病毒性肝炎健康管理专家共识(2021年)

中华医学会健康管理学分会 中华医学会肝病学分会 中华医学会检验医学分会
Chinese Society of Health Management Chinese Society of Hepatology Chinese Society of Laboratory Medicine
曾强,Email:zq301@126.com 徐小元,Email:xiaoyuanxu6@163.com 潘世扬,Email:sypan@njmu.edu.cn Zeng Qiang, Email: zq301@126.com Xu Xiaoyuan, Email: xiaoyuanxu6@163.com Pan Shiyang, Email: sypan@njmu.edu.cn

引用本文:中华医学会健康管理学分会, 中华医学会肝病学分会, 中华医学会检验医学分会. 病毒性肝炎健康管理专家共识(2021年)[J]. 中华健康管理学杂志, 2021, 15(4): 323-331. DOI: 10.3760/cma.j.cn115624-20210531-00305.

HBV和HCV(本共识涉及的名词术语缩略语及其定义见表1)感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因1。据最新估算,全球约有2.4亿慢性HBV感染者,1.1亿抗-HCV阳性者,每年有约140万人死于相关疾病2, 3。乙型肝炎和丙型肝炎疾病负担不平衡,在中低收入国家较高,尤其在亚洲和非洲4, 5。即使是在低流行地区,注射吸毒人群、男男性行为者、艾滋病毒感染者及原住民等特定人群的HBV和HCV感染率也很高26

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相关名词术语缩略语及其定义

英文缩略语 中文名称 英文名称
AFP 甲胎蛋白 alpha fetoprotein
ALT 丙氨酸氨基转移酶 alanine aminotransferase
APRI 天冬氨酸氨基转氨酶和血小板比率指数 aspartate aminotransferase to platelet ratio index
AST 天冬氨酸氨基转氨酶 aspartate aminotransferase
CHB 慢性乙型肝炎 chronic hepatitis B
DNA 脱氧核糖核酸 deoxyribonucleic acid
FIB-4 肝纤维化4因子指数 fibrosis 4 score
HBV 乙型肝炎病毒 hepatitis B virus
HBsAg 乙型肝炎表面抗原 hepatitis B surface antigen
HBeAg 乙型肝炎e抗原 hepatitis B e antigen
HCC 肝细胞癌 hepatocellular carcinoma
HCV 丙型肝炎病毒 hepatitis C virus
HDV 丁型肝炎病毒 hepatitis D virus
HIV 人类免疫缺陷病毒 human immunodeficiency virus
PIVKA-Ⅱ 维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白 protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ
RNA 核糖核酸 ribonucleic acid
抗-HBc 乙型肝炎核心抗体 hepatitis B core antibody
抗-HBe 乙型肝炎e抗体 hepatitis B e antibody
抗-HBs 乙型肝炎表面抗体 hepatitis B surface antibody
抗-HCV 丙型肝炎抗体 hepatitis C antibody

尽管乙型肝炎和丙型肝炎所致疾病的全球负担很重,对其治疗的逬展也很快,但大多数HBV和HCV感染者并不知晓自身感染状况,就医时已经进展到疾病晚期。据统计,全球约只有10%的HBV感染者和19%的HCV感染者了解自己的感染与疾病状况1。HBV和HCV感染的筛查、检测及诊断是获得治疗和关怀服务的前提与关键环节27, 8

为进一步提高病毒性肝炎的诊断和治疗的覆盖率,促进我国早日实现世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生威胁的目标9, 10,由中华医学会健康管理学分会、中华医学会肝病学分会、中华医学会检验医学分会组织健康管理学、肝病学、检验医学、临床流行病学和循证医学等多个学科专家代表组成共识小组,经多次会议讨论,参考各国家及地区的指南与文献,共同制定了此共识,并制定了乙型、丙型病毒性肝炎的筛查与管理流程(图12),旨在帮助负责病毒性肝炎管理、检测、关怀服务实施的医务人员和管理人员在病毒性肝炎的筛查、预防和管理中做出合理决策。本共识不是强制性标准,也不可能包括或解决此过程中的所有问题。因此,医务及管理人员在面对具体咨询者和患者时,应根据最新的循证医学证据、自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的管理方案。

