LAM细胞增殖的主要分子基础是TSC1或TSC2基因突变，并以TSC2基因突变为主^[11]，TSC1和TSC2蛋白在体内以复合体的方式抑制mTOR的活性，当TSC1/TSC2基因功能缺陷时，mTOR过度活化，导致LAM细胞增殖。活化的受体酪氨酸激酶激活磷酸酰肌酸激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K），促进磷脂酰肌醇2磷酸[Phosphatidylinositol（4，5）-bisphosphate，PIP2]的磷酸化[phosphatidylinositol （3，4，5）-trisphosphate，PIP3]，而同源性磷酸酶张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）抑制这一过程。PIP3激活蛋白激酶B（又称AKT），从而抑制TSC1/TSC2蛋白复合体，解除TSC1/TSC2复合物对Rheb（Ras蛋白脑组织同源类似物）的抑制，Rheb活化mTOR，促进细胞代谢和增殖。由于TSC1或TSC2基因发生失活突变，导致mTOR异常活化，刺激细胞增生和肿瘤发生发展，因此，mTOR抑制剂西罗莫司可用于治疗LAM和TSC。

mTOR信号通路在调控能量代谢和细胞增生时起到关键作用，TSC1或TSC2基因突变导致mTOR信号通路过度激活是LAM和TSC最关键的发病机制^[12,13]。西罗莫司口服制剂1999年进入临床，作为免疫抑制剂用于肾移植后的抗排异治疗。作为老药新用，西罗莫司发挥其特异性的mTOR靶点抑制作用，用于治疗LAM。

西罗莫司可特异性抑制mTOR活性，被列为治疗LAM的首选药物。2008年，Bissler等^[14]首先发表了西罗莫司治疗LAM和TSC的开放和非随机研究结果，该研究以TSC相关和散发LAM相关肾AML肿瘤体积作为观察终点，在12个月的观察期中，西罗莫司使肾AML肿瘤体积缩小了约50%。其中11例LAM患者的肺功能也明显改善。2011年，McCormack等^[15]发表了LAM的随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（MILES），结果证实西罗莫司可有效延缓肺功能的下降。治疗组在12个月后FEV₁增加了（19±124）ml，而安慰剂组则下降了（139±182）ml。血清VEGF-D在西罗莫司治疗后也显著下降。治疗组在停药后继续观察12个月，西罗莫司的临床获益逐渐减低。2014和2015年，日本和美国先后批准了西罗莫司治疗LAM的适应证^[16]。目前，西罗莫司治疗LAM已被国际临床指南推荐用于临床^[8]。

临床研究结果表明，西罗莫司的主要治疗作用为维持LAM患者的肺功能、改善生活质量、减轻乳糜胸、减少肾AML的体积及降低血清生物标志物VEGF-D的水平^[17,18]

近年来，我国有关LAM的研究，包括西罗莫司治疗LAM的报道和临床应用越来越多^{[17,18,19,20,21,22,23]}，为本共识的制定提供了循证医学证据。

ATS/JRS在2016年的指南中推荐了以下3种情况下可使用西罗莫司：（1）FEV₁占预计值%<70%（强推荐）；（2）肺功能下降速度快（强推荐）；（3）有症状的乳糜胸（有条件推荐）^[8]。推荐每6个月检查一次肺通气功能，FEV₁年下降速度达到或超过90 ml/年被认为是肺功能下降速度快（健康人FEV₁的下降速度约为30 ml/年）。如果FEV₁占预计值%≥ 70%时，FEV₁的动态观察就尤为重要，其下降速度可能比临床症状的变化更早出现。本共识专家组认同ATS/JRS的推荐意见，同时认为，如果患者无法完成肺功能检查，但出现明显呼吸困难、低氧或肺动脉高压时，可以考虑用西罗莫司治疗。LAM合并肺外病变，如肾或腹膜后病灶，肿瘤最大直径≥3 cm时，推荐使用西罗莫司（参考依维莫司治疗TSC相关AML临床研究的入选标准^[24]）。绝经后的女性，如果肺功能（FEV₁）下降速度缓慢（<90 ml/年），且FEV₁占预计值%≥70%，可随访观察。TSC-LAM的肺部受损程度不同，很多轻症患者的FEV₁相对稳定，单看肺功能指标可以选择观察，但考虑到TSC的多系统改变，且西罗莫司对TSC的脑部病变、肾AML、眼底肿瘤、皮肤病变均有治疗作用^{[14,25,26,27,28,29,30]}，建议尽早使用西罗莫司，但应注意避免与另一种mTOR抑制剂依维莫司同时使用。由于西罗莫司口服制剂在我国内地的适应证只有抗移植肾排异，治疗LAM属于超药品说明书用药。

