年龄是AD最大的危险因素，大多数散发性AD患者都是在65岁以后起病。世界范围内不同国家的流行病学研究都证实AD的发病率和患病率随着年龄增长而升高。荟萃研究的结果显示，在60岁以后，AD的发病率每10年会增高一倍^[2] 。尽管年龄是AD最大的危险因素，需要注意的是AD并不是老化的必然结果，而老化本身也并不足以导致AD的发病。

性别也是影响AD发病的一个重要危险因素。荟萃研究的结果显示男性比女性的痴呆患病率低19%～29%^[2]，造成这种差别的一个可能原因是女性的寿命比男性更长，而在高龄人群中痴呆的发病率更高。

除了年龄，AD最为明确的危险因素是遗传因素，这包括AD的致病基因和风险基因。目前已知的AD致病基因有三个，分别是位于21号染色体的淀粉样蛋白前体基因(amyloid precursor protein，APP)，位于14号染色体的早老素-1基因(presenilin 1，PSEN1)和位于1号染色体的早老素-2基因(presenilin 2，PSEN2)。携带有APP或者PSEN1基因突变的人群100%会发展为AD，而携带有PSEN2基因突变的人群，其发展为AD的概率为95%^[3]。携带有AD致病基因突变的AD患者约占AD总患者数的5%左右，这部分患者通常在65岁之前就会起病。

在AD的风险基因中，研究最为深入和获得最广泛认可的是载脂蛋白E基因(apolipoprotein E，APOE)。人ApoE基因位于第19号染色体长臂中的第1区3号带中的第2号亚带(19q13.2)上，有ε2、ε3和ε4三种不同的等位基因，其在人群中的携带率分别为10%～20%、60%和20%～30%^[4]。研究表明APOE ε4等位基因参与调节β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的生成，并且影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除，从而影响Aβ的形成和沉积。同时APOE ε4基因不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白连接的稳定性以及不能抑制tau蛋白的自身聚集，从而导致双螺旋纤维的形成^[4]。不同APOE等位基因对AD发病风险的影响各不相同，其中APOE ε4等位基因携带者中AD的患病风险增加，平均发病年龄降低。研究显示携带一个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险约是正常人的3.2倍，而携带有两个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险是正常人的8～12倍^[5]。同时携带APOE ε4等位基因者与未携带者相比，其从轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)向AD的转化速度也明显加快^[6]。

除了APOE基因，另一个广泛研究的AD风险基因是分拣蛋白相关受体1基因(sortilin-related receptor 1，SORL1)。此外，基因组关联分析研究还发现了其他多个与AD发病相关的风险基因，包括CLU、PICALM、CR1和BIN1等，这些等位基因的汇总优势比(OR)通常在1.1～1.5^[7]。

并非所有的AD患者都有家族史，然而如果一个个体的一级亲属(包括父母、兄弟姐妹)中有人罹患AD，其最终发展为AD的风险会增加10%～30%^[8]。一项研究显示，如果一个家庭中有2名或2名以上的同胞(即兄弟姐妹)罹患AD，其家庭成员发展为AD的风险是普通人群的3倍^[9]。AD的这种家族聚集性可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。来自瑞典双胞胎研究的结果显示，环境因素对AD发病的贡献并不低于遗传因素的作用^[10]。

不同类型的脑血管病，包括脑出血、脑梗死、脑小血管病等，均会增加AD的患病风险。多个研究也证实了不同的脑血管病的影像学或者病理标志物与AD发病风险的增高相关，这包括Willis环动脉粥样硬化、白质病变和皮质梗死等。另一方面，脑血管病和AD也常常同时存在。在AD患者的系列尸检研究中，34%～50%的病理证实的AD患者脑内均有血管性病理改变。大约1/3诊断为血管性痴呆的患者脑组织中都有AD样病理改变^[11]，合并脑血管病的AD患者其认知功能表现也通常更差^[12]。

心血管病也与AD和痴呆发病风险的增高相关。一方面，心血管疾病常常伴随许多血管性危险因素，如高血压、血脂增高等，这些都是AD发病的危险因素。另一方面，心血管疾病本身也是AD发病的危险因素。研究显示25%的心衰患者都伴有认知功能减退^[13]，轻中度心衰患者认知损害多局限于记忆和信息处理等方面^[14]。

