A1型短指/趾症的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 313-317. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.015
1　简介
1.1　疾病历史

1903年，William Curtis Farabee分析了首个遗传性短指(brachydactyly)家系，并推断其为常染色体显性遗传[1]。1951年，这种类型的短指被Bell[2]归类为A1型短指/趾(brachydactyly type A1，BDA1)。迄今为止，全球已有超过100个BDA1家系被发现，涵盖了多个种族。

1.2　遗传方式及人群流行病学

包括BDA1在内的大部分单纯型短指症均呈常染色体显性遗传。由于许多患者并未就诊，其在人群中的总体发生率尚不清楚。1963年，Haws and McKusick[3]随访了3名Farabee报道的家系的后代，发现其中两人具有广泛的骨骼异常，而另一人的中间指节无骨骺。后续的研究者亦发现，具有Farabee家系典型特征的患者存在相当程度的家族间和家族内异质性[4,5]。类似的情况亦见于中国患者中。除经典表型外，部分患者的身材明显矮小[6,7]。

1.3　临床症状

BDA1患者的主要表现包括所有指/趾骨中节指/趾骨缩短、大拇指近节指/趾骨缩短，有时中节指/趾骨会与远节指/趾骨融合，部分个体的掌骨可偏短。患者的身高低于家系中的正常人。

1951年，Bell[2]根据其畸形特征将遗传性短指/趾分为A、B、C、D、E 5个类型，其中的A型后来被进一步分为A1、A2、A3、A4和A5 5个亚型[8]。但Fitch[9]认为A4和A5应被归为A1型。Fitch对BDA1的描述更为全面：手变得更宽，大部分指/趾均成比例缩短；所有手骨均比正常短，但中节指/趾骨和大拇指的近节指/趾骨呈现不成比例的严重缩短。无论中节指/趾骨是缩短还是阙如，远节指/趾骨关节都不会形成。其他类型的短指/趾表型的特征见图1和表1。

表1

各亚型短指症的临床特征和致病基因

表1

各亚型短指症的临床特征和致病基因

亚型 OMIM编号 致病基因 位点 备注
Type A1 (BDA1) #112500 IHH 5p13.3-p13.2, 2q33-q35 又称Farabee型，所有中节指骨均受累
Type A2 (BDA2) #112600 GDF5、BMPRIB、BMP2 20q11.2, 4q23-q24, 20p12.3 又称Brachymesophalangy Ⅱ或Mohr- Wriedt型，第2指/趾中节指骨受累
Type A3 (BDA3) %112700 N/A N/A 又称Brachymesophalangy Ⅴ或Brachydactyly-Clinodactyly，第5指中节指骨受累
Type A4 (BDA4) %112800 N/A N/A 又称BrachymesophalangyⅡ and Ⅴ或Temtamy型，主要影响第2指和第5指
Type A5 (BDA5) %112900 N/A N/A 中节指骨缺失和指甲发育异常，由男性向男性遗传
Type A6 (BDA6) 112900 N/A N/A 又称Osebold-Remondini综合征
Type B (BDB) #113000 ROR2、NOGGIN 9q22, 17q22 又称BDB1，远节指骨被影响，指甲发育不全
Type C (BDC) #113100 GDF5 20q11.2 又称Haws型，第2、3指中节指骨缩短，第5指中节指骨变成三角形，并可能出现多指、指关节融合及手掌、脚掌骨缩短
Type D (BDD) #113200 HOXD13 2q31-q32 又称Stub Thumb，大拇指和大脚趾缩短并变宽
Type E (BDE) #113300 HOXD13、PTHLH 2q31-q32, 12p11.22 手掌骨和脚趾骨受累
Type B and E %112440 N/A N/A 又称Pitt-Williams或Ballard型，尺侧手指远节指骨发育不全，一根或多根掌骨缩短
Type A1, B %607004 N/A 5p13.3-p13.2 一种轻微的A1型短指