本共识推荐：在确诊LAM后，出现以下情况之一者需要使用西罗莫司：（1）肺功能下降（FEV₁占预计值%<70%）；（2）肺功能下降速度过快（FEV₁下降速度≥90 ml/年）；（3）出现有症状的乳糜胸或乳糜性腹水；（4）出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大单一肿瘤直径≥ 3 cm）；（5）TSC相关LAM。

西罗莫司治疗LAM的禁忌证：对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对西罗莫司产品中的任何成分过敏的患者。

西罗莫司的成人常用剂量为1~2 mg，1次/d。最初的临床研究设置的目标为全血谷浓度为5~15 μg/L。近年来的临床应用经验显示，对于大部分患者，5~10 μg/L是比较适合的目标浓度。近年来的研究结果还提示，西罗莫司血药浓度低于5 μg/L（0.8~4.3 μg/L）时也可能同样达到预期的治疗效果^[31]。最近一项研究发现，不同剂量的药物对肺功能改善程度相似，提示剂量与疗效的关系可能并不相关，需要进一步研究^[32]。北京协和医院一组数据显示，约20%的LAM患者西罗莫司血药浓度低于5 μg/L^[18]。一般来讲，有乳糜胸、肾AML或TSC的LAM患者需要相对偏大的剂量，而单纯肺部LAM患者的剂量偏低。另外，初治患者使用的剂量偏大，而稳定期患者药物剂量可以相对降低。

需要注意的是，西罗莫司全血药物浓度的检测方法包括免疫法和色谱法，不同方法之间的数值并不能互换使用，色谱法测得的数据比免疫法平均低约20%，患者在不同医院就诊时需要注意，根据药物浓度调整药物剂量时也需要注意。

本共识推荐：西罗莫司常用剂量为1~2 mg，1次/d，需要通过监测西罗莫司的全血药物谷浓度、治疗反应和不良反应调整用药剂量。目标全血药物谷浓度推荐为5~10 μg/L。

LAM患者需要定期进行临床评估，以确定疾病的进展状态，观察临床治疗的反应及相关不良反应^[33]。根据临床需要，评估内容可包括实验室检查（血常规、肝功能、肾功能和血脂），西罗莫司的剂量、疗效和不良反应，脉搏血氧饱和度和（或）动脉血气分析，6 min步行距离，圣乔治生命质量问卷，肺功能，血清VEGF-D水平，心电图，心脏超声心动图，胸部高分辨率CT、腹盆部核磁或CT。西罗莫司的治疗反应可表现为呼吸困难症状与运动能力的改善，肺功能指标、血氧水平和生活质量的稳定或改善，血VEGF-D水平的降低，影像学的改善。随访时间应根据病情决定。使用西罗莫司后2~4周需要检查西罗莫司血药浓度并观察药物不良反应。初期随访可每3个月1次，稳定期患者可6~12个月随访1次。

