长Q-T间期综合征的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 289-294. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.011
1　简介
1.1　遗传方式和流行病学

长Q-T间期综合征(Long Q-T syndrome，LQTS)是一组常染色体单基因遗传病，由心肌细胞离子通道蛋白或其调控蛋白功能异常所致，以QT间期延长、T波异常、尖端扭转型室速(torsade de pointes，TdP)为心电图表现，反复发生晕厥、抽搐、甚至心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)为临床特征。大约50%的突变携带者缺乏典型的临床表现。LQTS的患病率约为1/2500，平均发病年龄为14岁。未经治疗的LQTS患者SCD的年发生率为0.03%～0.90%[1]，晕厥的年发生率约为5%，10年病死率可达50%[2]。本病无显著的种族或地域分布差异[3,4,5]。在我国，LQTS患者以女性多见，从婴幼儿至老年均可发病，但以年轻人为主。疾病的诱因和发作症状与国外报道类似。

1.2　临床表现

LQTS的临床表现又分为心脏事件(恶性心律失常)和心电图异常。心脏事件主要为TdP以及由TdP蜕变的心室颤动，导致晕厥、抽搐、SCD。LQTS主要累及年轻人，其心脏结构一般正常，通常无前驱症状。从基因突变的角度，LQTS可分为诸多亚型，其中LQT1～3型最为常见，占总体的>90%[6]。晕厥和SCD通常发生在40岁之前，尤其是LQT2和LQT3。而LQT1患者40岁之后发生心脏事件仍不少见，其诱因通常为：LQT1：剧烈运动(跑步、游泳等)和情绪应激(恐惧、惊吓和生气等)；LQT2：突然的声音刺激(如闹铃惊醒)；LQT3：休息和心率慢；LQT4：运动和精神紧张；LQT7：低钾[7,8]。

心电图异常表现为Q-T间期延长，ST-T异常(T波形态多变，出现U波或TU融合)、TdP以及心室颤动。LQTS基因亚型与心电图特征存在一定的关联(表1)[9,10]。LQT1具有平滑、基底部较宽的T波；LQT2具有低振幅、带切迹/双峰T波；LQT3具有晚发尖锐/双相T波，ST段平直或斜形延长。各型LQTS的心电图形态存在一定的重叠。在同一家系中，可观察到T波形态的不均一性。即便是同一LQTS患者，心电图T波图形也可能多变，QT间期可暂时正常化。对于隐匿性LQT1和LQT2(静息下QT间期正常)，运动试验或儿茶酚胺注射能够揭示出其特征性心电图异常。长短周期现象和T波电交替是预测发生TdP的敏感指标。

表1

常见LQTS的表型

表1

常见LQTS的表型

表型 LQT1 LQT2 LQT3
T波形态 基底宽 电压低、双峰/切迹 出现晚、尖锐/双相；ST段平直/斜形延长
运动触发(%) 62 13 13
激动触发(%) 26 43 19
静息或睡眠发作(%) 3 29 39
β阻滞剂减少心脏性猝死(%) 75 50 未确定
易患人群 5～15岁男孩 成年女性 成年男性及婴儿
幼年猝死时LQTS基因阳性率(%) 10 10 68

除心电图差异外，LQTS基因亚型还与其他临床特征存在关联：LQT7(Andersen-Tawil综合征)伴有肌肉无力、脊柱弯曲和面部畸形；LQT8(Timothy综合征)伴有皮肤畸形、神经发育异常和认知障碍；常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征(Jervell and Lange-Nielsen syndrome，JLNS)伴有耳聋。

2　发病机制

约70%的LQTS患者可发现基因缺陷[11]。20世纪90年代中期，LQTS的首个致病基因被发现，至今已有17型被确认[12]，这些基因分别编码心脏电压门控钾、钠、钙等离子通道蛋白及相关因子和膜调节蛋白(表2)。其中，携带KCNQl(LQT1)、KCNH2(LQT2)和SCN5A(LQT3)3个基因突变者占总体的75%，携带其他致病变异者占5%～10%[13]。目前仍有15%～20%的患者无法用已知的基因解释，提示存在未发现的致病基因。大多数LQTS呈家族聚集，但亦有散发病例。散发病例可能由新发突变引起。LQTS主要呈常染色体显性遗传(Romano-Ward综合征)，KCNQl和KCNEl除常染色体显性遗传外，亦可呈常染色体隐性遗传(与耳聋相关的JLNS)。国内的一项注册研究发现，在230例LQTS患者中，46例携带KCNQ1突变，54例携带KCNH2突变，4例携带SCN5A突变[14,15]。突变位点与临床表型具有相关性，与国外报道一致[16]。LQTS具有外显延迟性，携带者的发病时间不等，部分在宫内即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表现和传统的实验室检查进行分型，而需要借助基因诊断。

