非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞性肝癌(HCC)。目前，全球及亚洲人群NAFLD患病率约为25%[1,2]。我国NAFLD患病率也不容乐观，因检测方法不同，中国成人NAFLD患病率为6%～27%，NAFLD发病率为34～91例·1 000人－1·年－1[3,4,5]。NAFLD患病率的上升与中心性肥胖、2型糖尿病、代谢综合征(MS)患病率上升相一致。大多数学者已经将其作为MS的组分之一，或MS在肝脏的表现，而胰岛素抵抗(IR)是其主要的危险因素[6]。NAFLD与MS及糖代谢异常/2型糖尿病紧密伴随，在已诊断的2型糖尿病患者中，NAFLD的患病率为57%～80%[7,8,9]。更为重要的是，2型糖尿病患者NASH的形成和肝纤维化的进展加速，因此支持NASH可能作为2型糖尿病并发症的观点[10]。一项横断面研究显示，2型糖尿病患者中NASH高达78%，进展性肝纤维化占50%[11,12]。最近的2项人群研究采用无创影像学检测方法证实，2型糖尿病患者中存在明显肝纤维化者达到17%[13,14]。
据报道，在上海无糖尿病病史的NAFLD人群中，糖代谢异常者高达50%，其中糖尿病前期状态达36%，新诊断的糖尿病者达15%[15]。上海报道用磁共振波谱分析方法在住院新诊断和已诊断的2型糖尿病患者中，NAFLD检出率分别为93%和82%[16]。随着糖尿病病程的延长，肝脏脂肪含量的下降与NAFLD向进展性肝纤维化发展相关[16]。此外，NAFLD增加心血管疾病(CVD)、慢性肾病、骨质疏松和结肠癌风险，与血清维生素D水平、血清尿酸水平、多囊卵巢综合征具有相关性[17,18,19,20,21,22,23,24]。NASH无论是否经过肝硬化均可发展为肝癌[25]。伴有肝硬化的NASH患者发生HCC的比例高于无肝硬化的NASH患者。
NAFLD不仅与糖尿病紧密伴随，而且可以预测2型糖尿病和CVD的发生[26,27]。与非NAFLD患者相比，NAFLD患者(超声诊断)发生2型糖尿病的相对危险度为1.86[28]。显然，NAFLD患者已成为2型糖尿病和CVD的高危人群，因此防治NAFLD有重要意义。2型糖尿病合并NAFLD/NASH患者的糖脂代谢紊乱、CVD和其他肾脏、视网膜及神经并发症更为严重。应当重视从非糖尿病NAFLD患者中筛查糖代谢异常，从已诊断的糖尿病人群中筛查NAFLD并同时评估NASH程度和肝病进展。
基于NAFLD与代谢相关疾病密切关联，因此内分泌代谢专业医生迫切需要提高对NAFLD的临床诊断和处理能力。根据国内外近期指南和国内现有工作基础，组织内分泌、糖尿病、消化和肝病等多个学科专家，对中华医学会内分泌学分会《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识》[29]第一版进行修订。旨在进一步提高内分泌代谢专业临床医师对NAFLD的诊治水平。早期识别糖尿病高危人群，及时评估糖尿病患者是否存在NAFLD以及其进展程度，对防治糖尿病和各种代谢性疾病的发生以及控制糖尿病并发症的进展具有重要临床意义。
(1)临床特征：可无症状。部分可出现乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体征，常伴有超重/肥胖，可以伴有内分泌代谢疾病和MS其他组分表现。(2)饮酒量：男性饮酒折合乙醇量<30 g/d(<210 g/周)，女性<20 g/d(<140 g/周)[30][计算方法：乙醇的摄入量(g)＝体积(ml)×酒精度数(%)×0.8]。(3)排除引起NAFLD或肝酶升高的其他肝病：病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、乳糜泻、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏等慢性肝病以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。对于肝酶异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBV DNA滴度<检测下限、且存在代谢危险因素时，其肝酶异常更有可能是NAFLD。(4)除外服用可能导致脂肪肝的药物：糖皮质激素、合成雌激素、三苯氧胺、氨碘酮、丙戊酸钠、奥氮平等[31]。(5)伴随全身疾病的继发性脂肪性肝病：全胃肠外营养、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、甲状腺功能减退、脂肪萎缩症、性腺功能减退等。