支气管哮喘(哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现[1]。重症哮喘(severe asthma)表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因[2,3,4,5]。因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义[5]。
中国哮喘联盟组织有关专家进行了认真的讨论，并参照国际上相关指南[2,6,7]以及近年发表的有关重症哮喘的重要文献，在2010年发表的"难治性哮喘诊断与处理专家共识"[8]的基础上重新修订，希望能在重症哮喘的定义、诊断、评估以及处理等方面更新认识。本共识结合国内外学者[9,10]的观点，特别提出了重症哮喘应进行表型的评估，并采取个体化的治疗方案，供广大同道参考。
长期以来，国内外对重症哮喘的定义尚不统一[1,2,5,6,7,8]，曾有许多与重症哮喘有关的术语，英文包括"severe asthma、refractory asthma、difficult to control asthma、poorly controlled asthma、drug-resistant asthma、corticosteroid-insensitivity asthma、corticosteroid-dependent和(或)resistant asthma、brittle asthma、irreversible asthma、life-threatening asthma、fatal asthma"，相应的，国内文献则使用"重症哮喘、重度哮喘、难治性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘、药物抵抗哮喘、激素不敏感哮喘、激素依赖/抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘、致死性哮喘"等名称。
本共识结合2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ESR/ATS)指南[2]，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为"未控制"哮喘。
重症哮喘分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种为第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。前一种情况称为单纯重症哮喘，后一种情况称为重症难治性哮喘(severe refractory asthma)。
符合重症哮喘定义者，预示着患者具有高度的未来风险，即来自疾病本身的风险(哮喘急性发作和肺功能损害)和药物不良反应的风险[10]。
重症哮喘的发病率在成人和儿童中均无明确的流行病学资料。2000年ATS制定的难治性哮喘共识指出，难治性哮喘占哮喘患者的比例<5%[6]；2014年ERS和ATS制定的关于"重症哮喘的定义、评估和治疗指南"指出，重症哮喘占哮喘患者的5%～10%[2]。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查(China asthma and risk factors epidemiologic survey, CARE)结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘占5.99%[11,12]。
重症哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大。美国重症哮喘治疗每年人均直接费用高达14 212美元[13]，西班牙为2 635欧元[14]，英国为2 912～4 217英镑[15]，韩国为2 214美元[16]。我国全国哮喘研究协作组报道，2013—2014年间哮喘患者急性发作住院治疗的直接费用(每人每次)达11 603元人民币[17](约折合1 730美元)。
炎症细胞与炎性介质在重症哮喘的发生发展中起重要作用。根据诱导痰、支气管黏膜活检、支气管肺泡灌洗等检查结果可将重症哮喘气道炎症分为嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少炎症细胞性。各炎症亚型的结构性、生理性及临床特征不同[18,19,20]。与轻中度哮喘患者相比，重症哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为明显[21]，且IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子的表达水平明显增加，高于轻中度哮喘[22,23,24]。IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化及B淋巴细胞生成IgE；IL-5是嗜酸粒细胞成熟及活化的关键性细胞因子；IL-13不仅可诱导IgE生成、促进嗜酸粒细胞向气道迁移，而且可通过作用于气道平滑肌细胞引起气道反应性升高。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重症哮喘的重要病理特征之一[25,26]，这可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素(图1)。部分重症哮喘气道可见中性粒细胞浸润增多[27]，Th17细胞可调节中性粒细胞性炎症，并促进IL-17、IL-22及IL-6等细胞因子生成，不仅在激素抵抗型哮喘中发挥一定作用，且可抑制纤维细胞和上皮细胞凋亡，加重气道重塑[28,29]。中性粒细胞活化伴有基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。
注：IL：白细胞介素；Th：辅助T细胞；IgE：免疫球蛋白E
气道壁损伤和修复的重复循环可引起气道壁结构改变，即气道重塑，包括上皮损伤、杯状细胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纤维化、成纤维细胞增殖和活化、基底膜增厚、细胞外基质(ECM)蛋白沉积、平滑肌增生和肥大、血管生成等病理特征。气道结构性细胞(如上皮细胞、平滑肌细胞等)在重症哮喘气道重塑中发挥着重要作用，可通过释放如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子、趋化因子及生长因子参与气道炎症与气道重塑，引起持续性气流受限并加重气道高反应性。与轻中度哮喘相比，重症哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚[30,31]，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者[32,33]。气道重塑使气道弹性下降，气流受限持续甚至不可逆，肺功能持续下降，气道高反应性持续，症状更严重，哮喘难以控制(图2)。