10.3760/cma.j.cn115624-20210531-00305.F001 乙型病毒性肝炎的筛查与管理流程 10.3760/cma.j.cn115624-20210531-00305.F002 丙型病毒性肝炎的筛查与管理流程
一、流行病学 (一)乙型肝炎的流行病学与自然史

据估计,目前我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%,慢性HBV感染者约7 000万例,其中CHB患者约2 000万~3 000万例11。由于社会经济状态的改善、推广疫苗接种以及有效的抗病毒治疗,原先的高流行强度已减弱。2014年中国疾病预防控制中心对全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,与1992年比较,分别下降了96.7%、91.2%和55.1%12

慢性HBV感染的特征是HBsAg和(或)HBV-DNA持续存在至少6个月,同时可伴有或不伴有HBeAg。HBsAg持续存在是发生慢性肝病并在疾病晚期发展为HCC的主要危险性标志。慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4期13, 14, 15,即免疫耐受期(HBeAg阳性慢性HBV感染或慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(HBeAg阴性慢性HBV感染或非活动性HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性CHB)。并非所有慢性HBV感染者都经过以上4期,青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,直接进入免疫清除期。

积极预防接种、积极预防筛查、积极治疗是消除乙型肝炎的有效方法。近年来国内外指南陆续放宽了抗病毒治疗适应证,更强调初治选用强效低耐药的核苷(酸)类似物16, 17, 18, 19。随着国内药物可及性的提高,找到HBV感染者并对符合抗病毒治疗指征的患者尽早启动抗病毒治疗是降低肝硬化、HCC风险的有效途径。

(二)丙型肝炎的流行病学

2006年,我国结合全国乙型肝炎血清流行病学调查,对剩余的血清标本进行了抗-HCV抗体检测,结果显示1~59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%20,在全球范围内属低流行地区。由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万,如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,共计约1 000万例21, 22。国家卫生健康委员会公布数据显示,2012年起我国每年报告丙型肝炎发病数约20万例,远低于现存感染者人数。

HCV现症感染被定义为HCV在体内活跃复制,其标志是血液中HCV-RNA阳性。初遭HCV感染者中15%~45%一般会在受感染后6个月内自发地清除病毒,病毒清除后抗-HCV仍可阳性23, 24。感染持续6个月或更长时间仍未清除则转为慢性HCV感染,急性丙型肝炎慢性化率为55%~85%,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因25

严格筛选献血员、预防医源性及破损皮肤黏膜传播正逐步落实,彻底改变治疗决策的高效且耐受性良好的12周口服治疗方案可获得很高的治愈率26, 27。针对丙型肝炎低认知率、低诊断率、高慢性化率的现状,在不同地区如何更多地发现并治疗丙肝患者成为目前消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的工作重点28

二、实验室检查 (一)血清学检测

采用实验室免疫方法进行血清学标志物的检测,如化学发光免疫分析试验或酶联免疫吸附试验。

1. HBV血清学检测:HBV血清标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM等(表2)。在筛查中尤其建议使用具有较高敏感性、对突变株及变异抗原识别捕获能力较强的HBsAg检测试剂,以避免包膜区基因突变导致的HBsAg漏检29, 30, 31

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常见HBV血清学标志物及意义

HBV血清学标志物 意义
HBsAg 阳性表示HBV感染
抗-HBs 保护性抗体,阳性表示具备HBV免疫力,见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者
HBeAg 病毒复制活跃的标志物,阳性表明感染者的血液和体液具有高度传染性
抗-HBe 阳性表示HBV复制受到不同程度的抑制
抗-HBc 主要是抗-HBc IgG,只要感染过HBV,不论病毒是否被清除,此抗体多为阳性
抗-HBc IgM 阳性多见于急性乙型肝炎,慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性