此时疾病的命名应该包括病因和相应的病理改变，例如肠外营养诱导性脂肪性肝病(或脂肪性肝炎)，而不是笼统地诊断为"继发性脂肪性肝病"[32]。(6)肝酶学检查：丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)可轻度升高，通常在正常上限1.5～2倍。没有其他原因可以解释的肝酶轻度异常可以考虑NAFLD的诊断。肝酶升高至正常上限2～3倍，强烈提示NASH。但仅靠ALT和AST检测可能会低估NASH的诊断，因为很多情况下NASH患者肝酶仍在正常范围。另外，在疾病的发展过程中肝酶可能出现波动，甚至在肝硬化阶段可以正常。因此，肝酶轻度升高作为疾病活动的诊断和监测存在一定的局限性[33]。
(1)定性诊断：①腹部超声检查：根据亚太地区NAFLD诊疗指南[34]，经腹部超声检查具备以下异常表现2项以上者可诊断为脂肪肝：(a)肝脏近场回声增强，远场回声减弱；(b)肝脏实质回声致密，强于肾脏实质；(c)肝内血管和胆道结构显示不清。②CT检查：非增强CT腹部成像显示肝脏CT值降低，可以提示脂肪肝。但该检查灵敏度差，有辐射伤害，临床上不用于常规脂肪肝诊断。③磁共振影像检查：通过对比磁共振肝脏正相位影像(增强水和脂肪信号)和反相位影像(抑制水和脂肪信号)，可特异显示肝脏内脂肪沉积，作出脂肪肝的诊断。该方法仍属于定性诊断，且价格昂贵，并不优于超声定性诊断，因此不作为常规诊断脂肪肝的方法。(2)定量诊断：①1H磁共振波谱分析(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)：1H-MRS利用水和脂质分子上的质子磁共振波谱频率的差别，通过测定特定肝区脂质、水分子总量的比例，从而获得精确的肝脏脂肪含量信息(以脂肪含量百分比表示)[35]。目前，1H-MRS已作为无创定量肝脏脂肪含量的"金标准"应用于临床研究。②标准化超声定量肝脏脂肪含量方法：利用脂肪肝病变在超声影像学上表现为肝脏回声衰减和肝肾回声比值降低的特点，借助计算机图像分析软件对脂肪肝影像学参数进行量化分析，可测定肝脏脂肪含量(以肝脏脂肪含量百分比表示)。其准确性良好(可解释变异量79.8%)[36]，成本低廉，操作简便，更适合于无条件购置Fibroscan仪器的基层单位进行肝脏脂肪含量的筛查，在临床具有很好的实用性和可推广性。③FibroScan或FibroToch检查：受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)是一项基于FibroScan或FibroTouch的肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术。CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，可以区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。虽然CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义尚待明确，但客观的测定值能够增加医生对治疗方法的选择和患者对治疗的依从性。基于FibroScan或FibroTouch的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测的肝脏弹性值(liver stiffness measurement, LSM)对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于血清学预测模型，有助于区分无/轻度肝纤维化(F0、F1)与进展期肝纤维化(F3、F4)；同样，至今仍无公认的阈值用于确诊肝硬化。重度肝脂肪变性(CAP值显著增高)、明显的肝脏炎症(血清氨基转移酶>正常值上限5倍)、肝脏瘀血和胆汁淤积等都可高估LSM值判断肝纤维化的程度[30,37]。④实时弹性成像(MRE)：MRE是利用磁共振技术检测肝脏组织弹性信息，从而对肝脏纤维化进行无创评估，单位以kPa表示，对NAFLD患者肝硬化的阴性预测值较VCTE高[38]。