注：Th：辅助T细胞；IL：白细胞介素；EGF：表皮生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；TGF：转化生长因子；TNF：肿瘤坏死因子
遗传因素和环境因素共同参与了哮喘的发生和发展，重症哮喘亦存在遗传易感性。全基因组关联分析对识别和验证决定重症哮喘易感性的基因突变和基因多态性具有重要作用[34,35]，了解这些突变基因的功能生物学特征有助于发现疾病表型的生物学靶点及新型治疗药物。IL-4受体α的单核苷酸多态性与持续性气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关[36]。IL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关[37]。重症或难治性哮喘的发生机制可能与遗传药理学相关，使部分患者对哮喘治疗的反应性发生改变或下降。如β2受体单核苷酸基因多态性，Gly16纯合子患者对支气管舒张剂的作用呈现明显钝化现象[38,39]；促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关[40]。此外DNA非编码区的改变，如DNA甲基化或染色体中组蛋白结构性改变，以及微小核糖核酸(miRNA)，与重症哮喘的发生可能存在一定关联，需要进一步研究[41]。
重症哮喘常表现为糖皮质激素反应性降低，使用糖皮质激素治疗后临床症状无明显改善且外周血或痰中嗜酸粒细胞无明显减少。糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)本身具有基因多态性，突变GR与配体结合的亲和力下降[42]，GRβ可竞争性抑制GRα发挥生物活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRα的核转位[43,44]，GRβ表达增加可导致激素敏感性降低。吸烟等因素诱发氧化应激反应可导致组蛋白去乙酰化酶活性下降[45,46],丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK通路在IL-4和IL-13等细胞因子作用下激活，使GR磷酸化，降低其与配体的亲和力，从而导致激素抵抗的发生[47]。抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮质激素的敏感性[48]。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也导致糖皮质激素反应性降低[49]。此外，促炎转录因子核因子-κB对GR的阻断作用、Toll样受体信号通路的受损，也被认为与重症哮喘患者激素反应性降低有关[50]。糖皮质激素反应性降低的主要机制见图3。
注：IL：白细胞介素；GR：糖皮质激素受体；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶
影响哮喘控制的因素很多，包括依从性、环境因素、药物因素和共患疾病等。
这是影响哮喘控制的最重要和最常见的原因之一，主要表现为[51]：(1)担心激素不良反应而拒绝吸入糖皮质激素(ICS)治疗；(2)不能正确使用药物吸入装置；(3)不能客观、正确地评估和监测自己的病情，症状好转则自行减量或停药；(4)不能定期来医院复诊；(5)擅自采用所谓能"根治"哮喘的"验方"。
环境因素主要有过敏原、烟草烟雾、大气污染、职业性暴露，不能除去环境因素的影响，哮喘则难以控制。
(1)室内外吸入性过敏原：尘螨、霉菌、花粉类[52]、蟑螂、动物皮毛和分泌物、丝织品、香料等；(2)食入变应原：鸡蛋、奶制品、肉制品、豆制品、海产品、水果、干果等；(3)接触性过敏原：化妆品、染发剂、油漆等。
母亲孕期吸烟、儿童主动(或被动)吸烟均可增加哮喘发病率。吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是导致重症哮喘的重要原因，吸烟使哮喘难以控制，并改变炎症进程。约35%急诊就诊的哮喘急性发作患者有吸烟史。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快。吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。成人和儿童被动吸烟与哮喘疗效不佳有关。戒烟可以帮助哮喘患者控制症状，减少急性发作[53]。
大气中可吸入颗粒物(PM2.5)、氮氧化物、二氧化氮(NO2)、臭氧、二氧化硫(SO2)、二氧化碳(CO2)、酸性气溶胶、甲醛、燃料烟雾、涂料、化学物质(如挥发性有机物、氯气)和生物污染物(如内毒素)等，吸入气道后通过氧化应激损伤、炎症通路、异常免疫反应以及增强对过敏原的敏感性等机制，诱发和加重哮喘。随着空气污染程度的加重，哮喘症状加重、哮喘急诊率和住院率升高。越来越多的证据显示重症哮喘与大气污染密切相关[54]。
药物可以诱发或加重哮喘，至今发现可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多[57]，包括阿司匹林等抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)、β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。其机制为药物过敏和药物反应两种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或过敏反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐、食物添加剂等，成人哮喘患者2%～25%对阿司匹林过敏。药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括NSAIDs、β受体阻滞剂、ACEI等。
影响哮喘控制的共患疾病很多，主要疾病见表1。
重症哮喘的共患疾病
重症哮喘的共患疾病
| 上呼吸道感染 |
| 鼻炎-鼻窦炎/鼻息肉 |
| 心理因素：个性特征，感知症状能力，焦虑，抑郁 |
| 声带功能失调 |
| 肥胖 |
| 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 |
| 内分泌因素：月经前，月经期，更年期，甲状腺疾病 |
| 胃食管反流 |
呼吸道病毒感染与哮喘发病、加重有关[58,59,60,61]，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染是婴幼儿喘息发作最重要的危险因素，约占70%，其次为鼻病毒、腺病毒、变形肺病毒、博卡病毒。呼吸道合胞病毒感染与难治性哮喘有关。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。
鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉在重症哮喘患者中十分常见，75%～80%的哮喘患者合并鼻炎-鼻窦炎/鼻息肉[62,63]。54%的重症哮喘患有鼻窦炎，尤其是迟发性哮喘[64]。哮喘共患鼻炎-鼻窦炎/鼻息肉(CRSwNP)比共患鼻炎-鼻窦炎无鼻息肉(CRSsNP)哮喘更难以控制[65]。哮喘共患鼻息肉者急性发作率和住院率增高。比利时和中国的研究结果均显示，哮喘共患CRSwNP的患者嗜酸粒细胞炎症、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)和髓过氧化酶(MPO)水平明显高于哮喘共患CRSsNP者，鼻炎-重症哮喘患者共患Th2免疫嗜酸粒细胞鼻息肉时，血清金黄色葡萄球菌肠毒素(SAEs)则会放大嗜酸粒细胞炎症及IgE的生成和浓度[66]。鼻炎-鼻窦炎严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，可能的机制有：(1)鼻部介质释放：上、下气道的炎症相似，炎症细胞渗出进入全身循环，在肺组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；(2)鼻-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即"神经放大作用"而引起支气管痉挛；(3)鼻后滴漏直接作用：鼻黏膜的炎性产物通过口咽直接进入下气道，导致支气管平滑肌收缩或炎症加重，可刺激哮喘发作，加重气道炎症和阻塞；(4)纤毛清除功能受损：上下气道炎症使上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉能够改善哮喘控制，尤其是需要全身使用激素的重症哮喘。
英国的一项调查结果显示，贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。美国调查过敏性哮喘患病率的研究结果显示，低收入哮喘患者住院率和病死率更高。哮喘是身心疾病，受生物学(身)、精神心理学(心)和社会诸因素相互作用的影响。孕期产妇精神紧张、压力大可以导致出生的孩子哮喘发病率增高[67]。强烈的精神刺激和焦虑、恐惧、愤怒、激动可激发和加重哮喘，其中以焦虑最明显，其次为愤怒、抑郁、恐惧和兴奋。25%～49%成人重症哮喘伴有焦虑和抑郁。焦虑、郁闷和愤恨等消极心情可促进人体释放组胺等物质，导致或加重哮喘。精神心理因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，形成恶性循环，导致哮喘难以控制[68]。明尼苏达多相个性调查表(minnesota multiphasic personality inventory，MMPI)显示，有显著心理障碍者重症哮喘更为常见。重症哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，甚至强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还涉及患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会。纠正哮喘患者的心理障碍对预防哮喘发作非常重要。
VCD是一种非器质性的功能失调，指在呼吸周期吸气相声带反常内收，声门裂变窄，产生喉水平的气流阻塞，表现为胸腔外气道阻塞症状，而反复发作性呼吸困难、喘鸣、咳嗽、胸闷气短等。VCD多见于青少年人群，经常被误诊为持续性哮喘，而给予高剂量吸入激素、全身激素及支气管舒张剂治疗[69]。鼻窦炎和胃食管反流可加重VCD。哮喘和VCD共患则增加了诊断的难度和疾病的严重程度，尤其是重症哮喘。VCD流量-容积吸气曲线平直或截断，而哮喘则没有这种情况。
肥胖是儿童和成人哮喘的重要危险因素，导致患者生活质量下降、体重指数增加、哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加。肥胖儿童因哮喘住ICU和住院时间延长，使用氧气、沙丁胺醇和静脉使用激素的剂量增大，而且比正常体重的儿童更严重[70,71]。重症哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70%的重症哮喘患者超重或肥胖。肥胖哮喘患者对吸入糖皮质激素不敏感。其独特的临床表型多伴有胃食管反流病，质子泵抑制剂的使用增多、骨密度分数增高、肺功能用力肺活量(FVC)下降、血清IgE水平随BMI增加而下降。湿疹病史更多见，鼻息肉史少见。其机制可能为：(1)机械因素：由于肥胖者过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变了呼吸力学，使肺和胸廓顺应性下降，膈肌位置上移，导致肺容积减少，功能残气量、FEV1和FVC的下降，引起浅快呼吸及通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关。随着体重指数增加，FEV1/FVC比值下降(每增加5个单位，比值下降1%以上)。(2)上调气道炎症反应：肥胖是以炎性细胞因子、脂肪因子[瘦素、脂联素、抵抗素、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)]等增加为特征的全身性和气道炎症。(3)共患疾病：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流、血脂异常者多于非肥胖者[72]。
哮喘合并OSAHS也称为重叠综合征(alternative overlap syndrome)，其共患率高于正常人。OSAS使哮喘难以控制，反复急性发作[73,74,75]，OSAHS加重哮喘的机制：(1)神经反射：呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高致气道反应性增高，甚至诱发喘息；(2)气道炎症：OSAHS的上气道和全身炎症可累及下气道，导致哮喘发作甚至致死性哮喘的风险；(3)OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞；(4)气道重塑：OSAHS患者夜间反复间歇缺氧，可导致缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)表达增多，而HIF的表达与气道重塑密切相关；(5)肥胖：OSAHS患者瘦素水平高使气道反应性增高，通过胰岛素抵抗和脂代谢紊乱途径引起肥胖，导致哮喘难以控制。
月经前后、月经初潮、绝经、甲腺状腺疾病等均会使哮喘加重或恶化。约40%的孕龄期哮喘妇女为月经性哮喘(perimenstrual asthma，PMA)[76]。患者常常症状重，控制困难，是致死性哮喘的触发因素。目前认为，哮喘对免疫反应诱导变应性炎症并影响神经内分泌功能，特别是对下丘脑有重要作用，而神经和内分泌可调控免疫反应。PMA患者常对阿司匹林敏感，且FVC占预计值%降低，提示前列腺素在PMA中起重要作用，月经期前后2～7 d雌激素、黄体激素明显下降，触发炎症致哮喘症状加重[77]。女性重症哮喘患者可合并甲状腺功能亢进危象。甲状腺功能与哮喘风险相关，甲状腺激素受体基因编码多态性影响对支气管舒张剂的反应，提示甲状腺激素至少在某种程度上影响哮喘气道收缩机制[78]。