本共识推荐：LAM患者需要定期接受临床评估，以观察疾病进展、评估治疗方案和监测药物不良反应。

由于LAM是一种慢性疾病，西罗莫司的治疗如果有效，则需要长期使用，但需要注意，长期用药的安全性还缺乏充分证据。在使用过程中，需要根据治疗反应、血药浓度、不良反应、临床特征（有无乳糜胸、肾AML、TSC等）、治疗阶段（初治或维持）及合并用药来调整药物剂量。

以下情况需要考虑停药：（1）明确或可疑药物过敏反应；（2）重度或严重不良反应；（3）严重感染；（4）新出现的间质性肺炎；（5）择期手术前14 d或急诊手术前停药至手术创伤完全愈合；（6）计划妊娠前12周或诊断妊娠、妊娠中、产后哺乳期。除某些不良反应需要禁止再次使用（如药物过敏），通常在不良反应完全消除后，可谨慎考虑从小剂量开始继续使用西罗莫司，但应密切观察重新用药后的不良反应。手术完全恢复后可重新开始使用西罗莫司。

本共识推荐：西罗莫司如果治疗有效，推荐长期使用。在出现过敏反应、重度或严重不良反应、严重感染、新出现的间质性肺炎、手术或妊娠等情况时，需要停药。

西罗莫司导致的过敏反应（包括严重致命性过敏反应）虽然罕见，但需要密切注意，尤其是在用药初期。常见的药物不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。其他不良反应包括水肿、发热、肺部或其他部位感染、胃肠道反应、伤口愈合缓慢等。虽然西罗莫司并不增加肺部感染的风险^[15]，但仍建议在肺部感染时暂停使用西罗莫司。西罗莫司可能导致间质性肺炎^[34,35]，如果患者出现呼吸困难加重或胸部CT提示有间质性肺炎时，需要停药并及时处理。研究结果显示，西罗莫司相关的间质性肺炎在停药恢复后可从更小剂量开始恢复使用，但需要非常慎重^[34]。西罗莫司主要在肝脏代谢，是细胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白的作用底物。CYP3A4和P-糖蛋白的诱导剂可降低西罗莫司的浓度，CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂可增加西罗莫司的血药浓度。TSC患者常用的抗癫痫药，如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可降低西罗莫司的血药浓度。

西罗莫司在我国内地尚未批准用于LAM的治疗，口服制剂用于肾移植后抗排异治疗，国内市场有胶囊、片剂和口服液3种剂型。胶囊剂型和片剂可以室温保存，液体制剂需要在0~4 ℃保存。如果在治疗过程中需要换用不同厂家的产品，0.5~2.0 mg对应的西罗莫司剂量之间可以等量互换，2 mg以上剂量在不同产品和剂型之间是否等效尚不明确。考虑到可能存在的差异，不管使用何种剂量，建议在更换产品和剂型后2周复查药物血浓度。

西罗莫司在美国和日本等多个国家和地区获批治疗LAM的适应证，但目前在我国属于超药品说明书用药，需要注意合理使用^[36]。在临床使用时，需要明确告知患者西罗莫司治疗LAM的现状、有效性和安全性，并获得患者的知情同意。推荐所有患者加入中国LAM注册登记研究（ClinicalTrials.gov登记号NCT03193892），长期记录患者的疾病信息和治疗信息，这些数据的采集对于提高罕见病诊治水平非常重要。中国LAM注册登记研究已列入十三五国家重点研发计划罕见病临床队列研究项目（中国国家罕见病注册系统，http：//www.nrdrs.org.cn），将首次在全国多个研究中心系统研究我国LAM的发病情况、临床特征、诊疗水平和预后。

西罗莫司治疗LAM的疗效虽然已经确认，但还有许多问题有待进一步研究，如药物的使用时机、最低有效剂量、长期安全性以及其他治疗方法的选择等，均需要深入研究。

LAM的发病机制研究和临床研究进展迅速，新的治疗方法也已经在开展临床研究。我们相信，未来不仅对西罗莫司的治疗会有更准确的认识，也会有更多的有效治疗手段应用于临床。