镜下肝细胞大泡性或以混合性为主的脂肪变性面积≥5%是病理学诊断NAFLD的必要条件。依据肝组织脂肪变性是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化[30,39,40]。肝活检是目前区分单纯性脂肪肝和NASH的唯一可靠方法。(1)单纯性脂肪肝：可表现为①单纯脂肪变性(大泡性为主)；②脂肪变性合并肝小叶或门管区(汇管区)炎症，但不伴有气球样变性；③脂肪变性合并气球样变性，但不伴有肝小叶或门管区炎症[41]。(2)NASH：主要表现为肝细胞脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性。NASH的其他组织学特征包括门管区炎症、多形核白细胞浸润、Mallory小体、凋亡小体、巨大线粒体等，但并非诊断NASH所必需[42]。(3)NASH相关肝硬化：主要表现为肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有无界面性肝炎，分为活动性和静止性。
国内外大多数指南推荐按照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南常规进行NAFLD活动度积分(NAS)评定和肝纤维化评分，用于NASH严重程度分级[39]。NAS评分系统由3个部分组成：①脂肪变性(S0～3分)；②肝小叶炎症(LI0～3分)；③气球样变性(B0～2分)，总分0～8分。NAS<3分定义为非NASH，NAS>4分定义为NASH，NAS介于3～4分定义为NASH可能。美国的一项吡格列酮或维生素E与安慰剂随机对照研究(PIVENS研究)进一步优化了对NASH的诊断，当NAS＝4时，并且组织学表现同时存在脂肪样变性、小叶内炎症、气球样变性时，可归为NASH[43]。肝纤维化评分单独分为5级(F0～F4)，对应评分0～4分[39]。NAS评分系统多用于临床研究。
欧洲肝病学会(EASL)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)、欧洲肥胖研究学会(EASO)联合发布的NAFLD临床实践指南，推荐将肝脂肪变性、活动度、纤维化评分系统(SAF)用于NASH严重程度分级[42]。SAF评分系统包括：①脂肪变性(S0～3分)；②活动度(A0～4分)，肝小叶炎症0～2分和气球样变性0～2分的算术和；③纤维化(F0～4分)，总分0～11分。SAF评分系统中只要组织学表现同时存在脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性，即可归为NASH。SAF评分系统多用于临床诊断与评估。
NAFLD的临床诊断通常无需肝活检证实。建议在以下几种情况下可以进行肝活检：①NASH和进展性纤维化的高危NAFLD人群[NASH和进展性纤维化的高危险因素包括：合并MS以及NAFLD纤维化评分(*NFS>0.676，LSM>9.6，*NFS＝－1.675＋0.037×年龄(岁)＋0.094×BMI(kg/m2)＋1.13×是否空腹血糖受损或糖尿病(是＝1，否＝0)＋0.99×AST/ALT比值－0.013×血小板(109/L)－0.66×血白蛋白(g/dl)[44]]；②临床疑诊NAFLD但需要排除合并其他慢性肝病和明确脂肪肝病因的患者[45]；③用于临床研究。
鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可以解释；和(或)有MS相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、谷氨酰转移酶(GGT)持续增高半年以上。减重和改善IR后，异常肝酶谱和脂肪肝影像学改善或恢复正常者可以明确NAFLD的诊断[32]。
NAFLD诊断一旦确定，应该对患者的代谢紊乱状况和心血管风险进行评估。
对NAFLD患者应该常规测定体重指数、腰围、血压、血糖、血脂谱等以评估MS和各个组分。(1)MS评估：根据2005年国际糖尿病联盟(IDF)提出的MS定义进行MS诊断[52]。(2)糖代谢异常的评估：①对无糖尿病病史的NAFLD患者应筛查糖尿病及糖代谢异常，进行口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)以便糖尿病和糖尿病前期的早期诊断。同步测定胰岛素水平，评估IR状态；②对已经诊断的糖尿病患者应常规进行NAFLD筛查与评估。(3)2型糖尿病患者脂肪肝/NASH评估：NAFLD患病率在2型糖尿病人群中显著升高，而2型糖尿病患者更易发展为NASH和进展性纤维化[10]。对2型糖尿病合并NAFLD患者应该同时评估代谢控制状况和无创肝脏病变严重程度。对合并MS或NFS评分>0.676的患者建议行肝活检病理诊断。