GERD是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁逆流到食管内从而引起的一系列临床症候群，哮喘合并GRED约占60%～80%[62,63]。有报道哮喘患者共患GERD的比例(34%～89%)明显高于健康人群(5%～10%)，尤其是重症哮喘患者。GERD使哮喘加重[79,80]，其可能机制：(1)伴有GERD的哮喘患者常同时有迷走神经高反应性的自主调节障碍，导致食管下端括约肌张力降低和频发的短暂松弛，酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；(2)吸入气道内的酸性胃反流物可以增强支气管对其他刺激物如对乙酰胆碱的高反应性；(3)微量胃内容吸入气道酸化直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩，气道阻力增加将显著增高气道反应性；(4)酸性胃内容物可激活局部的轴索反射，通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症性物质(如P物质)等，从而导致气道水肿。对有典型GRED症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否患有GRED。
哮喘表型的概念仍缺乏确切定义及一致的标准，由于不同患者临床特征及药物治疗反应性存在差异，区别不同的哮喘临床表型，有助于重症哮喘个体化治疗。依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学等特征，目前针对于重症哮喘提出以下几种可能的临床表型(表2)。
重症哮喘表型的临床特征及治疗反应性
重症哮喘表型的临床特征及治疗反应性
| 表型 | 临床特征 | 治疗反应性 |
|---|---|---|
| 早发过敏性哮喘 | 儿童、早发起病 | 糖皮质激素治疗敏感 |
| 过敏性疾病病史及家族史 | ||
| 皮肤点刺试验阳性 | ||
| 肺部感染病史 | ||
| Th2炎症因子、诱导痰嗜酸粒细胞、FeNO、血清总IgE及骨膜蛋白水平升高炎症的特异性靶向治疗可能获益 | ||
| 晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘 | 成人晚发起病 | 糖皮质激素反应性不佳 |
| 起病时往往病情较严重 | ||
| 鼻窦炎、鼻息肉病史 | ||
| IL-5、IL-13、FeNO等水平可有升高 | ||
| 频繁急性发作性哮喘 | 吸烟 | 更多激素使用 |
| 更差的哮喘控制水平、更低生活质量 | ||
| 高FeNO、痰嗜酸粒细胞水平 | ||
| 更快的肺功能减损 | ||
| 持续气流受限性哮喘 | 成年起病、男性 | 更多激素使用，包括口服糖皮质激素 |
| 吸烟、职业接触等环境暴露 | ||
| FEV1基线水平低 | ||
| 慢性黏膜高分泌状态 | ||
| 持续的血、痰嗜酸粒细胞炎症 | ||
| 频发急性加重而缺乏ICS治疗 | ||
| 肥胖相关性哮喘 | FVC下降 | 全身激素、日需短效β2受体激动剂依赖 |
| 更容易合并湿疹、胃食管反流 | ||
| 少有鼻息肉病史 | ||
| 血清总IgE下降 |
注：Th：辅助T细胞；FeNO：呼出气一氧化氮；IL：白细胞介素；IgE：免疫球蛋白E；FEV1：第一秒用力呼气容积；ICS：吸入糖皮质激素
起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志[81]。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄截断值，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于此表型。患者一般多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史[81,82]，皮肤点刺试验阳性。本表型患者一般对糖皮质激素具有良好反应性[83,84]。Th2炎症因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及Th2炎症生物标志物如诱导痰嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总IgE及骨膜蛋白水平升高[85,86,87]提示此表型患者应用针对炎症的特异性靶向治疗可能获益。
持续的气道嗜酸粒细胞炎症多见于晚发持续嗜酸粒细胞炎症哮喘表型[82,88]，此类患者成人晚发起病，起病时往往病情较严重，多合并鼻窦炎、鼻息肉病史[82]。虽然缺乏过敏性疾病病史，但IL-5、IL-13、FeNO等Th2炎性介质水平可有升高，多与鼻息肉等合并疾病相关[23]。此类患者经常表现出"激素抵抗"[89]，但给予全身激素治疗后，大部分患者的临床症状、肺功能仍可以得到显著改善，应用糖皮质激素仍可获益[90,91,92]。
急性发作在重症哮喘患者中常见，不同哮喘患者会经历不同次数的急性发作。频繁急性发作患者，多为吸烟、更差的哮喘控制水平、更低生活质量、高FeNO水平、高痰嗜酸粒细胞水平、更快的肺功能减损及更多吸入糖皮质激素(ICS)使用。关注此类患者，在哮喘病情监测、减少未来急性发作风险及预后判断方面具有一定意义[93,94]。此种表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分为两种类型。Ⅰ型一般是指在尽管应用大剂量ICS但仍存在较大的呼气峰流速变异率(PEFR>40%)，常见于15～55岁女性患者，多有过敏疾病病史及皮肤点刺试验阳性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情况下，无明显先兆突然急性发作，并迅速进展、威胁生命。深入识别两类哮喘患者，在有效判断哮喘急性发作风险及哮喘患者教育，如避免过敏原接触、掌握基本急救措施等方面具有重要意义。
此种表型的哮喘患者肺功能损害更显著，部分患者可逐渐发展成"固定的"或"持续存在的"气流受限。其危险因素包括：成年起病，男性[95]，吸烟[90]、职业接触等环境暴露[96]，哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治疗[97]，FEV1基线水平低[98]，慢性黏膜高分泌状态[98]以及持续的血、痰嗜酸粒细胞炎症[98]。同时，炎症生物标志物如痰液中高骨膜蛋白水平可能与之相关[99]。此表型患者激素使用更多(包括口服激素)。
肥胖被认为是哮喘的危险因素，其影响哮喘气道炎症及控制水平。在重症哮喘，肥胖患者相对于正常体重者，肺功能如用力肺活量(forced vital capacity，FVC)下降，更容易合并湿疹、胃食管反流病，而少有鼻息肉病史。随着体重指数升高，血清总IgE下降。同时，肥胖患者对全身激素及日需短效β2受体激动剂的药物依赖性更强[100]。
