 鑑
孙若鹏 孙晓东 孙 芸 谭 军 唐立善 唐文渊 陶庆玲
陶少华 滕军放 田恒一 田喜光 田新华 汪 凯 王爱民
王惠芳 王鲁博 王 宁 王 柠 王树荚 王万春 王文安
王新平 王学峰 王义生 王 禹 王玉英 王占祥 魏建军
吴多斌 吴海琴 吴景文 吴晓华 吴星伟 吴一行 夏照帆
肖 波 肖 农 肖 泉 肖侠明 谢 晖 熊旭东 徐培坤
徐仁伵 徐向阳 许 纲 许予明 严力生 燕铁斌 杨万章
杨玉山 杨志伟 杨中良 杨子超 姚共和 姚均迪 姚晓明
姚 一 易伟宏 尹 飞 应 奇 游 潮 于挺敏 喻 明
袁 萍 袁 媛 翟宝进 詹国华 詹 青 张 成 张 红
张宏义 张 辉 张杰文 张 婕 张 赛 张双国 张旺明
张晓彪 张艳宁 张玉琴 张岳峰 张长杰 张兆辉 张哲成
赵聪敏 赵建华 赵 澎 赵卫国 郑金瓯 钟建民 钟一声
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