2. HCV血清学检测:建议先使用血清学检测抗-HCV以寻找既往或目前有否感染的证据。可采用双抗原夹心法检测抗-HCV以获得较高的灵敏度与特异性,从而提高检测结果的准确性32, 33, 34。如果抗-HCV阳性,应进一步检测HCV-RNA或HCV核心抗原,以明确患者是否有现症感染并加强检测与治疗的衔接35

(二)病毒学检测

建议采用基于聚合酶链式反应扩增方法且灵敏度、特异度和精确度高并且线性广的定量检测试剂,其检测结果采用IU/ml表示。

1. HBV-DNA定量检测:主要用于评估HBV感染者病毒复制水平,对于诊断、启动治疗以及评估患者对抗病毒治疗的应答情况是必要的36, 37。建议采用检测下限≤20 IU/ml的敏感检测方法38, 39

2. HCV-RNA定量检测:主要用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析,以及治疗结束后的应答评估40。建议采用检测下限≤15 IU/ml的敏感检测方法41, 42

3. HCV基因分型检测:采用基因型特异性直接抗病毒药物方案治疗的感染者,需要先检测基因型。

(三)生物化学检查

1. ALT、AST、总胆红素及血清白蛋白:目前应用较多的可反映肝细胞损伤程度的生化指标43

2. 凝血酶原时间、凝血酶原活动度及国际标准化比值:反映肝脏凝血因子合成功能,对判断疾病进展及预后有重要价值。

3. 血清γ-谷氨酰转肽酶:正常人血清中γ-谷氨酰转肽酶主要来自肝脏,酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高44

4. PIVKA-Ⅱ、AFP及其异质体L3:是诊断HCC的重要指标,三者可互为补充45, 46。应注意AFP升高的幅度、动态变化,以及其与ALT和AST的消长关系,并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。

(四)肝脏疾病进展评估

除肝脏相关的体格检查、血常规检测等,还可结合以下技术与方法对肝脏疾病严重程度进行评估。

1. 肝纤维无创诊断技术:可以采用APRI评分或FIB-4指数等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化,以利于早期诊断、早期发现肝纤维化、早期药物治疗47, 48, 49。APRI评分或FIB-4指数可作为资源受限地区的首选非侵入式诊断方法;肝脏瞬时弹性成像可在有此设备和经济条件允许的地区作为首选非侵入诊断方法。

2. 影像学检查:目前常用的影像学检查方法包括腹部超声检查、CT和MRI等,主要目的是监测肝硬化疾病进展,发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC50, 51

三、风险评估与筛查 (一)乙型肝炎的普遍性筛查

鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中进行HBV血清学标志物的筛查,以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的1652。筛查项目需包括但不限于HBsAg、抗-HBs和抗-HBc16。筛查结果HBsAg阳性表示慢性或急性感染,之后进行其他的血清学检查可用于辅助诊断和确定进一步的处理。

对孕妇、HBV感染者的家庭成员、接受抗肿瘤(化学治疗或放射治疗)或免疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者及HIV感染者等高危人群,定期筛查HBV血清学标志物52, 53, 54

HBV筛查还可用于预防接种效果评价。对于血清学标志物阴性或抗-HBs水平较低的筛查人群,可进行乙型肝炎疫苗的接种或补种以加强免疫。接种后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年55

(二)乙型肝炎的筛查时间与频率

应通过临床判断来确定筛查频率。目前没有发现确定最佳筛查间隔的证据52

(三)基于风险的丙型肝炎筛查

依据《丙型病毒性肝炎筛查及管理》(WS/T453-2014),推荐所有存在增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况的个体进行常规的或一次性的HCV检测(表3456, 57

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增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况