数据源自http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez？db＝OMIM

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图1
各种短指亚型的分类[10]　暗色区域显示最易受累的指节。注意对于某些亚型，例如A5、B以及A1，存在指节(中节指骨)缺失的情况，未用暗色标记
图2
IHH基因的突变位点　红色字体表示在中国家系中发现的3个突变[6,7]
图3
小鼠BDA1的发病机制以及Ihh在指远端生长和关节形成过程中的功能
图1
各种短指亚型的分类[10]　暗色区域显示最易受累的指节。注意对于某些亚型，例如A5、B以及A1，存在指节(中节指骨)缺失的情况，未用暗色标记
图2
IHH基因的突变位点　红色字体表示在中国家系中发现的3个突变[6,7]
图3
小鼠BDA1的发病机制以及Ihh在指远端生长和关节形成过程中的功能
1.4　疾病发展过程

BDA1缘于胚胎发育期的基因突变，后者可影响胚胎期软骨和骨的发育和模式形成，导致出生后指节及身高的异常。这种异常通常不可逆，并且有可能通过生殖细胞传递给下一代。

2　发病机制
2.1　致病基因

自其首次报道之后，对于短指/趾症的致病基因的寻找一直未能取得突破[11]。2000年，Yang等[6]将BDA1的致病基因定位至2q35-q36区约8.1 cM的区域。Gao等[7]随后对该区域内的候选基因进行了突变检测，并增加了1个家系。经过分析，在IHH基因的编码区内分别发现了具有家系遗传特点的3个单碱基突变，即283G>A、300C>A和391G>A(图2、表2)，从而将前人对于IHH基因在骨骼发育中作用的认识延伸到了人类。

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表2

导致BDA1的IHH基因突变一览(截至2018年11月)

表2

导致BDA1的IHH基因突变一览(截至2018年11月)

突变型 种族本源 临床特征 参考文献
c.283G>A(p.E95K) 中国 中节指/趾骨缺失或与远节指/趾骨融合；第1指/趾近节指/趾骨缩短；1到3个指/趾出现指/趾骨缺失或融合现象 [7]
c.284A>G(p.E95G) 墨西哥 无详细描述 [13]
c.298G>A(p.D100N) 英国 双侧腕骨、掌骨、指骨发育不良；指节缩短变宽；第2、3、5指中节指骨缺失；大多角骨骨刺；多种骨骼肌异常；膝盖和臀部疼痛 [5]
c.298G>A(p.D100N) 意大利 所有手指/足趾成比例缩短；多数是中节指/趾骨严重缩短 [4]
c.298G>A(p.D100N) 英国 第1～4指/趾中节指/趾骨双侧缩短；第5指/趾中节与末节指/趾骨融合 [12]
c.300C>A(p.D100E) 中国 与E95K突变型的特征相似；身材矮小 [7]
c.391G>A(p. E131K) 中国 与E95K突变型的特征相似 [7]
c.461C>T(p. T154I) 中国 第2～4指中节指骨双侧缩短；第5指中节与末节指骨融合；双手拇指近节指骨正常；脚部正常；同质表型 [14]
c.298G>A(p. D100N) 中国 患者手部变宽，全部指/趾缩短。X线示手脚骨骼发育异常，但主要局限于中节指/趾骨和掌骨/跖骨 [15]
p. E95 Deletion 荷兰 中节指骨缩短以及第4趾中节趾骨的骨化节点缺失 [16]
c.472C>T(p. R158C) 瑞典 患者表现为尺骨茎突发育不良、骨关节炎等，所有远节指/趾骨长度正常，但中节指/趾骨缩短或缺失 [17]
c.391G>A(p. E131K) 韩国 指/趾缩短；第2～5中节指/趾骨缺失和近节指/趾骨发育不良 [18]
2.2　突变谱

继Gao等[7]的报道之后，更多与BDA1相关的IHH突变被发现[4,12,13](图2、表2)。其中，Farabee 1903年报道的家系亦携带IHH突变(298G>A)[12]。

