重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt－PA)是目前治疗急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)最有效的药物，时间窗内静脉rt－PA溶栓是惟一被证实可以减少AIS生存患者残疾率的治疗方法。自2006年我国《临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识》[1]发表以来，AIS静脉溶栓治疗取得很大的进展，因此有必要对专家共识进行更新。
1995年国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的美国国立神经病和卒中研究所(the national institute of neurological disorders and stroke，NINDS)研究首次显示了符合适应证的AIS患者发病3 h内静脉rt－PA溶栓的有效性和安全性[2]。2004年包括NINDS及其他4项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[欧洲急性卒中研究(the European Cooperative acute stroke study，ECASS－Ⅰ和ECASS－Ⅱ)、阿替普酶急性非介入溶栓治疗缺血性卒中研究(Alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke，ATLANTIS－A和ATLANTIS－B)]亚组的汇总分析证实发病3 h内静脉应用rt－PA效益明显超过风险，与安慰剂相比明显提高良好预后比例，其1.5 h内和1.5～3 h内OR值分别为2.81(95%CI 1.75～4.50)和1.55(95%CI 1.12～2.15)[3]。此外，欧洲和中国的溶栓登记研究为临床实际应用静脉rt－PA治疗发病3 h内AIS提供了进一步支持[4,5]。2012年最新发表的溶栓Meta分析也再次证实发病3 h内静脉rt－PA溶栓明显增加生存及非残疾比例(OR 1.53，95%CI 1.26～1.86)[6]。
上述2004年的汇总分析为发病3～4.5 h内静脉rt－PA溶栓依然提供了初步依据(良好预后OR 1.40, 95%CI 1.05～1.85)[3]，2008年发表的国际多中心、随机、双盲安慰剂对照的ECASS－Ⅲ研究则为其提供了直接证据：在821例发病3～ 4.5 h患者中，rt－PA静脉溶栓增加3个月良好预后率(OR 1.34%，95%CI 1.02～1.76)。但要强调指出，与上述其他溶栓研究不同，ECASS－Ⅲ将严重卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)>25分]，或影像学显示早期大面积脑梗死证据、既往卒中同时合并糖尿病的患者作为排除标准[7]。随后发表的中国溶栓登记研究[5]、国际溶栓登记研究[8]和2010年的溶栓汇总分析[9]为发病后3～4.5 h静脉rt－PA溶栓能够获益提供了进一步证据。
扩大时间窗至发病后6 h的ECASS－Ⅰ、Ⅱ、ATLANTIS－A和发病后5 h的ATLANTIS－B研究均以失败而告终[3]。2010年的溶栓汇总分析纳入NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像评估溶栓研究(echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET)，显示基于临床和平扫CT选择的AIS患者，rt－PA静脉溶栓对于超过4.5 h的患者，其危害超过获益[9]。AIS发病6 h内静脉rt－PA溶栓最大规模的国际多中心、随机对照、开放、盲法评估终点事件的国际卒中研究(international stroke trial，IST)－3刚刚揭晓。该研究纳入3035例患者，与对照组相比，溶栓组6个月后无残障存活(主要终点)差异无统计学意义，6个月生存及良好预后(次要终点)明显增高(OR 1.26，95%CI 1.04～1.53)；症状性颅内出血(symptomatic intracranial haemorrhage, sICH)显著增加(7%比1%，OR 6.94, 95%CI 4.07～11.8)，7 d内病死率明显增高(11%比7%，OR 1.60, 95%CI 1.22～2.08)，但7 d至6个月的病死率明显降低，因此6个月时2组病死率完全一致(27%)。进一步亚组分析显示，发病后<3 h使用rt－PA明显获益，而超过3 h者，获益差异未达统计学意义[10]。IST－3发表后的最新Meta分析(包括12个静脉溶栓随机对照研究，较大部分数据来自IST－3)结论与IST－3研究结果基本一致[6]。综合上述研究，发病后4.5～6 h的AIS患者能否从静脉rt－PA中获益尚需进一步的研究证据。