分类 描述
高危行为 有静脉药瘾史者
有高危性行为史,如多个性伴、男男同性恋者
高危暴露 HIV感染者及其性伴
HCV感染母亲所生的子女
HCV感染者的性伴及家庭成员
有职业或其他原因(文身、穿孔、针灸等)所致的针刺伤史者
有医源性暴露史,包括手术、透析、不洁口腔诊疗操作、器官或组织移植者
有输血或应用血液制品史者(主要是1993年前有过输血或应用血制品者)
1996年前的供血浆者
特殊情况或疾病 准备进行特殊或侵入性医疗操作的人群,包括输血或应用血制品者,内镜如胃镜、肠镜、气管镜、膀胱镜等检查者,血液透析人群,腹膜透析人群
育龄期备孕妇女及孕妇
肝脏生化检测不明原因异常者,如ALT升高、胆红素升高

医疗卫生机构和健康管理机构可在体检人员知情同意的前提下,将HCV检测纳入健康体检范畴41

(四)丙型肝炎的筛查时间与频率

感染高危人群应及早筛查。推荐所有静脉药瘾者和感染HIV的男男同性性行为者每年进行HCV检查;进行特殊或侵入性医疗操作(包括手术)前,宜立即检测抗-HCV;暴露于HCV的人群有医院传播危险的,如医务人员被污染的针具或锐器刺伤,应立即检测抗-HCV以作为基线参考水平,2~4周检测HCV-RNA,12周和24周应检测抗-HCV和肝脏生化;HCV感染母亲分娩的婴儿,应在出生18个月后检测抗-HCV,也可在出生1个月后检测HCV-RNA56;维持性血液透析患者每半年筛查一次;转换血液透析中心或透析过程中出现不明原因ALT升高者应及时筛查。

四、感染者的管理与教育 (一)新发传染病报告

1. 对病毒性肝炎患者、疑似患者,邀请感染病(传染病)科或肝病科会诊,并及时向本医疗机构的传染病管理部门报告。

2. 根据2015年中国疾病预防控制中心发布的《传染病监测信息网络直报工作与技术指南》,传染病管理部门负责审核报告,督促临床医师及时、正确报告,判断是否为新发病例和首次就诊病例,并在规定时限内上传报告。实行网络直报的责任报告单位应于24 h内通过传染病报告信息管理系统进行网络直报;未实行网络直报的责任报告单位应于24 h内寄送传染病报告卡。

(二)咨询管理

筛查应配合适当的咨询,并用于指导进一步的评估、转诊及疫苗接种。

1. HBsAg阳性人群的咨询:依据血清HBV-DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度,同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险,并决定是否需要启动抗病毒治疗16, 1758, 59

应将确诊的慢性HBV患者纳入慢性HBV感染分级管理,初次评估要询问患者的肝硬化和肝癌家族史、饮酒史以及免疫接种史,并定期对患者评估和随访。慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者建议每6~12个月进行血常规、生物化学、HBV血清学标志物、AFP、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查,必要时进行肝活组织检查,若符合抗病毒治疗指征,及时启动治疗。对于核苷(酸)类似物类抗病毒药物治疗中的HBeAg阴性或阳性的慢性HBV患者,建议每3~6个月监测治疗疗效、用药依从性以及耐药情况和不良反应60, 61

2. HCV现症感染者的咨询:所有HCV-RNA阳性的患者,不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现,均应接受抗病毒治疗。进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCV-RNA定量检测、HCV基因型、合并疾病以及合并用药情况,以帮助制订恰当的HCV治疗策略62, 63, 64, 65。应对其他可能加速肝纤维化的疾病进行评估,包括HBV和HIV感染,感染者中的易感人群应接种甲型肝炎和乙型肝炎疫苗。

3. 抗-HCV假阴性的咨询:可见于严重免疫缺陷如HIV感染、器官移植受体、低γ-球蛋白血症、血液透析患者,高度怀疑感染HCV但抗-HCV阴性时应检测HCV-RNA。

