苯丙酮尿症的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 226-234. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.002
1　简介
1.1　遗传方式

苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)(OMIM #261600)为常染色体隐性遗传氨基酸代谢病，是由苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)(NP_000268.1)缺陷所致，男女患病率均等[1]。

1.2　临床表现

PKU的常见表现包括智力发育迟缓，毛发和皮肤颜色浅淡、湿疹、癫痫、极度亢奋，汗液和尿有鼠尿味。早期诊断并给予低苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)饮食治疗，受累者可获得正常的智力发育。

1.3　流行病学

新生儿筛查数据显示，中国人中高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)(MIM 261600)的平均发病率约为1/11 000[2]，其中大部分为PKU，少部分为四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症。南方省区发病率稍低，北方较高[2]，西北地区、尤其是甘肃省为高发地区[2,3,4,5]。

2　发病机制

HPA为具有遗传异质性的谱系疾病[6]，涉及多个与Phe代谢相关的基因，在临床上曾被分为经典型PKU和非经典型PKU。由PAH缺陷所致的HPA称为经典型PKU，BH4缺乏所致者称为非经典型PKU。BH4治疗有效的经典型PKU被称为BH4反应型PKU[7]。目前根据基因缺陷将HPA分成3类，即由PAH突变所致的PKU和非PKU轻型HPA(MIM 261600)、由BH4合成和转化相关的4个基因突变所致的BH4缺乏性HPA(HPABH4 A～D)、以及由DNAJC12基因突变所致的轻型非BH4缺乏HPA(HPANBH4)(表1)。上述疾病均呈常染色体隐性遗传。本指南仅关注PAH基因变异所致的PKU。

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表1

高苯丙氨酸血症的遗传异质性

表1

高苯丙氨酸血症的遗传异质性

位点 表型 表型MIM编号 遗传方式 基因 基因MIM编号
12q23.2 Phenylketonuria(PKU) 261600 AR PAH 612349
12q23.2 [Hyperphenylalaninemia, non-PKU mild] 261600 AR PAH 612349
11q23.1 Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, A 261640 AR PTS 612719
14q22.2 Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, B 233910 AR GCH1 600225
4p15.32 Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, C 261630 AR QDPR 612676
10q22.1 Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, D 264070 AR PCBD1 126090
10q21.3 Hyperphenylalaninemia, mild, non-BH4-deficient 617384 AR DNAJC12 606060
2.1　致病基因

PAH酶蛋白(phenylalanine-4-hydroxylase，EC 1.14.16.1)由位于染色体12q23.2区的PAH基因(OMIM *612349，NM_000277.3)编码[8]。PAH全长90 kb(hg38 chr12：102，836，885 - 102，917，603)[9]，共包含13个外显子[10]，转录区全长77 956 bp(chr12：102，839，175 - 102，917，130)，转录本长2.6 kb。其蛋白质产物由452个氨基酸组成，包含调控、催化和四聚体三个结构域，功能酶为同源二聚体和四聚体两种形式[11,12]，主要在肝脏表达，其次为肾脏、胆囊和脑组织。

2.2　基因型与表型的相关性

PKU的临床表型有轻重之分，具有高度的异质性。PAH酶活性完全消失将导致最严重的表型，即经典型PKU，其特征是血液苯丙氨酸浓度持续超过1200 μmol/L(正常参考值<120 μmol/L)，需要低Phe饮食治疗；Non-PKU HPA是较轻的亚型，Phe水平持续<360 μmol/L，无需治疗也可获得正常的智力和行为发育。轻型PKU患者肝脏中PAH残留酶活性>20%，而经典型PKU患者酶活性<20%，症状较为严重[13]。

错义变异通常保留有一定程度的残余酶活性，但体外测定的酶活性并不能简单地等同于体内的酶学表型[14,15]。基因型与表型的相关性更为复杂，无法完全由基因型预测临床表型[16]。最近的研究表明，Phe的血脑转运存在个体差异，PAH基因型相同的同胞尽管外周血Phe水平相近，但脑中Phe浓度不同，而患者的脑白质异常和智力受损程度则与脑Phe水平相关[17]。

