随着对类风湿关节炎（RA）认识的不断加深，近年来RA临床专家诊治指南不断更新［1, 2, 3, 4, 5, 6］。临床上如何实践指南，提高RA诊治水平，使临床诊治更加规范，达标率得到实质性的提高均成为重要的疾病诊治与管理环节。其中，患者对指南的理解和依从性非常重要，为此，我们联合RA病友会，从患者关切的问题出发，组成RA患者实践指南研究工作组，遵循《世界卫生组织指南制订手册》相关原则，通过国际规范流程，提出RA患者实践指南推荐意见16条。
1. 指南发起机构与专家组成员：本指南由广东省免疫疾病临床医学研究中心和RA病友会发起，指南首席专家为古洁若，首席方法学家为杨克虎。启动时间为2019年1月20日，定稿时间为2020年5月21日。
2. 指南工作组：包括指南指导小组、指南共识专家组、指南秘书组、指南证据评价组和指南外审小组。工作组由多学科（涵盖风湿免疫科、骨科、伦理学及循证医学等学科）专家和病友会成员组成。证据的检索和评价由世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心/兰州大学循证医学中心/GRADE中国中心杨克虎教授团队指导，古洁若教授团队等专家工作组成员协同完成。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。
3. 指南注册与计划书撰写：本指南已在国际实践指南注册平台（International Practice Guidelines Registry Platform，http://www.guidelines-registry.cn/）注册（注册号为IPGRP-2018CN047）。本指南的设计与制订遵循世界卫生组织2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》，结合国际指南协作网（Guideline International Network，GIN）患者版指南方法学手册，并参考指南研究与评价（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）工具［7］和国际实践指南报告标准（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)［8］。
4. 指南使用者与应用的目标人群：本指南供RA患者及其家属、朋友或照顾者、与RA诊疗和管理相关的医护人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为RA患者。
5. 临床问题的遴选和确定：通过系统查阅RA领域已发表的指南、研究论文和系统评价等，对50余位多学科专家及RA患者的面对面访谈，遴选出33个问题，召集RA病友会患者代表填写问题调查问卷，最终按排序遴选出前16个本指南拟解决的问题。
6. 证据的检索：证据评价小组针对最终纳入的临床问题和结局指标，按照人群、干预、对照和结局（Population, Intervention, Comparison and Outcome，PICO）的原则对其进行解构，并根据解构的问题检索：(1)MEDLINE、Cochrane Library、中国生物医学文献、万方数据库和中国知网数据库，主要纳入系统评价、Meta分析和网状Meta分析，检索时间为建库至2019年12月；(2)UpToDate、MEDLINE、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网数据库，主要纳入包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等原始研究，检索时间为建库至2019年12月；(3）英国国家卫生与临床优化研究所（NICE)、苏格兰校际指南网络（SIGN)、美国风湿病学会（ACR)、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和亚太抗风湿病联盟（APLAR）等官方网站，以及MEDLINE和中国知网数据库，主要检索RA领域相关指南；(4）补充检索Google学术等一些其他网站。