(三)健康教育

1. 成人乙型肝炎免疫接种建议:接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。筛查人群中血清学均阴性者、未接种或未全程接种者、接种史不详者,建议接种乙型肝炎疫苗。对成人建议接种3针20 μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重组中国仓鼠卵巢细胞乙型肝炎疫苗66。免疫程序为0-1-6个月,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月接种第2及第3针疫苗。全程接种3针后可产生较高的保护性抗体水平,并获得最佳的长期性保护效果。少数接种者由于免疫功能低下或其他原因对疫苗接种无应答(抗-HBs<10 mIU/ml),建议增加接种剂量和接种次数:可再接种1针60 μg或3针20 μg乙型肝炎疫苗,并于第2次接种后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗5467

2. 肝脏保护:需教育病毒性肝炎感染者保护肝脏免受进一步损害,包括:(1)到病毒性肝炎专科医师处就诊,寻找和排查导致慢性肝病的其他原因,包括HBV、HCV、HDV和(或)HIV的共感染6568,并确定是否需开始针对肝纤维化或肝硬化的管理措施;(2)咨询医师有关可能损伤肝脏的药物的应用;(3)控制体质量并评估包括酒精性、自身免疫性、伴有脂肪化或脂肪性肝炎的代谢性肝病等伴发病情;(4)忌酒。

3. 避免传播:需教育病毒性肝炎感染者避免传播给他人的相关知识69:(1)不应与他人共用可能受血液污染的器具如针头、注射器、剃刀、牙刷;(2)静脉药瘾者不应与他人共用注射针头、注射器、消毒用品、毒品,注意每次做到一人一针一管;指导静脉药瘾者到毒品康复中心治疗;(3)皮肤外伤应注意保护,防止伤口被污染;(4)在发生性行为时应正确使用安全套;(5)不应献血,不宜捐献组织、器官、精液;(6)接受有创医疗操作时应向相关人员说明自己的肝炎状态;(7)对感染者家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc或抗-HCV检测。

4. 康复咨询:需告知病毒性肝炎康复者日常生活的注意事项:(1)定期监测相关指标;(2)坚持健康饮食,忌酒,积极锻炼;(3)避免发生高危行为以降低再次感染的风险。

建议健康管理医师积极对≥18岁人群进行HBV感染筛查的检测。HBsAg、抗-HBs和抗-HBc等HBV血清学标志物检测为HBV感染筛查的首选方法;积极对增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况进行评估,并对存在高风险的个体进行HCV感染筛查的检测。HCV血清学抗体检测为HCV感染筛查的首选方法,若抗-HCV阳性应进一步检测HCV-RNA。根据不同疾病阶段进行全程分级管理和健康教育并加强健康管理与专科的联动协作。

执笔专家:范竹萍(上海交通大学医学院附属仁济医院);宋震亚(浙江大学医学院附属第二医院)

专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):蔡永江(北京大学深圳医院);曹炬(重庆医科大学附属第一医院);陈丽英(浙江大学医学院附属邵逸夫医院);范竹萍(上海交通大学医学院附属仁济医院);封波(北京大学人民医院);郭清(浙江中医药大学);李军华(邯郸市中心医院);李晓红(西南医科大学附属医院);刘家云(空军军医大学第一附属医院);刘绍辉(中南大学湘雅医院);刘玉萍(四川省人民医院);欧启水(福建医科大学附属第一医院);欧阳平(南方医科大学南方医院);潘世扬(南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院);宋震亚(浙江大学医学院附属第二医院);隋永杰(陕西省人民医院);陶志华(浙江大学医学院附属第二医院);王巍(中国医科大学附属第一医院);王小钦(复旦大学附属华山医院);魏来(清华大学附属北京清华长庚医院);徐晓娟(盘锦辽油宝石花医院);徐小元(北京大学第一医院);曾强(解放军总医院第二医学中心);查晓娟(皖南医学院弋矶山医院);张群(南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院);张欣欣(上海交通大学医学院附属瑞金医院)

参考文献
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