2.3　病理生理学机制

PAH将Phe羟化成酪氨酸(tyrosine，Tyr)，辅酶为BH4，由Fe2＋催化，反应式为：L-Phe ＋L- BH4 ＋ O2→L-Tyr＋4α-羟基四氢生物蝶呤(4α-hydroxytetrahydrobiopterin)。形成的4α-羟基四氢生物蝶呤在4α-羟基四氢生物蝶呤脱水酶(4α-hydroxytetrahydrobiopterin dehydratase)作用下脱水生成6，7-二氢生物蝶呤，再由醌型二氢蝶啶还原酶(quinonoid dihydropteridine reductase，QDPR)还原为四氢生物蝶呤，循环使用。

PAH突变导致无PAH产物或因氨基酸替换改变了蛋白链的空间构象，影响蛋白折叠、寡聚化，导致蛋白不稳定而使蛋白降解加速或聚集，酶活性丧失或显著下降，影响了Phe的正常代谢。Phe的羟化反应受阻，血液中苯丙氨酸积聚，Phe通过代谢旁路转化为苯丙酮酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺。在脑组织中，Phe对丙酮酸脱羧酶有抑制作用，导致髓磷脂形成缺陷和智力发育迟缓[18]。治疗后的PKU患者发生学习障碍的几率很高，可能是由于血浆酪氨酸水平较低，导致神经元细胞膜上神经递质减少。苯乙酸、苯丙酮酸的气味为鼠尿味，Tyr减少导致下游产物减少，导致肤色白皙及精神症状。

3　疾病诊断

在新生儿期通过足跟血干滤纸法进行Phe定量分析，几乎可以诊断所有的HPA。当BH4辅酶代谢正常、但新生儿有以下症状时可诊断为PAH缺乏症：血浆Phe浓度持续> 120 μmol/L(2 mg/dL)、Phe/Tyr比值> 2、和/或基因检测发现两个PAH等位基因均存在致病变异。

3.1　临床诊断

PKU的临床诊断主要依据以下两个方面：(1)生化表型。血液中Phe、丙氨酸浓度升高，Phe/Tyr比值> 2(正常参考值<1)；尿中O-羟基苯乙酸、苯丙酮酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺增加，有助于PAH缺乏症的诊断[19]。尽管患者肝脏中PAH酶活性降低，但由于需要肝穿刺，此项指标难以应用于临床诊断[20]。

血Phe正常水平与年龄有关，成人为58 ± 15 μmol/L、青少年为60 ± 13 μmol/L、儿童为62 ± 18 μmol/L。新生儿的正常上限为120 μmol/L(2 mg/dL)[21,22]。液相色谱分析显示尿液或干血片蝶呤(新蝶呤和生物蝶呤)浓度正常，干血片测定红细胞二氢蝶啶还原酶活性正常(此两项用于排除BH4缺乏症)。

(2)临床体征　过多的Phe及其旁路代谢产物的排泄可产生身体的鼠尿味和皮肤湿疹等；低Tyr水平导致色素减少(皮肤白皙、毛发浅黄干燥)，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的产生减少；脑电图出现异常改变，易激惹、癫痫，多动或自闭症、偶有攻击性和自残，注意力缺陷；髓鞘形成减少，最终导致头颅MRI显示进行性脑白质病，不可逆的智力障碍、小头畸形。

3.2　基因诊断

荟萃分析显示，在所收集到的2325个PKU突变等位基因中，97%的PAH基因缺陷为微小突变，有202种突变类型。占比> 1%的等位基因有14种，占全部PAH突变基因的69.12%，有90种突变等位基因仅检测到1次(表2)[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]。大片段基因缺失或重复突变占1%～2%，分10种缺失和1种重复，最常见的缺失发生在第1外显子及其上游、第6外显子和第4外显子(表3)[33,37,38]。还有约2%的等位基因变异不明确，可能位于外显子测序不覆盖的区域，抑或是非PAH、非BH4缺陷所致的HPA，但不排除样本中杂合子病例的混杂。