7. 证据的评价与分级：证据评价小组运用系统评价偏倚风险评价工具（A Measurement Tool to Assess systematic Reviews，AMSTAR）对纳入的系统评价、Meta分析和网状Meta分析进行偏倚风险评价［9］。使用Cochrane偏倚风险评价工具（Risk of Bias，ROB，针对随机对照试验研究)、诊断准确性研究的质量评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS-2，针对诊断准确性试验研究)、纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS，针对观察性研究）等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价［10, 11, 12］；评价过程由两人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)(表1）方法对证据体和推荐意见进行分级［13］。
GRADE证据质量分级与推荐强度分级
GRADE证据质量分级与推荐强度分级
| 项目 | 描述 | |
|---|---|---|
| 证据质量 | ||
| 高（A) | 非常确信真实疗效接近估计疗效 | |
| 中（B) | 对估计疗效信心一般，真实疗效可能接近估计疗效，但亦有可能差别很大 | |
| 低（C) | 对估计疗效的信心有限，真实疗效可能与估计疗效有很大差别 | |
| 极低（D) | 对疗效的估计几乎无信心，真实疗效与估计疗效可能有很大差别 | |
| 推荐强度 | ||
| 强（1) | 干预措施利大于弊或弊大于利 | |
| 弱（2) | 利弊不确定或利弊相当 | |
注：GRADE为推荐意见分级的评估、制定及评价
8. 推荐意见的形成：指南工作组基于证据评价小组提供的国内外证据汇总表，同时考虑我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后，提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，通过两轮德尔菲推荐意见调查，参考反馈建议，对推荐意见作进一步修改。
9. 指南的更新：计划在3~5年内对本指南的推荐意见进行更新，按照国际指南更新要求的方法进行。
RA主要累及关节滑膜、软骨和骨质，关节慢性炎症会导致关节破坏和畸形，甚至残疾［1, 2, 3］，其也可以累及全身多个组织和器官［14］，如皮肤［15］、血管炎、眼部、呼吸系统、心血管系统［16］、血液系统、神经系统［17, 18, 19］和泌尿系统［20］等。我国RA患病率为0.2%~0.4%，现症患者逾千万人［21, 22, 23］。
RF阳性不能等同于RA。RF是该病的自身抗体之一，约有50%~80%的患者RF呈阳性，但RF阴性亦不能排除RA。RF的检测方法有多种，其中半定量或定量方法检测的RF阳性对RA的诊断、病情评估及疗效监测有一定意义［24］，但RF并非RA的特异性抗体，其也可以存在于其他许多疾病中，如系统性红斑狼疮、干燥综合征及系统性硬化病等其他风湿免疫病。值得注意的是，感染性疾病和部分健康老年人等也可以阳性。根据ACR/EULAR的RA分类诊断标准， RF检测需要定性、定量和定期复查，并结合关节受累情况、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的检测结果、关节炎持续时间和急性时相反应物［C反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）］等进行综合评估，以判断患者罹患RA的可能性。随着病情的变化，RF水平可以波动，甚至转阴，疾病复发会重新出现阳性，即RF与病情变化和药物疗效有密切关系［25, 26］。
RA的病因和发病机制与遗传、环境和免疫等方面的因素有关［27, 28］。RA症状在不同患者之间存在差异，即RA的表现存在异质性。RA的一代亲属患病率约为0.6%~1.8%［29］。已发现，RA发病相关的易感基因多达100多个［30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37］，其中携带人类白细胞表面抗原（HLA）-DRB1基因者比未携带者发生RA的风险高5~10倍［36, 37］。
理论上RA患者的子代有50%的概率携带RA风险基因，但RA的发生还需要其他因素参与，即使子代携带风险基因也不一定发病，故RA患者不必过多忧虑子代的患病风险。子代如何预防RA发病，至今无专家共识。
至今预测RA关节结构破坏的风险因素有多种，如女性患者致残率显著高于男性，吸烟的烟龄越久则关节结构损害会越严重，持续高滴度RF和抗CCP抗体阳性的患者关节破坏进展较快［38］。
