癫作为神经内科最常见的疾病之一,迄今仍以药物治疗为主[1,2,3]。尽管新型抗癫
药物(antiepileptic drugs,AEDs)不断涌现和应用,中国癫
患者的无发作率依然很低,据2013年研究显示不足30%[4]。癫
患者高达40%的死亡与
性发作有关[5,6],猝死发生率更是临床治愈患者的27倍[7,8,9]。当尝试过多种AEDs治疗都失败时,这类患者通过添加新的AEDs获得痊愈的概率<5%[10]。或许手术切除癫
灶是更具有潜力的选择[11]。若能尽早通过简单统一的标准筛选出这些耐药癫
患者,分流治疗,将减轻他们的心理压力及经济负担[12,13,14]。目前耐药癫
的判断标准多种多样,为临床应用带来不确定性和不可比较性。针对此现象,2010年国际抗癫
联盟(ILAE)发表了耐药癫
定义专家共识,经过近5年的临床应用,结合中国国情,笔者在国际共识基础上编写了耐药癫
定义中国专家共识。
两种或两种以上抗癫治疗方案失败(不论是单药治疗还是多种药物的组合),并且每种方案均是患者能够耐受的,根据患者发作情况正确地选择合适的治疗方案,则被认为是耐药癫
。无任何形式发作超过12个月或三个治疗前发作间期则认为是临床无发作。除以上两种情况外,则被认为是无法判断。
选择适当的治疗方案,应是判断疗效的前提。ILAE认可的适当的抗癫方案应该是由随机双盲研究证明其有效的推荐方案,并且在满足治疗有效性的前提下,尽可能降低不良反应的出现[15]。根据我国实际国情,2006年中华医学会神经病学分会癫
与脑电图学组推荐的《成人癫
诊断和药物治疗规范》,部分发作(CPS、SPS)和继发全面性发作可选择:卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸;全身强直-肌阵挛发作可选择:丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠;强直性发作可选择:卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥及丙戊酸,阵挛性发作可选择:丙戊酸、卡马西平;失神发作可选择:丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮。如若药物选择不恰当,不仅不能改善患者
性发作,还可能加重病情[16,17,18,19,20,21](表1)。
可能加重性发作的药物以及对应加重类型
可能加重性发作的药物以及对应加重类型
抗癫 |
加重类型 |
---|---|
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、氨已烯酸、加巴喷丁 | 失神发作 |
卡马西平、氨已烯酸、加巴喷丁、拉莫三嗪 | 肌阵挛发作 |
氨已烯酸 | 自动症 |
卡马西平 | 强直-失张力发作 |
来自全球各癫治疗中心的数据显示,不同的临床研究中心,不同的国家关于不同药物的有效剂量均不相同[22,23,24,25],并且患者的体质量、体表面积、胃肠道吸收功能、年龄、肝肾功能以及药物之间的相互作用等均可能影响药物的有效浓度[26,27]。新近关于治疗剂量研究发现,如果患者的第一个药物治疗剂量>50%药物每日有效剂量(WHO defined daily dose,DDD),相对于第一个药物治疗剂量<50% DDD患者,其最终预后明显下降(P<0.001)[28]。为了使药物有效浓度的判断标准客观统一,且具有可操作性,结合ILAE专家共识的推荐及其发表以后关于治疗剂量的探讨,推荐治疗剂量的最低标准为50% DDD。常见AEDs治疗剂量推荐参见表2。部分患者小剂量AEDs即可获得良好疗效,故对于临床治愈的患者,治疗剂量不受50% DDD要求的约束。
常用AEDs治疗剂量推荐
常用AEDs治疗剂量推荐
抗癫 |
DDD(mg) | 50% DDD(mg) |
---|---|---|