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表2

中国人群的苯丙酮尿症PAH基因突变总结*

表2

中国人群的苯丙酮尿症PAH基因突变总结*

位置 类型 氨基酸改变 核苷酸改变 占比(%)
第7外显子 错义突变 R243Q c.728G>A 20.86
第6外显子 剪接突变 EX6-96A>G c.611A>G 8.99
第12外显子 错义突变 R413P c.1238G>C 6.24
第3外显子 无义突变 R111X c.331C>T 6.11
第11外显子 无义突变 Y356X c.1068C>A 5.63
第4内含子 剪接突变 IVS4-1G>A c.442-1G>A 5.25
第11外显子 同义/剪接突变 V399V c.1197A>T 4.99
第7外显子 错义突变 R241C c.721C>T 3.27
第3外显子 缺失 S70del c.208_210delTCT 1.64
第5外显子 无义突变 Y166X c.498C>A 1.12
第7外显子 错义突变 R261Q c.782G>A 1.12
第7内含子 剪接突变 IVS7＋2T>A c.842＋2T>A 1.08
第12外显子 错义突变 A434D c.1301C>A 1.03
第7外显子 错义突变 R252Q c.755G>A 0.96
第7外显子 错义突变 G257V c.770G>T 0.86
第7外显子 错义突变 G247V c.740G>T 0.82
第5外显子 错义突变 F161S c.482T>C 0.73
第6外显子 无义突变 R176X c.526C>T 0.73
第11外显子 错义突变 R400K c.1199G>A 0.73
第12外显子 错义突变 R408Q c.1223G>A 0.73
第10外显子 无义突变 W326X c.977G>A 0.69
第4内含子 剪接突变 IVS4＋3G>C c.441＋3G>C 0.65
第5外显子 错义突变 R158Q c.473G>A 0.65
第6内含子 剪接突变 IVS6-1G>A c.707-1G>A 0.65
第7外显子 缺失 R241Pfs c.722delG 0.60
第7外显子 错义突变 E280K c.838G>A 0.60
第7外显子 错义突变 L255S c.764T>C 0.56
第1外显子 错义突变 I65T c.194T>C 0.52
第10外显子 错义突变 S349A c.1045T>G 0.52
第7外显子 错义突变 G247R c.739G>C 0.47
第7内含子 剪接突变 IVS7＋1G>A c.842＋1G>A 0.47
第10外显子 无义突变 Y325X c.975C>G 0.47
第11外显子 错义突变 R400T c.1199G>C 0.47
第11外显子 错义突变 V388M c.1162G>A 0.39
第1外显子 无义突变 p.S16X c.47_48delCT 0.34
第7外显子 错义突变 T278I c.833C>T 0.34
第7外显子 无义突变 R261X c.781C>T 0.30
第12外显子 错义突变 R408W c.1222C>T 0.30
第6外显子 错义突变 I224T c.671T>C 0.29
第12外显子 错义突变 Q419R c.1256A>G 0.26
第2外显子 缺失 F39del c.115_117delTTC 0.22
第5外显子 错义突变 Y154H c.460T>C 0.22
第6外显子 错义突变 Y206C c.617A>G 0.22
第7外显子 错义突变 L242F c.724C>T 0.22
第7外显子 错义突变 M276K c.827T>A 0.22
第10外显子 错义突变 I324N? c.971T>A 0.22
第10内含子 剪接突变   c.1066-11G>A 0.22
第12外显子 错义突变 T418P c.1252A>C 0.22
第12内含子 剪接突变 IVS12 ＋6T>A c.1315＋6T>A 0.22
第4外显子 错义突变 IVS2＋1G>C c.168＋1G>C 0.17
第4外显子 错义突变 P147I c.440C>T 0.17
第5外显子 错义突变 R157K c.470G>A 0.17
第6外显子 错义突变 G188D c.563G>A 0.17
第6外显子 无义突变 Q232X c.694C>T；c.696A>G 0.17
第7外显子 错义突变 G247S c.739G>A 0.17
第7外显子 错义突变 P281L c.842C>T 0.17
第8外显子 缺失 F302fsX39 c.904delT 0.17
第9外显子 错义突变 A309D c.926C>A 0.17
第10外显子 错义突变 A342T c.1024G>A 0.17

*共检测到202种微小变异，表中列出的是检出等位基因数>4个的59种变异

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表3

中国人PAH基因的大片段变异

表3

中国人PAH基因的大片段变异

名称 范围 文献
[38] [37] [33]
Ex1del3758 －4163_-406 15 10 1
-1932_＋3402del(5269bp) －1932_＋3402 － － 1
Ex1del5329ins56   2 3  
Ex3del4765   － － －
Ex3del6599ins8   － 2 －
Ex4del11616   1 1 －
Ex4_5del16271   8 4 －
Ex4_7del31956ins4024   2 3 －
Ex5del7750ins3   1 － －
Ex6del7793ins2   11 － －
Ex12dup   － 1 －
合计   40 24  
被检测的未知等位基因总数   79 47  
占比   51% 51%  
3.2.1　点突变检测