ACR和EULAR联盟RA诊疗指南建议［1, 2, 3, 4］，RA患者应定期检测抗CCP抗体。抗CCP抗体阳性与关节破坏进展密切相关［39, 40］，故强烈推荐RA患者定期行抗CCP抗体检测，其波动甚至转阴对治疗效果和定期的病情评估、是否达到临床缓解有重要意义。另外，抗CCP抗体的出现可早于RA症状数年，故对RA的发病有预警价值。
慢性关节疼痛与功能障碍是RA主要临床表现之一。针灸起源于中国传统医学，现今已成为治疗慢性疼痛的一种有效辅助治疗方法。研究显示，针灸可能通过抗炎、抗氧化应激和免疫调节等作用改善疼痛，一定程度上可以缓解RA患者的关节疼痛，特别是膝、踝和肩关节等部位的疼痛，还可能对ESR、CRP、患者整体疾病评分和关节肿胀/疼痛数目等指标的改善有帮助［41］。经过特定穴位针灸的RA患者，其疼痛评分、握力、臂力、健康状态评分、生活质量、关节肿胀数目和关节疼痛数目也可能有所改善［42］。建议RA患者可根据自身情况请中医科和/或针灸科协助诊治。
30%~60%的RA患者伴有不同程度的焦虑、抑郁情绪，其发生率是健康人群的2倍。患者主要表现为精神紧张，对自身疾病的过度担忧，有些患者甚至对疾病以外的生活事情也感到焦虑紧张，一定程度上会增加疼痛和关节功能障碍，甚至会影响药物疗效［43］。因此建议RA伴焦虑症患者遵循以下建议：
（1）焦虑的认知行为疗法和药物治疗：RA患者焦虑症状有轻有重，多数与对RA的认知不足有关。对多数轻、中度的焦虑患者，加强对疾病的学习和认知对焦虑症的改善有辅助作用。对重度RA伴焦虑患者，如影响生活自理能力时，建议寻找心理专科医生与风湿免疫科医生共同制定治疗方案，如试用三环类抗抑郁药等［44］。
（2）加强RA本身的治疗：建议遵循ACR/EULAR的RA诊疗指南［1, 2, 3, 4］，采用包括药物和非药物治疗。其中常用的传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）有甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹和柳氮磺吡啶等。传统药物治疗3~6个月疗效不佳，或存在关节破坏高危因素的患者，可采用靶向治疗。RA靶向治疗药物包括生物制剂和合成靶向药物，前者包括肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白细胞介素-6（IL-6）抑制剂和白细胞介素-17（IL-17）等，后者主要指Janus激酶（JAK）抑制剂。建议患者与医生制定具体治疗方案，并定期评估。上述治疗是改善RA伴焦虑症的基础。
失眠包括入睡困难、睡眠维持困难和早醒。若仅在夜间出现这些症状，白天能正常工作不受影响，则不能称之为失眠，而是睡眠紊乱［45］。临床研究发现，60%的RA患者存在睡眠质量下降，但多数患者尚未达到失眠的程度［46］。
RA患者伴睡眠障碍建议采用如下调节措施：
（1）心理疗法和药物治疗：通过RA的规范治疗，多数患者的睡眠障碍随病情缓解可以改善［47, 48］。对严重失眠的患者，根据入睡困难或是易醒，在医师指导下可选择睡眠限制-睡眠压缩治疗和认知行为治疗。其次选择药物治疗，治疗原则：首选非苯二氮䓬类药物及结合非药物治疗，尽量减少服药种类，小剂量开始，调整剂量，若经过3个月治疗，还存在上述持续未好转的睡眠紊乱，建议患者与心理科医生和风湿免疫科医生共同评估失眠的程度，讨论治疗方案并定期评估。
（2）运动：适当运动能有效改善RA患者的睡眠障碍［49］。
RA患者常因关节疼痛和僵硬等原因减少运动，长期如此易导致关节活动度变小、肌肉无力和萎缩，造成关节功能障碍和生活质量下降［50］。建议RA患者注意适度运动。RA患者运动锻炼方式的具体选择应考虑多种因素，如年龄、体格、既往运动水平、疾病活动状态及是否存在关节结构性损伤等因素［51］。因此在进行某项锻炼前，建议与医生共同讨论锻炼方式，争取较好的辅助治疗作用［52, 53］。
常推荐轻中度锻炼方式，如散步、游泳，尽量避免高强度负重运动及反复高冲击活动，如跑步和打球，并且以运动后不增加疼痛等疾病症状为原则。疾病缓解阶段建议RA患者也适度加强锻炼。常见的运动方式见表2。
类风湿关节炎患者运动锻炼方案
类风湿关节炎患者运动锻炼方案
| 急性期、高疾病活动状态 | 亚急性期 | 稳定期 | |
|---|---|---|---|
| 表现 | 低热、疲乏、关节肿痛 | 关节肿痛等症状较前改善 | 无明显关节肿痛 |
| 锻炼目的 | 增强体质，保持关节活动和稳定，增强肌肉力量和耐力，预防关节挛缩畸形，提高柔韧度和平衡能力 | ||
| 运动原则 | 休息为主，适度运动，必要时辅具支持固定 | 适度增加训练，中等强度锻炼 | 持之以恒。中等强度锻炼为主 |