鉴于哮喘患者对症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多，必须由哮喘专科医师正规治疗、规律随访才能做出重症哮喘的诊断[101]。
对重症哮喘患者需要进行仔细和全面的评估，评估的主要内容见表3。
重症哮喘诊断和评估的主要内容
重症哮喘诊断和评估的主要内容
| 哮喘病史 | ||
| 发病年龄 | ||
| 哮喘家族史 | ||
| 治疗经过及治疗反应 | ||
| 急性发作频次和严重程度、需要住院和入住ICU的急性发作次数 | ||
| 环境暴露 | ||
| 过敏原、职业因素、化学刺激物、空气污染 | ||
| 吸烟史 | ||
| 共存疾病和混杂因素 | ||
| 鼻炎-鼻窦炎，此前有无鼻息肉手术史 | ||
| 合并用药：阿司匹林、NSAIDs、β受体阻断剂、AECI和雌激素 | ||
| 胃食管反流 | ||
| 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 | ||
| 月经与哮喘 | ||
| 治疗依从性 | ||
| 身心疾病史 | ||
| 心理-社会环境 | ||
| 体格检查要点 | ||
| 体重指数 | ||
| 有无鼻息肉等共存疾病 | ||
| 有无其他诊断的可能性，如心力衰竭 | ||
| 有无药物不良反应 | ||
| 哮喘病情评估 | ||
| 肺功能：支气管舒张试验或激发试验，肺容积和弥散功能测试 | ||
| 基线评估 | ||
| 一般健康和哮喘控制问卷 | ||
| 血清总IgE和外周血嗜酸粒细胞计数 | ||
| 过敏原皮肤试验 | ||
| 评估气道炎症：诱导痰嗜酸粒细胞计数和FeNO测定 | ||
| 针对共存疾病的其他检查：如食管24 h pH值监测、高分辨率CT等 | ||
注：NSAIDs：非甾体抗炎药；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；IgE：免疫球蛋白E
大多数哮喘患者通过典型的病史即可做出诊断，但重症哮喘临床表现更为复杂，往往缺乏典型哮喘的特征性，容易与其他类似哮喘的疾病相混淆。诊断重症哮喘仍然必须符合GINA和我国哮喘诊治指南的标准，特别强调两点：(1)重症哮喘患者均需要作支气管激发试验或(和)舒张试验、弥散功能在内的全套肺功能测定及峰流速监测，必要时还需要经过1个疗程的治疗试验再次复查肺功能。(2)胸部影像学检查，特别是高分辨率CT(HRCT)，对鉴别其他肺部疾病具有很高的价值，但不推荐作为常规的诊断工具。对症状不典型者，如大量咯痰、肺功能迅速减退及弥散功能降低，应考虑做HRCT检查。部分疾病的临床表现类似哮喘，需要仔细鉴别(表4)。
可能误诊为重症哮喘的疾病
可能误诊为重症哮喘的疾病
| 儿童 | |
| 呼吸调节紊乱 | |
| 声带功能失调 | |
| 毛细支气管炎 | |
| 误吸、反流和吞咽障碍 | |
| 早产及其相关疾病 | |
| 囊性肺纤维化 | |
| 先天性和获得性免疫缺陷 | |
| 原发性纤毛不动综合征 | |
| 中央气道阻塞/受压 | |
| 气道异物 | |
| 先天畸形(如血管环畸形引起气管狭窄) | |
| 气管支气管软化 | |
| 类癌和其他肿瘤 | |
| 纵隔占位/淋巴结肿大 | |
| 先天性心脏病 | |
| 间质性肺疾病 | |
| 结缔组织疾病 | |
| 成人 | |
| 呼吸调节紊乱 | |
| 声带功能失调 | |
| 慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿 | |
| 过度通气综合征伴惊恐发作 | |
| 上气道梗阻 | |
| 慢性充血性心力衰竭 | |
| 药物不良反应(如血管紧张素转化酶抑制剂) | |
| 支气管扩张症 | |
| 肺囊性纤维化 | |
| α-1抗胰蛋白酶缺乏症 | |
| 过敏性肺炎 | |
| 嗜酸粒细胞肺浸润 | |
| 肺栓塞 | |
| 病毒性支气管炎 | |
| 感冒后咳嗽 | |
| 鼻后滴漏综合征 | |
| 支气管损伤/异物(如淀粉样变、类癌、气管狭窄) | |
| 变应性支气管肺曲霉病(ABPA) | |
| 继发性气管支气管软化症 | |
| 类癌综合征 | |
| Churg-Strauss综合征 | |
| 甲状腺机能亢进 | |
哮喘控制的标准应按照GINA的标准进行综合、全面的评估，以下几点为重症哮喘未控制的常见特征：(1)症状控制差：哮喘控制问卷(ACQ)评分>1.5，哮喘控制测试(ACT)评分<20，或符合GINA定义的未控制；(2)频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素(每次3 d以上)；(3)严重急性发作：前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气；(4)持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限(FEV1占预计值%<80%，FEV1/FVC<正常值下限)[104,105]；(5)高剂量ICS或全身性激素(或其他生物制剂)可以维持控制，但只要减量哮喘就会加重。
重症哮喘多存在影响哮喘控制的共存疾病和危险因素。在评估这些因素之前，首先应当评估患者的依从性和吸入技术。可通过测定血清皮质醇和茶碱浓度评估对口服药物的依从性，采用带有电子计数器或通过蓝牙与手机连接的吸入装置评估对吸入药物的依从性。对于不依从的患者，需要进行深入的沟通，制订个体化的管理策略[106]。
除依从性外，与重症哮喘有关的共存疾病还有特应质和过敏症(包括对真菌致敏)、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、神经精神因素(特别是焦虑和抑郁)等。而主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因[107]。
哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义，但识别特定表型的一些特征，将有助于预测患者不同的自然病史，而且可能会最终促成靶向治疗或其他更有效的治疗方法。不同哮喘表型对不同治疗方法的反应性有很大的差异，区分哮喘的表型有助于对患者进行更有针对性的治疗[10]。
重症哮喘的诊断和评估的流程见图4。
注：ICS：吸入糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；ABPA：变应性支气管肺曲霉病；EGPA：嗜酸性肉芽肿性血管炎；NSAIDs：非甾体抗炎药；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂
教育的目的是提高患者对治疗的依从性，使其熟练掌握吸入装置使用技巧，并提高自我管理水平。