PAH的点突变可通过不同的方法进行检测。可用的技术包括Sanger测序[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,37]、等位基因特异性PCR(allele-specific PCR，AS-PCR)[37,38]、多色熔解曲线分析(multicolor melting curve analysis，MMCA)等[39]。

PAH基因突变的鉴定主要依靠对PCR产物进行双向直接测序[24,25,26,27,28,40,41,42,43]。PAH基因的突变集中于第3、5、6、7、11和12外显子，占全部突变的86.9%。最常见的突变包括c.728G>A(20.86%)、c.611A>G(8.99%)、c.1238G>C(6.24%)、c.331C>T(6.11%)、c.1068C>A(5.63%)、c.442-1G>A(5.26%)、c.1197A>T(4.99%)、c.721C>T(3.27%)、c.208_210delTCT(1.63%)、c.498C>A(1.12%)、c.782G>A(1.12%)、c.842＋2T>A(1.08%)和c.1301C>A(1.03%)(表2)。c.728G>A等位基因在各地的报道中均属于频率最高的突变，而c.331C>T多见于南方[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]。在临床应用中，考虑遗传异质性及临床诊断的准确程度，建议采用HPA基因包或者代谢病NGS诊断基因检测包进行目标序列捕获，进行下一代测序(next generation sequencing，NGS)。

3.2.2　缺失/重复突变检测

缺失/重复型突变可以使用的技术包括MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)[33,37,38]、GAP-PCR[43]和MMCA[40]。

MLPA技术可以检测基因拷贝数，还可以检测单核苷酸变异。应用MRC-Holland公司MLPA试剂盒P055-CL检测到发生在PAH基因及其上游的10种缺失、1种重复等位基因，约占未知等位基因的51%[37,38](表3)。需要注意的是，该试剂盒中有多个探针的位置为中国人PKU突变的热点，存在假阳性风险[20]。

3.2.3　产前诊断

产前诊断是对高风险夫妇的胎儿样品进行PAH突变分析，确定胎儿是否携带与先证者相同的基因型。产前诊断需要遗传咨询的支持，并遵循相关的伦理学原则。若胎儿受累，应由孕妇夫妻双方知情选择，提出申请后方可对受累胎儿实施人工流产。

胎儿样品来源可以是绒毛、羊水，以绒毛为首选。常规是联合应用基因突变的直接检测[44,45]和PAH基因内及上下游的短串联重复(short tandem repeat，STR)位点多态性连锁分析[46,47]。STR连锁分析还可以确定送检的"胎儿样品"是否确实来源于胎儿，是否有母体污染及污染的程度，并且确定实验分析的样品是否存在人为差错，有时还会提示父权的问题。

单独应用连锁分析进行PKU产前诊断时，临床确诊非常重要，一定要排除非PAH基因突变所致的HPA，以免误判。

4　临床遗传咨询
4.1　风险评估

PKU为常染色体隐性遗传病，患者为PAH基因突变的纯合或复合杂合子，其双亲为杂合子。患者的同胞有25%的机会患病、50%为无症状的杂合子，25%为正常(两个等位基因皆正常)。若不做基因分析，患者的正常同胞为杂合子的几率为2/3。杂合子个体的子女为杂合子的风险为1/2，其他血亲为携带者的风险随亲缘系数(n)增加而递减。治疗过的患者可以结婚生育，其子女为杂合子的风险为100%；如果其配偶也是杂合子，则其生育患儿的风险为1/2，余下的1/2为杂合子。家系中任何一个血亲生育患儿的风险为10-2 × 2-(n＋1)(中国人中PKU杂合子频率为0.02)；如果配偶为近亲，则生育患儿的风险增加更多(2-(2＋n1＋n2))。因此，有家族史的血亲个体在生育前应对自己和配偶进行杂合子检测。