卡马西平 | 1000 | 500 |
安定 | 20 | 10 |
氯硝安定 | 8 | 4 |
加巴喷丁 | 1800 | 900 |
拉科酰胺 | 300 | 150 |
拉莫三嗪 | 300 | 150 |
左乙拉西坦 | 1500 | 750 |
奥卡西平 | 1000 | 500 |
苯巴比妥 | 100 | 50 |
苯妥英钠 | 300 | 150 |
普瑞巴林 | 300 | 150 |
托吡酯 | 300 | 150 |
丙戊酸钠 | 1500 | 750 |
Vigabatrin | 2000 | 1000 |
唑尼沙胺 | 200 | 100 |
注:AEDs:抗癫药物;DDD:每日有效剂量
临床治愈是指完全没有任何形式的性发作(包括先兆、小发作等),持续时间至少为12个月,当发作间期>4个月时,此持续时间为3个治疗前发作间期。治疗前发作间期的定义:⑴若接受目前治疗方案时间<12个月,则为接受目前治疗方案前发作间期,⑵若接受目前治疗方案时间>12个月,则为最近12个月的平均发作间期。因此,专家共识提出的临床治愈标准应该包含2层基本要求:①无发作,②无发作持续足够时间。
治疗失败是指接受恰当的治疗方案,达到稳定治疗剂量及足够的观察时间后,仍有某种形式的性发作,如先兆,失神发作及各种自主神经类型的发作。不同药物从开始服用至达到稳定血药浓度需要不同的时间;部分药物为了提高患者适应性,需要采取逐步加量的服药方式,而达到有效治疗剂量需要的时间更长。推荐的观察期为3个月。此外,还要求每种治疗方案的基本信息必须完整,包括治疗方案,治疗药物起始时间,用药剂量,结束该治疗方法的时间(或停药时间),患者的依从性,发作的间期,治疗期间出现的不良反应,
性发作控制的情况,从最后一次发作至今无发作的时间,社会心理学因素如计划怀孕、不能负担治疗费用等,停药原因如自行停药,因不良反应被迫停药等。如若这些基本信息缺失,则此治疗方案不能判断是否有效。
当出现以下情况之一时,该治疗方案应归结为不能判定结果:⑴因为不能耐受不良反应而在未达到观察期或治疗剂量前被迫停药;⑵有效治疗剂量使用不到3个月;⑶无发作时间不足12个月(服药前发作间期<4个月),或不到3个治疗前发作间期;⑷治疗剂量未达到50% DDD。需特别注意的是,当临床治愈后,复发一次性发作,则归结为不能判断药物疗效;如
性发作复发两次及以上,则判断为治疗失败。
由于过去对于耐药癫定义没有统一标准,因此对于患者的预后存在不同的结论。国际耐药癫
专家共识发表后,2012年一项关于耐药性与发作控制相关性研究,纳入299例癫
患者,其中194例患者没有达到临床无发作,该组患者中有115例患者(59%)符合耐药癫
标准,79例患者(占41%)无法判断是否耐药。导致矛盾最常见的原因为药物治疗缺乏合理性,主要归因于治疗剂量不足和(或)治疗持续时间不足[29]。最近基于中国人口的研究也表明,依从性较差等成为影响预后的主要原因之一[4]。因此,统一耐药性判断标准有利于对不合理治疗进行筛选,指导医师重新评估治疗方案,进一步规范治疗措施。
手术治疗对于部分耐药癫患者来说,是获得痊愈或者控制
性发作的方法之一。2012年发表在JAMA关于颞叶耐药癫
的早期手术治疗的随机对照研究提示,对耐药癫
患者行早期手术治疗,可以提高患者生活质量和降低致残事件发生率[30]。然而,术前使用不同的耐药癫
的筛选定义,势必会造成术后预后的巨大差异,因此,耐药癫
统一诊断标准有利于早期术前评估。
参与共识讨论的专家(按姓氏笔画顺序排列):丁美萍、王小珊、王天成、王中原、王玉、王玉平、王世民、王学峰、王晓飞、王康、王湘庆、王微微、王群、邓学军、朱雨岚、朱遂强、伍国锋、任连坤、任惠、刘玉玺、江文、孙红斌、连亚军、肖波、吴原、汪昕、宋治、宋毅军、张敬军、陈阳美、周东、周列民、周盛年、郑荣远、孟红梅、赵永波、赵传胜、郝晓婷、洪震、徐祖才、黄华品、黄志凌、廖卫平
共识执笔专家:周东、洪震