多个横断面和纵向研究均证实中年期的高血压会增加AD的发病风险。在一项包含了3 707例日本人和美国人的Honolulu-Asia研究中发现，中年期未经治疗的收缩期或舒张期高血压与25年后的痴呆发病相关，同时也与患者的脑萎缩、老年斑及神经原纤维缠结的形成相关^[15]。另一方面，随着年龄增长，血压增高对AD发病风险的作用逐渐减少，甚至发生反转，老年期低血压成为AD发病的危险因素。一项针对75岁以上老年人进行的为期6～9年的随访研究显示，低血压不仅能促进AD的发生，而且会加重AD的临床症状^[16]。

除了观察性研究，多个随机对照临床试验也观察了降压治疗对认知功能的作用。其中，Syst-Eur研究、PROGRESS研究和HOPE研究中均观察到了降压治疗对痴呆发病风险的降低和认知功能的改善作用，而另外几项RCTs研究，包括MRC研究、SHEP、SCOPE和HYVET-COG研究未能观察到降压治疗对认知功能的改善作用^[17]。然而这些研究都只观察了降压治疗的短期预后，更长时间的观察可以帮助我们进一步明确中年期的降压治疗对晚年AD发病风险的影响。

尽管多个研究老年期血脂水平与AD发病风险关系的横断面研究或观察性研究的结果缺乏一致性，针对中年期血脂水平与AD发病风险关系的流行病学研究支持总胆固醇或低密度胆固醇(LDL-C)的增高会增加AD的发病风险。一项纵向队列研究显示，中年期(平均年龄50岁)外周血总胆固醇水平增高会使AD的发病风险增高3倍，而这种发病风险的增高与APOE基因型、教育水平、吸烟、饮酒等无关^[18]。其他几项流行病学研究也得到了相似的结论^[19]。而针对老年期血脂水平与AD发病风险关系的研究，其结果却缺乏一致性，这些研究的结果显示老年期外周血胆固醇水平增高可能增高或者降低AD发病风险，也可能没有相关性^[20]。

流行病学研究显示2型糖尿病会导致AD的发病风险增加将近一倍^[21,22,23]，同样，这种相关性多来自中年期血糖水平，老年期血糖水平与AD发病风险的相关性仍不明确。一项纳入10项纵向研究的荟萃分析显示，2型糖尿病会将AD的发病风险增加54%^[24]。然而来自神经病理研究的结果仍不一致，一些研究显示与健康对照相比，2型糖尿病会增加患者脑内的老年斑和神经原纤维缠结^[25]，另外一些研究却没有观察到这种现象，甚至得到了相反的结论^[26]。

体质量与AD发病风险之间的关系在不同的年龄段有所不同。荟萃分析显示，中年期(50岁左右)的肥胖(主要是指腹型肥胖)会导致AD的发病风险增加59%^[24]。脂肪组织会导致胰岛素抵抗、晚期糖基化终末产物(advanced glycationend products，AGEs)生成增多、脂肪细胞因子水平增高，这些都会增加AD的发病风险^[27]。而老年期体质量过低则与此后5～6年AD发病风险的增高相关，这种体质量减轻可能反映了认知功能减退对患者身体状况的影响^[28]。

早期的横断面研究显示吸烟对AD有保护作用^[29]。然而人们很快认识到这可能是因为吸烟人群的平均寿命更短所造成的一种偏倚。随后的多个研究也证实吸烟能够增加AD的发病风险，特别是在携带有APOE ε4等位基因的人群中^[30,31]。有趣的是，8项由烟草企业资助的研究均显示了吸烟对AD发病的保护作用，而另外14项没有烟草企业资助的研究结果分析表明吸烟能够显著增加AD的发病风险^[17]。大量饮酒本身就会导致酒精性痴呆，而中年期的大量饮酒会将AD的发病风险增加3倍，这在携带有APOE ε4等位基因的人群中更为明显^[32]。另一方面，少量至中等量的饮酒则表现出对AD发病的保护作用^[33]。一项纳入15项前瞻性研究的荟萃分析也显示，小到中等量的饮酒能够降低AD和痴呆的发病风险^[34]。