4.2　疾病预防
4.2.1　新生儿筛查

我国自1981年起进行HPA的筛查与治疗研究[48,49]。1996年，在母婴保健法实施细则中，PKU被列为法定的新生儿筛查项目，其后制定了诊治技术规范[50]。PKU新生儿筛查是我国较为成功的公共卫生项目，目前筛查覆盖率达98%，大多数确诊患儿均获得了症状前治疗。

婴儿出生72 h后(充分哺乳6～8次以上)，可采集足跟血，制成干血滤纸片，通过荧光法或串联质谱法进行新生儿HPA筛查。筛查阳性者(Phe浓度>120 μmol/L)再用静脉血定量法测定Phe、Tyr浓度。血Phe浓度> 120 μmol/L及Phe/Tyr > 2.0者可确诊为HPA。需排除早产儿因肝功能不成熟所导致的暂时性HPA。此外，发热、感染、肠道外营养或输血等也可能导致血Phe浓度增高[51]。

确诊为HPA的新生儿需通过蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定进行鉴别诊断[51]，确定是PAH基因突变相关的PKU还是BH4缺乏症，选择正确的治疗方案。

在鉴别诊断结果尚未获得前，就应对血Phe浓度> 360 μmol/L者开始Phe饮食治疗，一旦确诊为PKU或BH4缺乏症，应立即调整治疗方案，提供相应的干预[51]。

4.2.2　杂合子筛查

若患者的家庭成员中已检出PAH基因致病变异，就可以通过基因检测确定家庭血亲的杂合子身份，多采用家族中致病突变等位基因的靶向检测。对于确诊的杂合子个体，应提供婚育遗传咨询，建议其对配偶进行PAH的突变筛查，一旦确定也是杂合子，首次妊娠就可以进行产前诊断，防患于未然。

对于经过治疗的PKU患者，需要对其配偶进行杂合子检测。若配偶为杂合子，50%的子女将为PKU患者，建议进行产前诊断。若配偶正常，子代100%是杂合子；对于女性患者应特别注意遗传咨询，由于存在"母源PKU"风险，应提醒其在妊娠期再次进入Phe摄入量的控制(见后)。

4.2.3　母源PKU的预防

女性PKU患者经饮食治疗智力可获得良好的发展，但其遗传缺陷仍然存在，血液中Phe的浓度高于正常。当她们妊娠时，需要饮食控制，防范母源PKU的问题。母源PKU是指胎儿为杂合子或正常个体，不会因自身的遗传因素发生PKU表型，但暴露于母体高浓度Phe环境中，会发生"宫内环境因素"所导致的一系列发育异常。母源PKU的患儿表现为智力残疾、小头畸形、宫内发育迟缓、先天性心脏病和其他畸形[19,52]。

女性PKU患者应至少在怀孕3个月前就进入Phe摄入量控制，将血浆Phe浓度维持在360 μmol/L(6 mg/dL)以下，若为意外妊娠，应立即重启Phe限制饮食。孕期继续遵循营养指南，摄入适当比例的蛋白质、脂肪和碳水化合物，以保证胎儿的正常发育。每1～2周测定血浆Phe浓度。除饮食治疗外，还可以补充沙丙蝶呤。孕期母亲血Phe浓度持续超过360 μmol/L，所孕育的后代会发生智力残疾(> 90%)，Phe浓度越高，风险越高。孕10周前母体Phe水平控制理想者，宫内发育迟缓发生率与正常人群无差别，胎儿发生小头畸形的风险为5%～18%；若孕后期Phe浓度才得到控制，则宫内发育迟缓的风险增加。在孕30周Phe未达到理想控制水平，则小头畸形的发生风险增加至67%。胎儿的心脏形成在孕早期，此时孕妇血中持续升高的Phe浓度(> 600 μmol/L)导致心脏畸形的风险为8%～12%；还可发生微小畸形和其他出生缺陷，包括气管食管瘘等。应采用高分辨率超声和超声心动图以评估胎儿畸形。出生的新生儿若无PAH缺陷，则提倡母乳喂养。

