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为提高肿瘤化疗所致血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia, CIT)的诊治水平，促进促血小板生长因子在实体瘤领域的合理用药，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)CIT共识专家委员会结合中国国情，在参考国内外相关循证医学证据以及相关共识和指南的基础上，于2012年、2013年CSCO会议期间举行CIT诊疗中国专家共识研讨会，2014年达成共识并制订《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》[1]，2018年对2014版共识进行修订，供中国肿瘤科医师在临床工作中参考。
CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制机制，尤其是对巨核系细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症，是临床常见的血液学毒性反应。CIT可能造成患者的化疗药物剂量降低、化疗时间延迟，甚至终止化疗，还可能增加患者的出血风险，从而危及患者生命健康，并影响治疗效果、增加医疗费用[2,3]。当血小板计数<50×109/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时患者在承受手术和侵袭性创伤性检查中存在一定风险；当血小板计数<20×109/L时，有自发性出血的高危险性；当血小板计数<10×109/L时，则有自发性出血的极高危险性。
美国一项针对43 995例实体瘤CIT患者的调查显示，当以紫杉类为基础、以蒽环类为基础、以铂类为基础、以吉西他滨为基础时，化疗患者CIT的发生率分别为21.9%、37.8%、55.4%和64.2%。结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌患者CIT的发生率分别为61.7%、50.5%、45.6%和37.6%。以紫杉类为基础、以蒽环类为基础、以铂类为基础、以吉西他滨为基础化疗方案中，血小板计数持续处于75×109/L～150×109/L的患者占17.6%～41.0%，血小板计数<75×109/L的患者占4.3%～23.2%，血小板计数<50×109/L的患者占1.9%～11.2%。4种化疗方案中，血小板计数<50×109/L者以非小细胞肺癌所占比例最高，为10.7%[2]。
CIT发生的主要原因是化疗药物对巨核系细胞的抑制作用所导致的血小板生成不足和血小板过度破坏[4,5]。许多化疗药物和联合化疗方案均可出现不同程度的血小板减少[6,7,8]，通常在化疗后3～4 d出现。血小板计数最低点出现的时间和降低的幅度视所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数而不同。即使是同一化疗方案，随着疗程的累加，对于同一个患者引起的CIT会越来越严重，这主要是由于化疗药物剂量的累积而造成持续骨髓抑制所致[9,10]。
血小板正常值范围标准：外周血血小板计数100×109/L～300×109/L[11]。
(1)外周血血小板计数<100×109/L；(2)发病前应有确切的应用某种能引起血小板减少的化疗药物，且停药后血小板减少所致症状与体征逐渐减轻或血小板计数恢复正常；(3)排除其他可导致血小板减少症的原因，特别是排除所患的基础病变和合并症后，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少性紫癜、脾功能亢进和骨髓肿瘤细胞浸润等；(4)排除使用同样能够引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物等；(5)避免以乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)作为检测样本抗凝剂所致的假性血小板减少症；(6)患者伴或不伴出血倾向，如皮肤上有出血点、瘀斑或原因不明的鼻出血等表现，甚至出现更加严重的器官组织出血迹象；(7)重新使用同样化疗药后血小板减少症再次出现。
CIT的治疗包括输注血小板[13]和给予促血小板生长因子，CIT的治疗流程见图2。促血小板生长因子有重组人白细胞介素11(recombinant human interleukin 11, rhIL－11)、重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)、TPO受体激动剂罗米司汀(Romiplostim)[14]和艾曲泊帕(Eltrombopag)[15]。目前，在中国大陆只有rhTPO和rhIL－11被国家食品药品监督管理总局批准用于治疗肿瘤相关的血小板减少症，因此，本共识仅讨论rhTPO和rhIL－11的临床应用。证据水平根据牛津大学EBM中心关于文献类型的5级标准进行分级[16]。
注：rhTPO: 重组人血小板生成素；rhIL－11: 重组人白细胞介素11
对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109/L时，需预防输注血小板。特别是更易有出血危险的肿瘤，如白血病、恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等。在进行颅脑手术时，要求血小板计数≥100×109/L；在其他侵入性操作或是创伤手术时，要求血小板计数在50×109/L～100×109/L[13,17,18](证据水平1a)。
血小板输注是对严重血小板减少症患者最快、最有效的治疗方法之一，然而血小板输注会潜在带来感染艾滋病及丙型肝炎等获得性传染病毒疾病的风险，以及可能出现一些与血小板输注相关的并发症，患者还可能因产生血小板抗体而造成无效血小板输注或者输注后免疫反应。针对CIT的治疗，在规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生长细胞因子来减少血小板输注带来的相关问题。