上述溶栓研究中，除ECASS－Ⅰ使用1.1 mg/kg之外，所有其他随机对照研究、登记研究的绝大部分病例均使用0.9 mg/kg(总量不超过90 mg)，其中10%静脉推注，余量持续1 h以上静脉泵注。日本溶栓登记研究提示0.6 mg/kg治疗AIS对日本患者可能安全有效[11,12]，但缺乏与安慰剂或与标准剂量的对照研究。2011年一项包括上述两项日本溶栓研究在内的远东地区rt－PA静脉溶栓的汇总分析显示，0.9 mg/kg的疗效要优于0.6 mg/kg，而两组出血风险一致[13]。
rt－PA治疗AIS会增加出血风险，包括颅内和颅外出血。颅内出血又分为无症状性及sICH[2,3,4,5,6,7,8,9,10,14]，或根据影像学分为出血性梗死(梗死灶内点状或小片状出血)和脑实质血肿[15,16,17]。但导致不良预后(包括导致死亡)的主要是sICH，尤其是NIHSS增加≥4分和脑实质血肿－Ⅱ型(血肿>1/3梗死面积伴明显占位效应)者，且这些严重出血转化随时间窗延迟而增高[2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18]。出血性梗死，甚至脑实质小血肿并不带来差的临床预后，甚至可提示早期再通和更好预后的可能[14,15,16,17,18]。虽然静脉rt－PA溶栓可增加严重出血风险，但整体不增加病死率，反而可明显降低死亡加残疾的比例[2,3,4,5,6,7,8,9,10]。
通过回顾性分析，目前已经建立预测rt－PA静脉溶栓后出血风险的有关量表，包括溶栓后出血(HAT)评分[19]、卒中安全治疗及症状性颅内出血风险(SITS)评分[20]和SEDAN评分[21]，可以考虑使用这些量表预测AIS患者rt－PA静脉溶栓后的出血风险，但这些量表尚需要前瞻性研究的进一步验证，目前不建议用这些量表作为排除溶栓、或事后评价某个患者是否应该溶栓的工具。
早期rt－PA的随机对照研究中将年龄>80岁的患者排除在外，但在临床实践中已经有较多年龄>80岁的AIS患者在时间窗内(多数为<3 h)使用静脉rt－PA依然获益的报道。2010年一项包括对多个研究5817例患者(其中1585例溶栓，21%为>80岁)的分析，以及2011年一项包括13项队列研究资料共3556例rt－PA溶栓患者(其中764例>80岁)的汇总分析显示，虽然年龄>80岁患者rt－PA静脉溶栓后的整体预后差于<80岁患者，但优于同龄不溶栓患者，且并不显著增加sICH风险[22,23]。刚揭晓的IST－3研究中53%的患者年龄>80岁，其亚组分析[10]及最新的汇总分析[6]发现>80岁者6 h内溶栓获益至少不差于<80岁亚组，但主要获益来自发病<3 h亚组。
房颤是最常见的心源性卒中病因，容易导致严重卒中，其自发出血转换风险较高。但各大溶栓研究均未将房颤作为排除标准，纳入患者中包含约20%的房颤患者[6,8]，且后分析均未发现房颤或心源性卒中是rt－PA静脉溶栓后颅内出血转换的独立危险因素[14,15,16,17,18,19,20,21,22]。虽然NINDS研究的一项后分析显示房颤合并基线NIHSS>17分是不良预后的预测因素[24]，但有研究表明接受rt－PA静脉溶栓患者的预后依然优于对照组[25,26]。新近IST－3研究中其合并房颤者高达30%，合并房颤患者接受rt－PA静脉溶栓后的获益至少不差于合并房颤者[10]。
因抗凝本身增加出血风险，溶栓随机对照研究均将发病时使用口服抗凝剂、发病前48 h内使用肝素且部分凝血活酶时间延长作为明确的排除标准，而使用抗血小板药物并不是排除标准。最近发表的加拿大卒中网和美国跟着指南走两个大样本登记项目的结果显示，对于发病时口服抗凝剂，但国际标准化比值(INR)<1.7的患者在发病3 h内实施静脉rt－PA溶栓不增加出血转换风险，而且可减少不良预后结局[27,28]。