| 运动重点 | 被动和主动关节活动度锻炼 等长收缩运动（以受限制的关节为重点） |
主动关节活动度锻炼 等长收缩运动逐渐过渡至动态锻炼（有氧和力量锻炼） 柔韧性锻炼 平衡锻炼 |
主动关节活动度锻炼 力量锻炼 有氧运动 柔韧性锻炼 平衡锻炼 |
可选择的 运动方式 |
（1）关节活动度训练：手、腕关节等关节活动度锻炼 （2）等长收缩运动：四肢肌肉的等长运动 （3）柔韧性训练：瑜伽、水上运动（应有轻微的拉伸感，但无疼痛感） （4）平衡训练：太极、足跟足趾式行走、水上运动 （5）力量训练：自重或负重锻炼、阻力训练、水上运动 （6）有氧运动：步行、跳舞、游泳、骑行 |
||
| 每次锻炼步骤 | 不建议运动 | (1）热身：锻炼前应进行热身，避免关节、肌肉损伤，采取较为轻柔的有氧运动，如慢走、原地踏步，持续5~10 min (2）锻炼 (3）放松：运动后行轻微有氧运动，防止运动后肌肉痉挛，可进行慢走或拉伸，持续5 min左右 |
|
| 运动时间 | 小量分次，如每日2次，每次3~5组；每周3~5日 | 逐渐增多 | 每周3~5次，每次30 min |
| 注意事项 | （1）中等锻炼强度：在锻炼过程中微微气喘，但能够交谈 （2）锻炼时穿合脚的鞋子 （3）运动后可适当补充水 （4）水上运动避免在冷水中进行 （5）若有髋关节、膝关节、足部和踝关节问题，建议在平整的地面上进行锻炼 （6）开始锻炼时出现轻微疼痛是正常的，但如果疼痛严重或锻炼后2 h仍存在，则可能需要改变锻炼方式 （7）如果在运动中出现以下症状，应立即停止运动，并联系医护人员 ①胸口、背部、颈部或手臂疼痛或压迫感 ②头晕或昏倒 ③恶心、呕吐 ④自觉心脏跳动非常快速 |
||
吸烟会增加人体活性氧及其他自由基的产生，促进氧化应激反应，诱导促炎细胞、促炎因子及自身抗体的产生。目前，吸烟确定是RA发生发展的重要风险环境因素［28］。吸烟对RA可能有以下影响：
1.吸烟增加RA发病率：临床研究发现，男性吸烟者的RA发病率是非吸烟者的1.87倍，戒烟1年以上者RA发病率有所下降。女性吸烟者的RA发病率是非吸烟者的1.31倍，且该数值随着吸烟数量×吸烟年限值的增加而增加［54, 55］。
2. 吸烟会加重RA关节结构破坏：吸烟可导致各种促炎因子的分泌加重炎症，促进抗CCP抗体的产生，加重RA患者的关节破坏［56］。
3. 吸烟影响RA药物疗效：吸烟产生的高浓度炎性因子会使生物制剂等药物疗效降低，如吸烟的RA患者对英夫利昔单抗的治疗应答率较非吸烟者下降77%［57］。
目前用于治疗RA的生物制剂有多种类型，统称为生物性DMARDs，主要用于传统DMARDs疗效不佳或不耐受的RA患者，其有效性已获得确证［3, 4, 5, 6］。
根据欧洲、美国和中国RA专家诊治指南，当患者病情处于持续缓解（一般至少持续缓解6个月以上），并已停用或减量糖皮质激素至小剂量（一般为泼尼松<7.5 mg/d；甲泼尼龙<6 mg/d），继续维持传统DMARDs治疗的前提下，可考虑生物性DMARDs减量或停药［3］。
减量方式可采用下列2种：（1）延长生物制剂用药间隔：如原本每隔7 d正常剂量治疗1次，改为每隔10 d或14 d治疗，在维持疾病缓解或低疾病活动度的情况下，继续延长用药间隔。（2）减少每次生物制剂治疗剂量：维持正常治疗周期，但减少每次治疗剂量，如依那西普50 mg每周1次改为25 mg每周1次。
注意后续仍有疾病复发活动的可能性，需定期监测，及时发现病情活动并更改治疗方案。
目前推荐所有RA患者尽早行DMARDs治疗，首选甲氨蝶呤，来氟米特也应用较多。但应注意甲氨蝶呤、来氟米特禁用于妊娠期、哺乳期；用药前及用药期间应避孕。
1. 甲氨蝶呤通过免疫调节达到控制滑膜炎及预防关节破坏的目的。研究已证实，甲氨蝶呤有一定的胚胎毒性和致畸性。考虑近期生育的RA患者，应咨询医生调整药物，至少停用甲氨蝶呤3个月后再备孕［58］。
甲氨蝶呤药物使用注意事项：（1）用法：大多数患者为每周1次（避免误用为每日1次，导致药物过量而中毒）。（2）甲氨蝶呤治疗期间可适当补充叶酸（可考虑每周 5 mg）以减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应。（3）因甲氨蝶呤、酒精均有肝毒性风险，不建议同时饮用含酒精饮料。
2. 来氟米特通过抑制细胞中二氢乳清酸脱氢酶发挥作用。动物研究证明，来氟米特有胚胎毒性和致畸性。故强烈建议妊娠期和哺乳期禁用来氟米特［59］。