rhTPO可以减轻肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等实体肿瘤患者接受化疗后血小板计数下降的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注次数[19,20]，有利于下一步治疗计划的顺利完成。
rhTPO的用药方法：恶性肿瘤患者因接受化疗，其药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血从而需要升高血小板时，对于不符合血小板输注指征的血小板减少症患者，应在血小板计数<75×109/L时应用rhTPO，可于化疗结束后6～24 h皮下注射，剂量为300 U·kg－1·d－1，1次/d，连续应用14 d。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte－colony stimulating factor, rhG－CSF)或重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)联合应用。对于上一个化疗周期发生过2级以上CIT的患者或出血风险较大的患者，建议给予二级预防治疗(证据水平1b)。
rhTPO用药注意事项：在用药前、用药中和用药后的随访中，应定期监测血小板计数和血常规[21,22]。使用过程中应定期检查血常规，一般1周2次，特殊患者可根据情况隔日1次，密切注意外周血血小板变化，当血小板≥100×109/L或血小板较用药前升高50×109/L时，应及时停药。
rhIL－11可以降低CIT的严重程度，缩短CIT的病程，减少血小板的输注[23,24]，有利于按计划需要进行的下一步化疗的顺利完成。对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板计数25×109/L～75×109/L时应用rhIL－11[22]。有白细胞减少症的患者必要时可联合应用rhG－CSF。
rhIL－11的用药方法：推荐剂量为25～50 μg/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7～10 d，至化疗抑制作用消失且血小板计数≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L以上时停药[25](证据水平1b)。
rhIL－11用药注意事项：(1)rhIL－11会引起过敏或超敏反应，包括全身性过敏反应。(2)肾功能受损患者须减量使用[25]。rhIL－11主要通过肾脏排泄。严重肾功能受损、肌酐清除率<30 ml/min者应减少剂量至25 μg/kg。(3)老年患者，尤其是有心脏病史者慎用。Xu等[26]报道，rhIL－11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，>40岁患者有可能发生心房扑动，>65岁患者心房颤动的发病率有所提高。应用时应密切关注患者体重和心、肺、肾功能。
咖啡酸片的主要成分为咖啡酸，咖啡酸又名3－(3，4－二羟苯基)－2－丙烯酸，属于酚酸类化合物[27,28]，广泛存在于植物中，是天然、安全的自由基淬灭剂[27,28,29]。咖啡酸片的主要作用为通过刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞总数，可有效预防和治疗药物对血小板减少的不良反应，具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，从而升高血小板计数[27]。咖啡酸片可有效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑制，有利于白细胞和血小板恢复正常[25,30]。
有学者采用咖啡酸片治疗60例淋巴瘤、肺癌、肝癌等患者的CIT，结果显示，应用咖啡酸后血小板计数恢复至75×109/L～100×109/L的时间明显缩短。在第2、3个化疗周期后服用咖啡酸片，其血小板计数较第1个化疗周期结束后明显升高(均P<0.001)。每个化疗周期结束后，血小板计数明显降低，但患者在第2个化疗周期后服用咖啡酸片，血小板计数下降的趋势减弱，并在第3个化疗周期后血小板计数呈上升趋势。对60例患者化疗后最低血小板计数值进行分析，患者每个化疗周期结束后，其血小板计数明显降低。但患者第2、3个化疗周期后服用咖啡酸片，其最低血小板计数均较第1个化疗周期明显升高，改善了患者因化疗所致血小板减少的影响，差异均有统计学意义(均P<0.001)。咖啡酸片的应用方法为3片/次，3次/d，口服[31]。
化疗联合放疗(包括同步放化疗)，可以提高恶性肿瘤患者的生存率和生存质量，但会增加血液学毒性反应，可能造成血小板急剧降低。有研究显示，实体瘤患者同步放化疗后血小板开始下降时间较早，下降至最低值的时间较单纯化疗有所提前，且血小板计数下降程度更明显。实体瘤患者同步放化疗后血小板计数下降至≤50×109/L时开始使用rhTPO，血小板恢复所需时间均较单纯化疗后恢复时间慢[32]。对于化疗联合放疗引起的血小板减少要密切关注，重视程度甚至要高于单纯化疗患者，可参照本共识使用rhTPO或rhIL－11进行治疗[32,33,34](证据水平2b)。
rhTPO和rhIL－11的比较分析显示，rhTPO的不良反应更少，症状一般较轻微，且不会诱发心脏问题[35]。
需做手术者，应根据需要输注血小板或者使用促血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如血小板计数为75×109/L～100×109/L且无出血者，需考虑使用rhTPO和(或)rhIL－11以达手术要求。
肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)，包括深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)的风险比非肿瘤患者高数倍。对于合并有VTE或者具有VTE高风险的肿瘤患者，在进行CIT治疗的过程中，需密切监测血小板计数，并参考《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南(2015版)》进行相关预防或者治疗。应用rhTPO时，血小板一旦恢复正常，应减量或停用，避免发生VTE[36]。
二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用促血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证下一次化疗能够足量、按时进行为目的。
符合下列条件之一者，可以采用二级预防：(1)上一个化疗周期血小板最低值<50×109/L者。(2)上一个化疗周期血小板最低值≥50×109/L但<75×109/L者，同时满足以下至少一个出血的高风险因素：①既往有出血史；②接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物化疗；③易导致血小板减少的靶向药物和易导致血小板减少的化疗药物联用；④肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；⑤ECOG体能评分≥2分；⑥既往接受过放疗或者正在接受放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受放疗。
(1)化疗结束后1～2 d内开始使用rhTPO和(或)rhIL－11(证据水平2b)。(2)已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10～14 d皮下注射rhTPO，300 U·kg－1·次－1，每日或隔日1次，连续7～10 d(证据水平2b)。(3)对于采用GC或GP方案者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天皮下注射rhTPO，300 U·kg－1·次－1(证据水平2b) 。
许多化疗药物导致血小板计数最低值出现的时间和降低的幅度因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数而不同，优化用药时机可以提高CIT的疗效。rhTPO对预防和治疗CIT有效。rhTPO的给药时机取决于化疗时间长度和血小板计数最低值出现的时间。对于短程化疗和(或)延迟出现的血小板计数最低值，采用化疗后给予rhTPO也许已经足够。但对于长程化疗和(或)较早出现的血小板计数最低值，则需要在化疗前后早期给予rhTPO，才可能对血小板输注和血小板计数最低值产生影响。优化rhTPO用药时机可提高CIT的疗效[4,37,38,39,40](证据水平2b)。
综上所述，rhIL－11和rhTPO均为国家食品药品监督管理总局批准的升血小板细胞因子药物，应深刻认识并熟练掌握其用药规范，以确保更安全、有效、合理地应用。随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本共识。
共识专家组成员(按姓氏汉语拼音排序) 冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、赫捷(中国医学科学院肿瘤医院胸外科)、胡冰(安徽省立医院肿瘤科)、胡春宏(中南大学湘雅二医院肿瘤科)、黄诚(福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、黄慧强(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、焦顺昌(解放军总医院肿瘤内科)、李晓玲(辽宁省肿瘤医院肿瘤内科)、李晔雄(中国医学科学院肿瘤医院放疗科)、梁军(北京大学国际医院肿瘤科)、林桐榆(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、刘基巍(大连医科大学附属第一医院肿瘤科)、刘莉(华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心)、刘天舒(复旦大学附属中山医院肿瘤内科)、刘文超(空军军医大学西京医院肿瘤科)、刘晓晴(解放军第三〇七医院肿瘤科)、刘云鹏(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、陆舜(上海市胸科医院肿瘤科)、卢铀(四川大学华西医院肿瘤科)、马军(哈尔滨血液病肿瘤研究所)、马学真(青岛市中心医院肿瘤科)、马智勇(河南省肿瘤医院内科)、秦叔逵(解放军第八一医院肿瘤内科)、沈志祥(上海交通大学附属瑞金医院血液科)、石远凯(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科)、汤致强(中国医学科学院肿瘤医院药剂科)、王华庆(天津市肿瘤医院肿瘤内科)、王健民(海军军医大学附属长海医院血液内科)、王洁(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科)、王杰军(海军军医大学附属长征医院肿瘤科)、王琳(解放军第八一医院肿瘤内科)、王雅杰(海军军医大学附属长海医院肿瘤科)、王哲海(山东省肿瘤医院肿瘤内科)、吴一龙(广东省人民医院肿瘤内科)、徐建明(解放军第三〇七医院肿瘤科)、杨衿记(广东省人民医院肿瘤内科)、姚阳(上海市第六人民医院肿瘤内科)、于世英(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科)、张军一(南方医科大学附属南方医院肿瘤中心)、张明智(郑州大学第一附属医院肿瘤科)、张艳华(北京大学肿瘤医院药剂科)、张沂平(浙江省肿瘤医院肿瘤内科)、张越(吉林省肿瘤医院中西医结合科)、周彩存(上海市肺科医院肿瘤科)、朱军(北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科)
利益冲突 无
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