如何改善患者的依从性成为当前临床实践的难点问题。解决这一问题首先需要判断患者依从性状态，分析导致患者依从性差的原因，并根据患者存在的问题制定针对性的解决方案，以提高其依从性[1]。此外，开发具有漏吸提醒功能的吸入装置，推广应用交互式语音应答(IVR)系统和移动互联网医疗平台，可有效提高患者的依从性。
吸入装置种类繁多，使用不当会导致哮喘控制不佳，增加哮喘急性发作的风险以及吸入药物的不良反应，甚至使患者产生抵触吸入剂的情绪，因此掌握吸入制剂的正确使用非常重要[108]。国外研究报道70%～80%的患者不能正确使用吸入装置，而且许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置[109]。因此吸入装置的运用技巧培训非常必要。为确保有效使用吸入装置，GINA2014推荐[1]：要基于不同药物、不同患者和费用选择适合的吸入装置，最好鼓励患者参加装置的选择过程；在使用pMDI时接上贮雾罐可改善吸入效果并减少药物的不良反应。
由健康教育团队(包括医生、药师和护士)有效指导的哮喘自我管理可大大降低哮喘患者的致残率，能减少1/3～2/3的哮喘相关住院、急诊就诊和非预期就医、误工/误学时间及夜间憋醒等[1]。由医生帮助制定哮喘行动计划有助于达到上述目标。一份好的"行动计划"应包括自我监测、对治疗方案和哮喘控制水平周期性评估、在症状和(或)PEF提示哮喘控制水平变化时如何及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制、如何及时接受治疗。常用的评估和监测工具有ACT、简易峰流速仪(PEF)和哮喘日记。正确使用峰流速仪和准确记录哮喘日记可有效预防和减少哮喘发作的次数。通过哮喘日记获得的信息有助于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗的反应进行正确的评估[110]，可以总结和分析发作与治疗的关系及规律，并据此选择和调整药物。
(1)屋尘螨：每周用热水洗涤床单和毯子，用烘干机干燥或在太阳下晒干。枕头和垫子加上密封罩。用地板而不用地毯，特别是在卧室内(可能的话，使用带过滤器的除尘器，用杀螨剂或鞣酸杀灭螨虫，但需确保做这些处理时患者不在家中)。(2)带毛动物：使用空气过滤器；动物不要留在家中，至少不要留在卧室中；定期给宠物洗澡。(3)蟑螂：经常彻底清扫房屋。使用杀虫气雾剂，但需确保使用杀虫气雾剂时患者不在家中。(4)室外花粉和霉菌：当花粉和霉菌浓度很高时，关闭门窗，呆在室内；出门时适当佩戴口罩；有条件时变换生活居住环境。(5)室内霉菌：降低室内的湿度，经常清洁任何潮湿的地方。(6)职业性致敏原：确定职业性致敏原后，及时脱离接触，以免病情恶化。
如氮氧化物、臭氧、SO2、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等。
(1)认知重建：认知过程是情感的中介，适应性不良情感与适应性不良认知有关。帮助患者改变对疾病、家庭、社会及生活事件的不正确认识，可以减轻或消除患者的心理障碍。(2)疏导疗法：了解患者的心理状态，使其对哮喘的病因、目前治疗水平和预后有清楚的认识，并对其进行安慰，消除顾虑，树立战胜疾病的信心。(3)家庭心理疗法：家庭成员，特别是哮喘儿童的父母或哮喘成人的配偶，应避免对患者的厌烦和歧视，但也不能对患儿过分的宠爱，以免产生依赖心理。
对于一般疗法无效的心理障碍患者可加用抗焦虑或抗抑郁药物，以降低负面情绪，有助于哮喘的控制。
重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗。(1)ICS：一般而言，哮喘患者吸入糖皮质激素剂量越大，抗炎作用越强。根据2015版GINA，常用高剂量ICS的定义如表5[1]。ICS的剂量-疗效反应存在个体差异，进一步加大ICS剂量(超过2 000 μg/d倍氯米松或等效剂量的其他ICS)以及吸入超微颗粒的ICS对重症哮喘可能更有效，并能减少全身激素用量等，但目前支持证据还不多[2,114]。对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。环索奈德(ciclesonide)作为前体药物，吸入后在肺部被酯酶活化为具有药理活性的代谢物去异丁酰基环索奈德(des-ciclesonide)，其活性是前体药的100倍。环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，可以每日1次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，很少在口咽部活化，因此全身和局部不良反应较少[115]。临床试验发现，治疗重症哮喘时选用环索奈德具有较好的疗效和安全性[115,116]。但ICS剂量过大，可能引起增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。(2)口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服糖皮质激素。有文献报道，每日给予≤7.5 mg的泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效。尽管有学者建议采用生物标志物指导激素的临床应用，但根据痰嗜酸粒细胞和(或)FeNO水平指导重症哮喘的治疗价值仍存有争议。全身糖皮质激素的使用与骨折和白内障风险增加相关。全身激素应用后的体重增加不利于哮喘的控制。因此，长期使用全身激素和大剂量ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测[2]。(3)肌内注射长效激素：文献报道肌内注射长效激素曲安西龙3 ml可用于激素不敏感性重症哮喘患者的治疗[2,117]。但是，其不良反应包括抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性，应避免滥用。
基于不同年龄段的每日高剂量ICS的定义
基于不同年龄段的每日高剂量ICS的定义
| ICS | 每日高剂量ICS的阈值(μg) | |
|---|---|---|
| 6～12岁 | >12岁 | |
| 二丙酸倍氯米松(CFC) | >400 | >1 000 |
| 二丙酸倍氯米松(HFA) | >200 | >400 |
| 布地奈德(DPI) | >400 | >800 |
| 布地奈德(雾化) | >1 000 | － |
| 环索奈德(HFA) | >160 | >320 |
| 丙酸氟替卡松(DPI) | >400 | >500 |
| 丙酸氟替卡松(HFA) | >500 | － |
| 糠酸莫米松(HFA) | ≥440 | >440 |
| 曲安奈德 | >1 200 | >2 000 |
注：ICS：吸入糖皮质激素；CFC：氯氟烃推进剂；HFA：氢氟烷烃推进剂；DPI：干粉吸入器；"－"：不使用