4.3　疾病治疗

对于PAH基因变异所致的PKU，治疗原则是控制饮食中的Phe摄入，主要是饮食治疗，对于BH4反应型的，可以辅以BH4的饮食控制方案。

4.3.1　治疗方案
4.3.1.1　经典型PKU

在明确诊断后应尽早给予低蛋白饮食和低Phe配方奶粉，由营养师根据血Phe浓度及患儿的营养需求来制定不同年龄阶段的食谱，适时增加天然食品。自治疗开始后3天测定血Phe浓度(于饮食后2～3 h进行)，间隔随年龄增长而延长：<1岁每周1次，1～12岁每2周至每月1次，12岁以上每1～3个月测定1次[51,53]。在快速增长期或更换食谱时尤其要密切监测，根据患者年龄控制血Phe浓度：1岁以下患儿控制在120～240 μmol/L(2～4 mg/dL)，1～12岁120～360 μmol/L，12岁以上120～600μmol/L[51]，必须警惕过度控制，长期低血Phe浓度会造成脑发育和功能损害[54]。定期评估营养和微量元素等，对生长正常、饮食摄入适当的婴儿期患者每6个月进行甲状腺素转运蛋白、血常规、铁蛋白和25-OH维生素D的检测，以后每年检测一次；而对显然未按规范干预的患者，需评估血常规、血浆氨基酸谱、甲状腺素转运蛋白、白蛋白、铁蛋白、25-OH维生素D、电解质、肾功能、肝功能、维生素B12、必需脂肪酸、微量元素(锌、铜、硒)、维生素A、叶酸等[19]。

4.3.1.2　非经典型HPA

血Phe浓度> 360 μmol/L(6 mg/dL)均需要饮食治疗。

4.3.1.3　非PKU轻型HPA

对于血浆Phe浓度持续<360 μmol/L(6 mg/dL)的患者是否需要治疗仍存在争议[55]。

美国医学遗传学与基因组学学会的诊断和管理指南建议对血Phe水平持续> 360 μmol/L的婴儿给予治疗；对Phe水平始终保持在120～360 μmol/L的个体不建议治疗，只需在出生头两年内密切随访患儿的血浆Phe水平，之后每年或每两年随访一次[19]。

10%的经典型PKU和大部分轻型的PKU和HPA对BH4补充都有反应[56]，可使血Phe含量下降30%，用量为每天10～20 mg/kg[19]。BH4起着分子伴侣和防止蛋白降解的双重作用，从而提高了缺陷PAH的酶活性[57]。

应避免使用含有Phe的人工甜味剂阿斯巴甜。

4.3.2　治疗效果

预后与病情轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。在新生儿期即开始治疗者智力及体格发育多数能够达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚和生育，但效果因人而异。个别患者即使早诊早治并严格坚持低Phe饮食，智能发育仍落后于正常，成年后可能还存在认知、精神异常，影响其语言、记忆力、学习以及执行判断的能力[58,59]

早期治疗的患者若在20岁时中断治疗，其焦虑、抑郁、恐惧症、惊恐发作的发病率较高，智商水平有所下降，提示"终身饮食治疗"的必要性[60,61]。

5　在线资源

(1)PAH突变分析联盟数据库(PAH Mutation Analysis Consortium Database；由26个国家的81名研究人员提供)：

http：//www.pahdb.mcgill.ca

(2)National PKU Alliance：

http：//npkua.org/

(3)Children’s PKU Network：

http：//www.pkunetwork.org/

(4)Genetics Home Reference: Phenylketonuria：

http：//ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria

(5)MayoClinic.com: Phenylketonuria：

http：//www.mayoclinic.com/health/phenylketonuria/DS00514

(6)Medical Home Portal: Phenylketonuria (PKU) and Pterin defects：

http：//www.medicalhomeportal.org/diagnoses-and-conditions/phenylketonuria-and-pterin-defects/description

(7)GeneReviews中文版：

https：//genereviews.nrdrs.org.cn/paper/paper？code＝734fbc0bfaf4478d3576ee61e2e8e1d4

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(9)National Institutes of Health Consensus Development Panel. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Phenylketonuria: Screening and Management. October 16-18, 2000. Pediatrics, 2001, 108(4): 972-982.

(10)van Sprongsen FJ. "Phenylketonuria: a 21st century perspective." Nature Reviews Endocrinology, 2010, 6(9): 509-514.

参与本指南撰写的专家名单：黄尚志(北京协和医学院、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心)；宋昉(首都儿科研究所遗传研究室)

参与本指南审定的专家名单：徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)；沈明(中日友好医院儿科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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