美国跟着指南走的大宗卒中登记资料显示轻型卒中或症状快速改善卒中患者如果不接受rt－PA治疗，有近1/3的患者将出现远期不良结局[29]，提示应重视对该类患者的评估和关注，以筛查可能从溶栓获益的患者。但既往所有溶栓随机对照研究均将轻型卒中和症状快速改善的卒中(NIHSS减少≥4分)作为排除标准，仅包含少数NIHSS<5分的轻型卒中患者。NINDS研究中以5种不同定义的轻型卒中患者均从静脉rt－PA治疗中获益[30]，但NIHSS<5分者仅58例(42例溶栓，16例安慰剂)，未能显示rt－PA治疗的显著获益，且整个研究人群无单纯运动障碍、单纯面瘫、单纯共济失调、构音障碍、单纯感觉性卒中或NIHSS为0分的患者[31]。溶栓登记研究显示NIHSS<5分的患者在3～4.5 h时间窗内接受rt－PA静脉溶栓后出现包括sICH在内的不良预后风险很低[8]。尚有其他小型临床观察研究提示对NIHSS 1～5分、症状快速改善的患者，时间窗内静脉使用rt－PA不增加sICH风险，且存在一定临床获益[32]。
NINDS研究并无明确NIHSS的上限排除标准，对其出血分析显示NIHSS>20分是sICH的危险因素[14]。其他几个溶栓研究也显示高NIHSS、基线CT显示大面积梗死早期征象(如大脑中动脉高密度影、脑室受压、脑沟变浅等)者溶栓后颅内出血风险增高，但与脑实质血肿风险增加的相关性并不完全确定[19,20,21]。ECASS－Ⅲ将NIHSS>25分和大面积梗死早期影像学征象(累计大脑中动脉1/3以上区域)视为严重卒中标准而排除在rt－PA静脉溶栓的指征之外[7]。然而针对NINDS、ECASS－Ⅰ、Ⅱ和ATLANTIS的汇总分析发现即使其基线NIHSS>20分，其溶栓依然获益，获益程度并不劣于<20分者，且NIHSS不是脑实质血肿－Ⅱ型出血转换的独立危险因素[3]。
高血压和高血糖是rt－PA溶栓后不良预后和sICH的危险因素[2,3,10,14]。溶栓时收缩压>185 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)或者舒张压>110 mm Hg被视为溶栓研究的排除标准，所以在溶栓前和溶栓后24 h内应控制血压小于上述水平。但过于积极的降压可能减少缺血半暗区的整体灌注，减少良好预后的机会。同时应按照现行指南对高血糖进行控制。
所有溶栓研究均规定在溶栓后24 h内禁止使用抗血小板和抗凝治疗，以免增加严重出血并发症发生[2,3,4,5,6,7,8,9,10]。为防止早期复发，溶栓24 h后，若无症状加重，不必常规CT检查而启动抗血小板治疗。
rt－PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不规范使用相关。根据溶栓登记研究，不同医院接受rt－PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关。rt－PA静脉溶栓应在有条件的医院、经规范培训的专科医师按照指南进行，从而可以获得与溶栓随机对照研究一致的结果[4,5]。
我国"十一五"期间的研究显示AIS患者只有16%在发病3 h内被送到医院，1.3%接受静脉rt－PA溶栓；而在3 h内越早送到医院者更有机会接受rt－PA溶栓治疗；在卒中治疗的关键绩效指标中，溶栓治疗的中美差距最大：美国发病2 h内到院rt－PA溶栓率为70%，我国仅9%；我国患者达到急诊至使用rt－PA的时间(door to needle time，DNT)明显延长(115 min)，从影像检查到溶栓治疗的时间长达86 min；DNT<60 min仅占7%，而美国同期则已经达到27%[39,40]。美国跟着指南走项目纳入25 504例rt－PA溶栓患者，与DNT≥60 min患者相比，DNT≤60 min患者院内病死率和sICH显著降低[39]。
1．疑似AIS患者发病4.5 h内，对适应证患者推荐基于临床和平扫CT选择患者的静脉rt－PA溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小(Ⅰ级推荐，A级证据)(附录)。
2．年龄>80岁，具有溶栓适应证的AIS患者，静脉rt－PA溶栓依然获益(Ⅱ级推荐，B级证据)。