许多重症哮喘患者尽管接受ICS联合短效β2受体激动剂(SABA)和(或)长效β2受体激动剂(LABA)治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量可能进一步改善哮喘的控制。不联合ICS，仅单独应用过多β受体激动剂(SABA、LABA)则可能导致哮喘恶化。当单独使用超过推荐剂量的β受体激动剂时，可能使哮喘的病死率增高[2]。皮下注射特布他林有助于控制重症哮喘的发作和减少住院[118]。在特殊情况下，对于Ⅱ型脆性哮喘患者可以通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素[119]。
重症哮喘的治疗中，LABA(沙美特罗或福莫特罗)联合ICS的复方吸入制剂的疗效明显优于单药。目前临床上较为广泛应用的ICS和LABA的复方吸入制剂包括布地奈德/福莫特罗(320/9 μg)、氟替卡松/沙美特罗(500/50 μg)和丙酸倍氯米松/福莫特罗(100/6 μg)。一些每日仅需1次给药的LABA，例如茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗(carmoterol)、奥达特罗(olodaterol)和维兰特罗(vilanterol)等和ICS组成的复方制剂正在进行临床试验中。糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器[120]已经上市。研究结果显示，丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗对重症哮喘患者有效[121,122,123]。
短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重症哮喘患者的气喘症状，并能减少因β受体激动剂过量使用所致的震颤和心悸等不良反应[2]。对于已经应用中～高剂量ICS伴(或不伴)LABA的重症哮喘患者，长效抗胆碱药(LAMA)噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重[124]，改善肺功能[125,126]。每日1次给药的格隆溴铵(glycopyrrolate)和芜地溴铵(umeclidinium)，每日2次给药的阿地溴铵(aclidinium bromide)等正在进行临床研究。LABA/LAMA/ICS的三药复方吸入剂(布地奈德、福莫特罗、噻托溴铵)已经在一些国家用于哮喘治疗，其他三药复方吸入剂，如布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、莫米松/茚达特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵等正在进行临床试验[124]。
对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可使哮喘容易控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。但该药在重症哮喘中的地位尚无研究报道[2]。
多项关于未使用LABA的中～重症哮喘患者中的研究结果显示，ICS联合白三烯调节剂对改善肺功能具有一定疗效。但阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无定论[2]。
临床试验结果显示，甲氨蝶呤可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。连续治疗4～5个月后，可使口服激素剂量平均减少50%。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医生指导下使用。属于此类的其他药物包括静脉注射免疫球蛋白、氨苯砜(depsone)、秋水仙碱(colchicine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)和环孢素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。
哮喘的慢性气道炎症主要是由Th2免疫反应过度增强所驱动。Th2反应过度增强的表现有体内IL-4、IL-5、IL-13、IgE水平升高和气道内嗜酸性细胞增多等表现。但近年也发现部分哮喘患者体内Th2细胞因子水平不高。因此，根据Th2细胞因子水平的高低，哮喘可分为高Th2和低Th2的两种表型。近年，针对高Th2表型患者的生物靶向治疗药物成为哮喘新药开发的热点之一。针对Th2反应驱动的重症哮喘，生物靶向治疗药物带来了新的希望。
能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合，从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。奥马珠单抗(Omalizumab)是第一个在国外上市，用于哮喘治疗的抗IgE单抗。大多数的临床研究结果都证实，奥马珠单抗可以减少重症哮喘的急性发作率，也可以在一定程度上改善生活质量、哮喘症状和肺功能等[127,128]。2006版GINA就开始推荐奥马珠单抗作为哮喘的第5步治疗，即经过吸入大剂量糖皮质激素并联合LABA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制的重症过敏性哮喘。新版GINA则推荐将过去的第5步治疗改称为"叠加"治疗，即不单独用于哮喘治疗，只是在ICS/LABA等常规控制药物基础上的治疗选择。
奥马珠单抗治疗的剂量需要根据患者血清IgE水平及体重来确定合适的给药剂量和频率。每次给药的剂量为70～600 mg皮下注射治疗，每2～4周注射1次。长期使用奥马珠单抗治疗的安全性良好，也不增加注射后发生恶性肿瘤的风险。主要不良反应为注射部位的局部反应。需要重视的是注射后的过敏反应，有个别报道注射后发生危及生命的过敏反应。所以，注射后的严密观察非常重要。
IL-5是嗜酸性细胞在骨髓中分化、生成以及在体内增殖过程中最重要的细胞因子。抗IL-5单抗的作用就是通过阻断IL-5的作用，抑制体内的嗜酸性细胞增多。在早期的抗IL-5单抗临床试验中，其主要临床终点指标都没有达到预期的目标。以后，改进了试验的设计，将嗜酸性细胞增多的重症哮喘作为研究对象。结果显示，抗IL-5单抗可以减少近50%的急性加重，减少约1/3的急诊或住院率，还可以减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等[129,130]。2015年底抗IL-5单抗(美泊珠单抗)已经分别被美国和欧盟批准上市。在研发中的还有抗IL-5单抗Reslizumab和抗IL-5受体单抗Benralizumab等。
IL-4和IL-13都是Th2重要的细胞因子。在哮喘炎症发生发展中起重要作用。抗IL-13单抗(Lebrikizumab)治疗重症哮喘的结果显示，对骨膜蛋白(Th2反应标志物)水平高的患者可以减少超过50%的急性加重。但对骨膜蛋白低的患者则几乎无效[131]。该结果证明，只有针对高Th2表型患者抗IL-13单抗才有更好的临床疗效。