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表2

LQTS亚型及遗传学基础

表2

LQTS亚型及遗传学基础

亚型 发生率(在所有突变中的占比) 染色体位点/基因 编码蛋白 蛋白功能 突变作用
Romano-Ward综合征(常染色体显性遗传)          
LQT1 45%～50% 11p15.5/KCNQ1 Kv7.1 IKs通道的α亚基 IKs↓
LQT2 40%～45% 7q36.1/KCNH2 Kv11.1 IKr通道的α亚基 IKr↓
LQT3 3%～8% 3p22.2/SCN5A Nav1.5 Na＋通道的α亚基 INa，L↑
LQT4 <1% 4q25-26/ANK2 Ankyrin B 锚定蛋白 INa，L↑
LQT5 <1% 21q22.1/KCNE1 minK IKs通道的β亚基 IKs↓
LQT6 <1% 21q22.11/KCNE2 MiRP1 IKr通道的β亚基 IKr↓
LQT7 <2% 17q23/KCNJ2 Kir2.1 IK1通道α亚基 IK1↓
LQT8 <1% 12p13/CACNA1C Cav1.2 Ca2 ＋通道α亚基 ICa，L↑
LQT9 <0.5% 3p25/CAV3 Caveolin 与Nav1.5共定位于细胞膜 INa，L↑
LQT10 <0.1% 11q23.3/SCN4B Sodium channel β4 subunit Na＋通道β亚基 INa，L↑
LQT11 <0.1% 7q21.2/AKAP9 A - anchor protein 9 介导IKs通道磷酸化 IKs↓
LQT12 <0.1% 20q11.2/SNTA1 Alpha-1 syntrophin 调节Na＋通道功能 INa，L↑
LQTS13 <0.1% 11q24.3/KCNJ5 Kir3.4 IKAch亚单位 IKAch↓
LQTS14 <0.1% 14q32.11/CALM1 Calmodulin1 调节Ca2＋通道功能 ICa，L↓
LQTS15 <0.1% 2p21/CALM2 Calmodulin2 调节Ca2＋通道功能 ICa，L↓
LQTS16 未知 19q13.32/CALM3 Calmodulin3 调节Ca2＋通道功能 ICa，L↓
LQT17 未知 6q22.31/TRDN Triadin 调节心肌Ca2＋释放和兴奋-收缩偶联 Calcium release units↓
Jervell and Lange-Nielsen综合征(常染色体隐性遗传)          
JLN1 <0.5% 11p15.5/KCNQ1 Kv7.1 IKs通道的α亚基 IKs↓
JLN2 <0.5% 21q22.1/KCNE1 minK IKs通道的β亚基 IKs↓
3　疾病诊断
3.1　实验室检查

(1)诊断指标主要是QTc(QTc ＝ QT/IIR－R)。需要排除QTc延长的继发性因素如延长QTc的药物(Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药物、大环内酯类和喹诺酮类抗生素、胃肠/膀胱动力药、一些抗抑郁/抗精神病/抗肿瘤药、抗过敏药等)、获得性心脏病(心力衰竭、心肌肥厚等)及电解质紊乱(低钾、低镁和低钙血症)。

(2)利用激发试验可发现静息时QTc正常的隐匿性LQTS患者，激发试验包括：从仰卧位到站立位的体位改变、运动试验以及注射肾上腺素时QT间期的延长。对疑似患者进行激发试验可帮助诊断。激发试验的效果需进一步验证。

(3)Schwartz评分包括：心电图表型(QTc值、有无Tdp、T波形态、静息心率)、临床表型和家族史(表3)。

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表3

LQTS Schwartz评分标准

表3

LQTS Schwartz评分标准

诊断依据 分值
ECG表型(无继发性QT间期延长因素)  
  　A. QTc≥480 ms 3.0
  　460～470 ms 2.0
  　450 ms(男性) 1.0
  　B. TdP 2.0
  　C. T波电交替 1.0
  　D. T波切迹(至少3个导联) 1.0
  　E.静息心率低于正常2个百分位数(年龄对应的正常静息心率) 0.5
临床表型  
  　A.晕厥(紧张相关) 2.0
  　晕厥(非紧张相关) 1.0
  　B.先天性耳聋 0.5
家族史  
  　A.家系中有确诊的LQTS 1.0
  　B.直系亲属中有<30岁的SCD 0.5
3.2　诊断标准

目前公认的LQTS诊断标准如下[13]：(1)具备以下至少一种情况可明确诊断：Schwartz评分≥ 3.5分，排除继发性QT间期延长因素；存在明确至少1个致病基因突变；12导联心电图检查QTc ≥ 500 ms(无QT间期延长的继发因素)；(2)以下情况可以诊断：12导联心电图检查QTc在480～499 ms，伴有不明原因的晕厥，但未发现致病突变。