饮食与AD发病风险之间的关系一直受到人们的关注。研究证实，饱和脂肪酸的过多摄入会增加AD的发病风险^[35]。而地中海饮食，即主要摄入鱼类、水果蔬菜、富含多不饱和脂肪酸的橄榄油，适度饮用红酒而较少食用猪肉等红肉，则被多个研究证实能够降低AD的发病风险^[36]，并且这种保护作用不受体力活动和伴随的脑血管病等因素的影响。然而，也有研究未能重现地中海饮食的这种保护性作用。其他研究分析了其他饮食因素，如维生素E和维生素C等抗氧化剂的摄入，叶酸和维生素B12的摄入对认知功能的保护作用，然而目前仍然未能得到相对一致的结论。

多个流行病学研究已经一致性地证明了高教育水平对AD和痴呆发病的保护作用，即便在携带有APOE ε4等位基因的个体中，这种保护作用也得到了很好的体现^[37,38]。一项纳入500例老年人为期7年的针对脑白质病变对轻度认知障碍和AD发病风险作用的研究显示，高教育水平能够保护认知功能免受脑白质病变的影响^[39]。另外一项研究也显示高教育水平对认知功能的保护作用独立于脑脊液中的Aβ水平^[40]。高教育水平对AD发病保护作用的机制可能归于认知储备的增高。一项包括3个队列人群的研究显示，高教育水平对AD发病的保护作用并不是减轻了脑内AD样的病理改变，而是提高了这些病理改变能够表现出认知功能损害临床症状的阈值^[41]。

中年期的规律体力活动可以降低痴呆与AD的发病风险。荟萃分析显示高强度和中等强度的体力活动可以分别将认知功能减退的风险降低38%和35%^[42]。另外一项纳入16项前瞻性研究的荟萃分析显示活跃的体力活动能够将痴呆的整体发病风险降低28%，而将AD的发病风险降低45%^[43]。一项前瞻性队列研究显示中年期工作之外的体力活动，而不是工作期间的体力活动，能够将晚年期AD或痴呆的发病风险降低50%，这种保护作用在携带APOE ε4等位基因的个体中更为明显^[44]。即便是低强度的体力活动，如散步，也显示出对AD和认知功能减退的保护作用^[45]。体力活动对AD的保护作用可能来自其神经营养作用，以及对心脑血管疾病危险因素的保护作用。

在明确了高教育水平对AD发病风险的保护作用之后，人们开始推测增加脑力活动也能够通过增加认知储备来减低AD的发病风险，这一推测也为多个流行病学研究所证实。研究显示无论在年轻人^[46]、还是老年人^[47]，通过参加各种增加脑力活动的项目，如打牌、阅读、学习新知识等，均可以减少痴呆的发病风险。这种脑力活动还可以贯穿于其他多种日常活动中，包括社交活动、针织、园艺、演奏乐器等，也都表现出对痴呆发病的保护作用^[48]。来自瑞典双胞胎研究的结果显示，从事复杂性工作，特别是与人打交道的复杂性工作，也能够减少AD的发病风险^[49]。神经影像学的研究显示长期的复杂脑力活动者的海马萎缩程度更低^[50]。

回顾性研究显示脑外伤史，特别是伴随意识丧失超过30 min以上的严重脑外伤史，能够增加AD的发病风险^[51]。荟萃分析的结果显示，在有脑外伤史的患者中，男性比女性的发病风险更高^[52]。脑外伤后脑内和脑脊液内Aβ水平的增高可能是其潜在的发病机制^[53,54]。

除了上述危险因素，人们还研究了其他因素对AD发病风险的影响，这包括情绪、社会交往状况、社会经济地位等。40%～50%的AD患者都会伴随有抑郁情绪，研究也显示有抑郁病史的人群其AD和轻度认知障碍的发病率更高^[55]，然而另一些研究并没有发现这种相关性。社交活动可能通过增加体力活动和脑力活动，改善情绪等多种机制影响到AD的发病风险。纵向研究证实社交活动的减少会增加AD的发病风险^[56]，而老年期的独居和社交活动减少会导致AD的发病风险增加2倍^[57]。流行病学研究目前尚无法证实社会经济地位在AD发病风险的独立作用，其对AD发病的影响常常与教育水平、血管性危险因素等交织在一起。