多囊卵巢综合征、皮质醇增多症、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、垂体前叶功能减退等[53]。
对超重或肥胖(尤其是腹型肥胖)的NAFLD患者，应将以减轻体重为目的的生活方式治疗作为首选。应该鼓励和教育所有NAFLD患者控制饮食和加强运动，通过改变不良生活方式，减轻体重和改善IR。
建议NAFLD患者进行中等程度运动锻炼。中等程度的运动能获得与高强度运动相同的降低肝脏脂肪含量的效果。推荐快步走运动方式，运动时间每周不少于150 min[59]。研究表明，中等强度运动干预中止1年后仍能继续降低肝脏脂肪含量、腹型肥胖和血压[60]。
限制热卡饮食(建议25 kcal·kg－1·d－1)或将目前饮食减少500 kcal/d。减少含果糖食物和饮料摄入。目前尚不推荐生酮饮食用于NAFLD患者[61]。
对于超重和肥胖患者，最初6个月以内减轻目前体重的5%～10%[44]。
避免使用或者慎用对肝脏具有潜在毒性作用的药物。这些药物包括：醋氨酚、氨碘酮、丙戊酸、三苯氧胺等[62]。
对伴肝酶增高、MS、2型糖尿病合并NAFLD患者、肝活检病理证实为NASH和病程呈慢性进展者，可合理选用多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素(宾)、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种药物作为辅助治疗[30,63,64]。保肝抗炎药物的疗程有明显的个体差异，一般的原则是：连续3个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗3～6个月，然后逐渐减量停药。
鉴于IR在NAFLD发病机制中的重要作用，胰岛素增敏剂可能是治疗NAFLD最有前景的药物。目前已经陆续报道应用噻唑烷二酮(TZDs)类药物治疗NAFLD的随机对照研究[43,65,66]。吡格列酮可以降低肝脏脂肪含量和肝酶水平，改善糖脂代谢紊乱，改善NAFLD组织学特征、延缓肝纤维化进展。二甲双胍作为胰岛素增敏剂是2型糖尿病的基础用药，但是对NASH的组织学改变呈中性结果[67]。
胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂可以改善NAFLD患者肝脏脂肪含量及炎症[68]，但样本量太小，值得进一步研究。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗NAFLD/NASH尚处于临床试验阶段。
维生素E(533 mg/d)可以降低NASH患者肝酶水平，改善肝脏组织学，使部分NASH得到缓解，被欧美国家和日本指南推荐用于不伴糖尿病的NASH患者[43]。一项300 mg/d维生素E治疗NASH的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究正在我国进行(https：//clinicaltrials.gov)。
国内研究显示，对伴糖代谢异常的NAFLD患者，在生活方式干预的基础上，加用小檗碱可使患者肝脏脂肪含量比单纯生活方式干预组降低52%(P＝0.008)。同时，降低患者的体重，改善血脂谱、增加胰岛素敏感性，并且具有良好的耐受性[66]。目前，小檗碱治疗前后经病理评估NASH的随机双盲对照临床研究正在进行中(ClinicalTrials.gov ID：NCT03198572)。
NAFLD一旦诊断，根据病情程度，制定相应的治疗方案实施之后应该进行定期评估。建议对无糖尿病病史的NAFLD患者进行2型糖尿病筛查，定期评估体重、腰围、体重指数、血糖、血脂、血压、肝功能，并进行肝脏超声检查；对合并糖尿病的NAFLD患者，除代谢及肝脏脂肪含量评估外，应同时评估糖尿病并发症、CVD风险以及肝脏炎症和纤维化程度。对于达到NAFLD肝活检适应证的患者推荐进行肝活检病理学检查，并与肝病、消化疾病、营养学、运动医学专业的医生共同讨论制定诊疗方案。建立多学科团队，实现对NAFLD患者的长期有效管理。
本共识学术委员会成员名单(按姓氏拼音排序)：卞华、毕宇芳、包玉倩、陈丽、陈璐璐、范建高、高鑫、何兰杰、贾伟平、刘超、刘静、刘伟、李强、李小英、厉有名、李玉秀、母义明、彭永德、曲伸、苏青、施军平、王卫庆、王炳元、徐有青、严励、赵家军。
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