3.3　基因检测

2011年，美国心律学会/欧洲心律学会发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》，阐述了基因检测对于诊断遗传性心脏病的价值，具体建议如下[17,18]：

(1)以下情况推荐进行基因检测：基于病史、家族史及心电图表型(静息12导联心电图和/或运动或儿茶酚胺激发试验)高度怀疑LQTS者；无症状的特发性QT间期延长者：青春前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms(排除继发性QT间期延长因素)(Ⅰ类推荐)。

(2)以下情况可以考虑进行基因检测：无症状特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>460 ms或成人QTc > 480 ms(Ⅱb类推荐)。

(3)已发现先证者携带LQTS致病基因突变，推荐其家族成员及相关亲属进行特定突变的检测(Ⅰ类推荐)。

(4)对药物诱发TdP的先证者，可考虑进行基因检测(10%～20%存在致病突变)，对其一级亲属推荐12导联心电图筛查(Ⅱb类推荐)。

(5)LQT1～3突变检测为阴性，但有QTc间期延长，可考虑通过基因检测再行评价，包括重复基因检测或扩展基因检测包(Ⅱb类推荐)。

随着高通量测序技术(next generation sequencing，NGS)的发展，越来越多的实验室针对全部LQTS基因(包含发生率相对较低者)(表2)、甚至全外显子测序的方法进行检测。值得注意的是，美国医学遗传学与基因组学学院(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMGG)2015年关于NGS临床检测指南建议，不论是何种原因进行全基因组/全外显子测序，若发现了LQTS基因的致病或可能致病变异，检测机构有义务将此结果包括在其报告中告知受检者(2017年ACMGG关于次要发现指南的更新版提示患者在接受全外显子检测时可以选择不知晓此类次要发现)。

4　风险分层与治疗[19]
4.1　风险分层

LQTS一旦确诊，即应结合临床、心电图和遗传学等方面的资料进行个体风险的分层评估。

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表4

LQT1～3型的基因检测

表4

LQT1～3型的基因检测

基因 LQTS分型 致病突变比例 检出率
序列分析 拷贝数变异
KCNQ1 LQTS1 30%～35% 97%～98% 2%～3%[15]
KCNH2 LQTS2 25%～30% 97%～98% 2%～3%[15]
SCN5A LQTS3 5%～10% 已报道的所有变异 /

(1)静息QT间期(QTc)　静息状态下随着QTc延长LQTS的风险增大，尤其是QTc>500 ms者为高危，QTc>600 ms者为极高危。有研究表明，当QTc<470 ms时，SCD风险仅为2%，而>550ms时，SCD风险则可达19%[20]。

(2)心律失常性晕厥或心跳骤停史　发生过恶性心律失常事件，尤其在近两年内的LQTS患者SCD风险高。

(3)年龄、性别及基因型　基因型明确的LQT2和LQT3、<40岁的女性LQT2、首次症状发作<10岁、LQT2女性产后均为高风险因素[21]。一些特异基因变异导致的LQTS，如JLNS和极罕见的LQT8，其恶性心律失常事件常早发且治疗效果欠佳。同时携带两个或以上突变的LQTS患者比携带单位点突变的LQTS患者临床表现更严重。年龄、性别及基因型风险因素可能并存[22]。

(4)尚无证据支持心室程序刺激对于LQTS患者风险分层的预测价值[23]。

4.2　治疗

(1)避免触发因素　所有携带LQTS基因突变者均应避免使用可延长QT间期、促使TdP发生、引起低血钾或低血镁的药物。

(2)改变生活方式　所有LQTS患者应将改变生活方式作为常规的治疗手段，避免剧烈运动，尤其是游泳和潜水。LQT2患者应避免突然的声音刺激，如闹铃、电话铃声等。对于其他基因型的LQTS患者能否参加竞技运动意见不一。所有风险较高伴运动可诱发症状者应避免竞技性运动。

(3)药物治疗　β受体阻滞剂是治疗LQTS的一线药物，推荐用于无活动性哮喘等禁忌症的LQTS患者，包括QTc正常而基因诊断为阳性者。对于有症状或QTc间期>470 ms的患者，尤其是青春期前的男性(包括婴儿)，β受体阻滞剂应作为首选。β受体阻滞剂可使LQTS高危患者的总体SCD风险下降67%(LQT1)及71%(LQT2)[24]。有研究提示，普萘洛尔、阿替洛尔和纳多洛尔可有效减少LQTS的风险事件，而美托洛尔则相对较差[25,26,27,28,29,30]。目前尚无随机对照试验评价不同β受体阻滞剂的疗效，尽管许多中心倾向于选择纳多洛尔。有报道阿替洛尔可降低LQT1的室性心律失常风险，而纳多洛尔则不能[31]。对于LQT2，纳多洛尔具有较好的疗效[31,32]。应用β受体阻滞剂后，需监测QTc随时间的变化以及药物是否达到了目标剂量。