3．符合适应证的合并房颤患者或心源性卒中推荐静脉rt－PA溶栓(Ⅱ级推荐，B级证据)；发病时口服抗凝剂，且INR<1.7符合适应证的患者，推荐静脉rt－PA溶栓(Ⅲ级推荐，C级证据)；轻型卒中的患者也可能从静脉rt－PA溶栓中获益(Ⅱ级推荐，B级证据)；症状快速改善的AIS可考虑探索性静脉rt－PA溶栓(Ⅲ级推荐，C级证据)；严重卒中(NIHSS>25分，或影像学显示早期大面积脑梗死证据)溶栓需谨慎(Ⅲ级推荐，C级证据)；急性基底动脉闭塞溶栓时间窗可以适当延长，且可不受NIHSS评分限制，除考虑动脉溶栓外可直接考虑静脉rt－PA溶栓(Ⅳ级推荐，D级证据)。
4．基于多模式影像学技术扩大时间窗(4.5 ～9 h)的rt－PA静脉溶栓尚需进一步研究证据，推荐在有条件的单位开展探索性研究(Ⅳ级推荐，D级证据)。
5．静脉rt－PA溶栓的推荐剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，其中总量的10% 1 min内静脉推注，剩余的90%以输液泵静点，持续1 h以上滴完(Ⅰ级推荐，A级证据)。
6．溶栓患者应控制高血压和高血糖。溶栓前后血压应控制在185/110 mm Hg以下(Ⅱ级推荐，B级证据)；血糖控制目标应遵循急性缺血性卒中中国指南(2010版)(Ⅳ级推荐，D级证据)。
7．rt－PA静脉溶栓后的颅内出血转换的干预：溶栓后24 h内症状加重，应首先通过影像学确定有无sICH(Ⅰ级推荐，A级证据)。影像学发现的无症状性或出血性梗死，无需特殊干预，应遵循指南在溶栓后24 h常规启动并维持抗血小板治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)；对于sICH，或脑实质血肿形成，应暂缓使用或停用抗血小板治疗，并积极控制血压，必要时手术清除血肿(Ⅳ级推荐，D级证据)。对于溶栓后非出血原因导致的症状恶化，或好转后再加重，应通过临床、实验室及神经影像学检查尽可能明确其原因，采取针对性的干预(Ⅳ级推荐，D级证据)。
8．rt－PA静脉溶栓应在有条件的医院、经规范培训的专科医师按照指南进行(Ⅱ级推荐，B级证据)。
9．建议加强公众健康教育，整合院前急救体系，鼓励患者或市民使用"120"急救系统，鼓励患者及急救人员使用简易卒中筛查量表，减少院前延误；医疗中心应建立院内卒中规范急诊管理体系，对于时间窗内到达医院的患者，启动基于临床和平扫CT选择病人的静脉rt－PA溶栓，避免其他盲目检查，尽量缩短获得基本检验和CT结果的时间，最终尽可能使DNT<60 min(Ⅲ级推荐，C级证据)。
共识专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)：陈康宁(第三军医大学西南医院)；程焱(天津医科大学总医院)；丁美萍(浙江大学医学院附属第二医院)；高连波(中国医科大学附属第四医院)；董强(复旦大学附属华山医院)；柯开富(南通大学附属医院)；李焰生(上海交通大学仁济医院)；刘丽萍(首都医科大学附属北京天坛医院)；罗本燕(浙江医科大学第一医院)；戚晓昆(海军总医院)；帅杰(第三军医大学新桥医院)；徐安定(暨南大学附属第一医院)；许予明(郑州大学第一附属医院)；徐运(南京鼓楼医院)；David Wang(美国伊利诺伊州立大学卒中中心)；王丽娟(广东省人民医院)；王柠(福建医科大学第一医院)；王少石(上海市第一人民医院分院)；汪昕(复旦大学附属中山医院)；王伊龙(首都医科大学附属北京天坛医院)，王拥军(首都医科大学附属北京天坛医院)；曾进胜(中山大学附属第一医院)；赵钢(第四军医大学西京医院)；赵性泉(首都医科大学附属北京天坛医院)；周盛年(山东大学齐鲁医院)
资料整理：黄立安(暨南大学附属第一医院)
1．推荐强度(分4级，Ⅰ级最强，Ⅳ级最弱)
Ⅰ级：基于A级证据或专家高度一致的共识
Ⅱ级：基于B级证据和专家共识
Ⅲ级：基于C级证据和专家共识
Ⅳ级：基于D级证据和专家共识。
2．治疗措施的证据等级(分4级，A级最高，D级最低)
A级：多个RCT的Meta分析或系统评价；多个RCT或1个样本量足够的RCT(高质量)
B级：至少1个较高质量的RCT
C级：未随机分组但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究或病例对照研究
D级：无同期对照的系列病例分析或专家意见。
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