建议：（1）对计划妊娠的女性除了停药，还应确认血中未检测到该药浓度。因来氟米特存在肝肠循环代谢特性，患者停药2年后血中仍可能检测到来氟米特（2年内服用来氟米特的女性建议检测药物浓度）。可在医师指导下服用考来烯胺加快来氟米特的排泄。（2）若服用来氟米特期间意外怀孕，应立即停药，咨询医生更改治疗方案，并服用考来烯胺清除药物，并定期产前检查，密切关注胎儿发育情况。
RA处于活动期的孕妇，发生早产、低出生体重儿的概率亦较大。
研究发现，RA患者骨质疏松及骨量减少的发生率明显高于健康人，这可能缘于RA疾病炎症、糖皮质激素的应用及疾病所致生活方式改变（如户外活动减少，饮食结构改变）等［60］。RA患者跌倒风险也相应升高。防治骨质疏松至关重要。
建议：(1）定期评估骨质疏松的风险：包括RA病情的评价，药物因素如糖皮质激素，以及骨折风险预测工具（FRAX）评估骨折风险等（FRAX 测量工具可浏览http://www.shef.ac.uk/FRAX）。（2）遵循RA达标治疗目的，尽可能控制疾病炎症以减少骨质疏松风险因素［61］。（3）适当补充钙及维生素D，尤其使用糖皮质激素者。碳酸钙及含钙量较高的食物如牛奶和虾皮等应适当补充。有证据提示，补充钙和维生素D 6个月以上，腰椎及髋部骨密度可得到改善［62］。（4）抗骨质疏松药物治疗：双膦酸盐是预防、治疗RA引起的骨质疏松的药物之一，能抑制RA患者骨吸收，从而降低RA患者椎体和非椎体骨质疏松、骨折及跌倒的发生率［62, 63］。
目前已证明RA通过治疗达到疾病缓解或低疾病活动度（即达标治疗后），可延缓疾病进展和关节破坏，降低致残率［64, 65］。但仍有部分患者未在稳定期坚持监测和治疗，导致疾病复发。研究提示（压力过大、过度劳累及合并感染等非RA本身疾病情况不在本次讨论之列)，RA缓解期患者存在以下疾病复发风险因素时，应寻找医师制订维持期诊治方案：（1）RA缓解期药物减量或停药：约有50%的患者在2年内会出现病情复发［66］。（2）ACPA抗体持续阳性：ACPA是一类自身抗体，临床上常检测的是抗CCP抗体。研究显示，ACPA阳性者相较于阴性者，随访期间发生病情复发的风险明显升高［66］。（3）超声检查提示关节亚临床炎症（轻度滑膜炎）：部分患者无关节炎症状或体征，但多普勒超声/灰阶超声检查发现滑膜炎征象。临床研究提示，这部分患者复发率较高［67, 68］。
需注意，患者存在上述RA复发风险因素并不足以预示病情复发。但若存在1个以上风险因素提示复发风险增加。因此关于减药或停药，后续随访仍需与医生进一步沟通。
RA患者常需要长期服用药物，甚至联用多种药物。药物性肝损伤是常见不良反应之一［69］。患者应注意是否出现肝损伤的征象，如心神不安、皮疹、低烧、胃口差、恶心、呕吐、右上腹疼痛、小便黄赤、皮肤瘙痒和皮肤发黄等。治疗RA的药物导致的药物性肝损伤表现多样［69］，部分患者无明显不适，检查才发现肝转氨酶升高，极少数出现严重肝损伤。
服药期间，RA患者的肝损伤除药物引起外，疾病本身亦可导致肝损伤［14］。为避免叠加药物性肝损伤造成的不良后果，应注意：（1）识别肝损害的危险因素［69］：包括饮酒、老年人、女性、肥胖、合用其他肝毒性药物以及已存在肝脏疾病，上述因素中有部分可以控制。（2）用药前：评估肝脏情况，包括实验室检测肝功能、肝脏彩超。筛查病毒性肝炎（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）。（3）用药期间：建议戒酒，定期复查肝功能。乙型肝炎病毒感染者，需定期复查乙型肝炎病毒标记物和/或乙型肝炎病毒定量，必要时行抗病毒治疗。服用甲氨蝶呤者可补充叶酸。若出现上述表现，应立即停用肝损伤药物，及时就诊。（4）停药后：持续监测肝损伤发生征象，停药后仍有慢性肝损伤的可能。
RA是一种慢性疾病，需长期药物治疗及疾病管理。患者对RA的认知会影响疾病的治疗与预后。目前大部分RA患者缺乏系统、规范的健康教育，服药依从性、生活方式、心理状态及就诊复诊等方面缺乏正确的认识，病友会作为一种集专科医师、多学科医师、护士、患者及家属、社工/志愿者为一体的综合干预模式，有针对性地开展RA健康教育，不仅提升患者对疾病防治的科学认知，同时影响、动员周围人群共同维护和促进患者健康，促进医患关系和谐。目前RA病友会主要以疾病健康讲座、座谈会和医患联谊等内容为主［70, 71, 72］，受到患者及家属的欢迎。
研究提示，参加健康教育的RA患者疼痛评分、伤残指数、关节肿胀数目、患者整体疾病评分、心理状态和抑郁评分等有一定程度的改善［70, 71, 72］。建议RA患者长期、定期参加病友会活动，以获得更好的病情控制与缓解，进一步改善预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