(4)心脏永久起搏[33]　对服用β受体阻滞剂后出现心动过缓相关性TdP的LQTS患者，可进行心脏起搏治疗。心动过缓会增加心肌复极离散度，从而导致频率依赖性恶性心律失常。心脏起搏还可以缩短QT间期、抑制室早触发的TdP[34]。目前认为LQT3患者可能较多地获益于心脏起搏治疗。ACCF/AHA/HRS对LQTS永久起搏治疗的推荐如下[35]：Ⅰ类推荐为慢频率依赖性TdP伴或不伴QT间期延长；Ⅱa类推荐为高危LQTS患者(证据级别均为C)。

(5)埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)对于β受体阻滞剂不耐受、无效或最大耐受剂量治疗后仍有症状的高危LQTS患者，ICD治疗获益大。ICD的起搏功能还可以预防心动过缓、心脏骤停及缩短QT间期。ICD植入后需定期随访监测，减少其不恰当放电[36]。ICD联合β-受体阻滞剂治疗可作为SCD二级预防以及有症状高危患者的一级预防。

(6)左侧心脏交感神经切除(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)　对于存在ICD植入禁忌证、β-受体阻滞剂治疗无效、不耐受或有使用禁忌、以及β受体阻滞剂最大耐受剂量ICD仍反复恰当放电的LQTS患者，推荐进行LCSD治疗[13,21]。

5　遗传咨询

(1)常染色体显性遗传　LQTS患者的致病突变大多遗传自父母，但也有少数为新发突变。如果在先证者亲本的DNA中未检测到先证者的致病突变，则有两种解释：一是亲本中有嵌合体存在，二是先证者致病突变为新发突变。如果先证者双亲无法由临床和家族史确定是否携带致病突变，则建议先证者双亲进行基因检测，以确定致病突变的来源。部分LQTS先证者家族史采集困难，在症状发作前父母已死亡或因外显率降低而导致无症状。因此，除非对先证者父母进行临床评估或基因检测，否则无法排除其家族史。如果LQTS先证者具有两个或多个致病位点突变，则父母双方均可能携带致病突变。先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状况。假如父母一方携带有致病突变，则先证者同胞遗传该突变的风险为50%；如果先证者父母表型正常，但致病突变未知，则无法准确估计先证者同胞的患病风险。如果先证者父母无致病突变，则先证者同胞患病风险极低；先证者的后代遗传该突变的概率为50%。

(2)常染色体隐性遗传　先证者父母通常携带1个KCNQ1或KCNE1突变。父母仅有一方为杂合子，而另一个致病突变为(罕见)新发突变。若父母双方均携带杂合性JLNS致病突变，则先证者同胞遗传两个致病突变、患JLSN的概率为25%；仅遗传一个致病突变的概率为50%。若遗传变异与LQTS表型相关，则只遗传一个致病突变的同胞很可能不患病，但具有LQTS患病风险(约67%的JLSN相关致病突变与常染色体显性遗传LQTS相关)。若先证者父母仅有一方为该杂合致病突变携带者(即先证者致病突变，一个遗传自父母，一个为新发突变)，则先证者同胞患JLSN的风险不会增加。如果该突变与LQTS表型相关，则有50%的患病风险。先证者遗传一个致病突变给后代，同时先证者配偶携带杂合性致病突变，则先证者后代罹患JLSN的概率为50%。

6　在线资源

英国SADS(英国心律失常猝死综合征基金会)：

http：//www.sadsuk.org

心律失常研究和教育基金会：

http：//www.longqt.org

长QT间期综合征突变数据库：

http：//www.genomed.org/lovd3/；

http：//www.genomed.org/LOVD/introduction.html

参与本指南撰写的专家名单：韩帅(浙江大学医学院细胞生物学与医学遗传学系)；胡金柱(南昌大学第二附属医院)；蒋晨阳(浙江大学医学院附属邵逸夫医院基因中心)；孙君慧(浙江大学医学院细胞生物学与医学遗传学系)；王擎(华中科技大学生命科学与技术学院)；郑良荣(浙江大学医学院附属第一医院基因中心)；周洲(中国医学科学院阜外医院实验诊断中心)；祁鸣(浙江大学医学院细胞生物学与医学遗传学系；浙江大学医学院附属第一医院基因中心；浙江迪安诊断技术股份有限公司；美国罗切斯特大学医学中心)

参与本指南审定的专家名单：沈亦平(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科、医学遗传科；美国波士顿儿童医院遗传及基因组部)；惠汝太(中国医学科学院阜外医院高血压中心)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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