抗IL-4受体(Dupilumab)可以特异性地与IL-4受体的α亚基结合，从而阻断IL-4的生物学作用。在针对嗜酸性细胞增多的中重度患者临床研究[132]中发现，Dupilumab可以减少近90%的急性发作，显示出非常好的治疗效果。不足是该研究的样本量太小，还需要扩大样本量进行验证其临床疗效。
此外，还有许多针对哮喘炎症不同环节的生物靶向治疗药物都已经进入临床研究阶段，但疗效还不确定。以上介绍这些针对Th2反应的靶向药物，大多可以减少患者50%以上的急性加重，同时对生活质量、肺功能以及哮喘症状评分也可以获得一定程度的改善。这些新药的上市将给高Th2表型的重症哮喘带来新的希望，也把我们带入哮喘个体化治疗的新时代。然而，哮喘是一种高度异质性的疾病，哮喘的炎症也十分复杂。仅依靠单一的抗炎通道很难完全控制哮喘炎症的发生发展。所以，目前的生物靶向治疗药物也只是重症哮喘治疗的一种补充，还不能替代常规的治疗药物。
支气管热成形术(bronchial thermoplasty，BT)是一项新的在支气管镜下进行的非药物治疗技术，被用于哮喘治疗领域，此技术能够减少气道平滑肌(airwaysmoothmuscle，ASM)的数量、降低ASM收缩力[133,134,135,136,137]、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量，并减少药物的使用[138,139,140,141]。我国于2014年3月正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，其疗效与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实[142,143,144,145]。目前对BT作用机制的研究结果[146]显示，BT还可通过减少ASM数量从而减少血管生成因子的产生并延缓气道重塑进程。
目前国外的研究结果均提示，BT术后虽然在短期内有增加哮喘恶化的风险，且呼吸道的不良反应也有增多(如术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳痰、夜间憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不张及肺脓肿等与手术相关的症状)，术后还可出现发热、头痛、声嘶等非典型症状[138,139,140,141,147,148]，但这些症状一般在7 d内均可明显缓解[149]。5年随访的观察研究结果显示，BT后未发现长期的并发症[150,151]，可以明显降低哮喘的急诊率和住院率，HRCT及支气管镜检查均未发现BT后支气管扩张或气道狭窄等气道结构的改变[138,139,140,141,147,152]。
2010年美国食品药品监督管理局(FDA)批准将BT用于18岁以上且已经应用足量的ICS和LABA治疗后仍不能良好控制的重症哮喘患者。GINA在2014及2015年的指南中将BT的证据等级提升为B级，与抗IgE治疗、口服糖皮质激素等并列为第5级治疗方案的一种常规治疗手段，建议在部分成人重症哮喘患者中应用。
患者选择是BT治疗成功的前提，并影响着BT的近期安全性和远期疗效。目前国内临床BT治疗中的经验显示，对于那些已经规范使用了GINA第4级或第5级治疗方案已半年或更长时间治疗后仍然不能达到良好控制的哮喘患者和已经规范使用GINA第4级或第5级治疗方案后虽然可以维持哮喘控制但在降级治疗中(尤其是口服激素减量时)反复失去控制的患者可以考虑采用BT的治疗；对于那些存在很多哮喘急性发作和病情波动风险因素以及不可避免环境刺激和不可纠正的依从性差的特殊患者也可以探讨BT治疗的可行性[153]。
围手术期管理也是保证BT安全的重要方面。术前评估肺功能以判断哮喘患者病情的严重程度，以及BT手术的风险和安全性。FEV1越低BT手术的风险就越高。在规范治疗的情况下，哮喘患者的基础肺功能水平FEV1占预计值%>50%或者FEV1>1 L，可以增加BT治疗的安全性。对于接受全身糖皮质激素或支气管舒张剂治疗后，仍然FEV1占预计值%<40%的患者，BT手术的风险相对较高。另外，患者合并疾病越多术前术后管理的要求就越多，比如术前需要良好地控制血压和血糖，对合并OSAHS的重症哮喘患者在术中麻醉时需要更多的注意事项且风险更大。而合并疾病是重症哮喘病情波动非常重要的风险因素，对每一位重症哮喘患者都应该评估其合并疾病，如高血压、糖尿病、肥胖、OSAHS、鼻炎/鼻窦炎、胃食管反流病等。因此，掌握BT的适应证、选择合适的患者、评估术前肺功能和合并疾病的控制情况、遵守手术操作规程、麻醉方式的选择以及术后随访观察都是保障BT安全性和有效性的重要方面[154]。
自2014年我国批准BT临床应用以来，国内多家医院先后开展了该项技术，目前正在进行中国的BT登记性研究，但国内的BT病例报道还较少。2016年发表的目前国内报道例数最多、随访时间最长的临床研究数据[155,156]显示，BT术后1年内重症哮喘急性发作率、因哮喘急性发作住院率、口服激素剂量均较术前1年明显下降，且术后重症哮喘急性发作率下降79.4%，因哮喘急性发作住院率下降89.4%。
但BT的长期疗效与安全性仍需更长期的随访结果和大样本且设计严谨的随机双盲试验以及临床患者的登记性研究来证实[157]。
我们对重症哮喘的发生、发展、预后和转归尚有很多不清楚的地方，重症哮喘防治的研究应作为我国今后的一项重要工作。应通过协作研究获得我国重症哮喘的临床特征、控制水平及疾病负担基线数据，探讨重症哮喘发生的危险因素，开展重症哮喘的临床表型研究，提出可用于诊断和分型的生物标志物，建立重症哮喘的诊断和评估流程，探索综合治疗为基础的基于表型的包括生物靶向治疗和BT等个体化治疗方案，获得提高哮喘控制水平、改善患者生命质量、降低疾病负担的循证医学证据，从而为我国重症哮喘采取精准治疗提供依据[10]。
起草专家名单(按汉语拼音排序)：蔡绍曦(南方医科大学南方医院)；陈萍(沈阳军区总医院)；黄茂(南京医科大学第一附属医院)；林江涛(中日友好医院)；刘春涛(四川大学华西医院)；苏楠(中日友好医院)；王长征(第三军医大学新桥医院)；吴昌归(第四军医大学西京医院)；杨冬(上海复旦大学中山医院)；殷凯生(南京医科大学附属第一医院) ；张永明(中日友好医院)；周新(上海交通大学附属第一人民医院)
主审专家：钟南山(广州医科大学附属第一医院)
参加讨论专家名单(按汉语拼音排序)：程晓明(第三军医大学新桥医院)；戴元荣(温州医学院附属第二医院)；郭雪君(上海交通大学医学院附属新华医院)；姜淑娟(山东省立医院)；金美玲(上海复旦大学中山医院)；孔灵菲(中国医科大学附属第一医院)；赖克方(广州医科大学附属第一医院)；刘荣玉(安徽医科大学第一附属医院)；邱晨(深圳市人民医院)；沈华浩(浙江大学医学院附属第二医院)；汤崴(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；唐华平(青岛市立医院)；谢华(沈阳军区总医院)；袁雅冬(河北医科大学第二附属医院)；张旻(上海交通大学附属第一人民医院)；张清林(广州医科大学附属第一医院)；赵伟和(宁波市第二医院)
统稿专家：邢斌(中日友好医院)