2.3　病理生理学机制

Ma等[19]通过体外实验，证实IHH基因的3个点突变均可能改变IHH蛋白的性质，包括蛋白质结构、电荷分布、稳定性以及与受体的结合等。

通过构建小鼠模型，Gao等[20]提出了E95K点突变导致BDA1的机理。图3为野生型(左)与IhhE95K/E95K小鼠(右)指发育过程的比较。正常情况下，Ihh于胚胎期13.0天左右在指骨前体中表达。在Fgf信号的帮助下，Ihh信号将促进远端未分化的增殖间叶细胞向指骨前体迁移和向软骨分化，从而推动指骨前体的远端生长。另外，远节指骨前体中Ihh的表达受来自于毗邻的近端中间区信号的调控。而这种信号很可能是PthrP。如同生长板中的Ihh-PthrP负反馈环一样，PthrP通过阻抑间叶细胞向软骨的分化间接调控Ihh的表达。在BDA1小鼠中，近端Ihh信号的作用距离由于E95K突变的影响而增加。Ihh作用距离的增加提高了中间区的下游信号水平，从而刺激了包括PthrP在内的下游基因的表达。高水平的PthrP反过来作用于更远端的间叶细胞，抑制Ihh表达。远端Ihh信号的下降影响了增殖间叶细胞向指骨前体的吸纳，并减小了远节指骨前体的尺寸。因此，当P2/P3分节开始时，作为模板的远节指骨前体尺寸不足，从而影响了中节指骨前体的尺寸。上述模型提供了一种对BDA1症中节指骨排列缺陷发生机制的解释，并揭示了远节指骨发育的独特机制。

2.4　基因型与表型的对应关系

见表2和图2。

3　疾病诊断

先天性短指畸形又称手及手指发育不良症。本病可以单独发生，也可以作为许多综合征的表型之一[21]。按照短指畸形的严重程度分为4型：短指型(Ⅰ度)，包括部分或全部中节指骨短缩，常累及中央指列；裂手型(Ⅱ度)，包括一个指列或中央多个指列更为严重的发育不良；单一指型(Ⅲ度)，表现为2～5指只存有一个肢芽的残指，而拇指较为短小；缺肢畸胎型(Ⅳ度)，全部手指的缺如。

根据其受累部位，临床上将短指畸形分为短远节指骨、短中节指骨、短近节指骨和短掌骨[22]。诊断一般无困难，在临床诊疗中，应对患者的双手和双足进行详细的评估，包括临床解剖学、放射影像学、全身其他器官和系统情况、家族史，以及父母双方的体征等。如果存在身体其他部位的伴随症状或体征，则需要对其进行系统的分析，以确定综合征类型。对有明显家族史者，应在此基础上进行更为深入的临床和遗传学诊断[23]。

3.1　产前超声诊断

产前超声通常不适用于诊断孤立的短指畸形，但适用于检测包含短指畸形的综合征。目前对于产前超声检查的时机意见尚不统一。由于在胎儿发育早期短趾骨可能并不明显，并且超声医师多数会在20～24周从肱骨-尺桡骨-手进行追踪，而此时胎儿手指常呈握拳状态，故很少能够发现短指畸形。有学者认为应在12～13孕周对胎儿手指进行观察，因为在妊娠早期胎儿的手指大多张开，此时观察可提高手畸形的检出率[24]。也有学者认为，应在20～24孕周进行检查，因为此时胎儿肢体发育更为完全且羊水较多，肢体活动空间大，畸形检出率更高[25]。

对胎儿四肢的超声扫查应采用连续顺序追踪法，对怀疑患有短指畸形的胎儿应尽量探明各个指/趾骨。受胎儿体位、握拳姿势、羊水量、孕周、孕妇肥胖等多种因素的影响，目前产前超声对胎儿肘关节及膝关节以下，形态改变小的肢体畸形及肢体末端畸形，尤其是手畸形的检出仍较为困难，常有漏诊[25]。

在检查中，应注意胎儿的肢体畸形常有合并其他系统的畸形，如发现胎儿有短指畸形，应同时详细检查椎体、其余四肢骨骼、神经系统等[25]。

3.2　产前分子诊断

羊膜腔穿刺术是目前最常用的侵入性产前诊断技术，通常在妊娠16～24周进行。抽取羊水后，分离得到胎儿的游离细胞进行染色体分析及DNA检查，有助于检出胎儿的染色体异常及基因相关疾病。

目前已有8个基因被确定与单纯性短指相关，分别是IHH、GDF5、BMPR1B、BMP2、ROR2、NOG、HOXD13和PTHLH。检测羊水细胞DNA中相应突变位点，有助于短指畸形的产前诊断[23,26]。

4　临床遗传咨询
4.1　遗传风险咨询

遗传风险既取决于短指类型的遗传特征，也取决于是否存在伴随症状。绝大多数单纯型短指及部分短指畸形相关综合征均呈常染色体显性遗传，患者后代的再发风险为50%。某些短指畸形相关综合征遵循常染色体隐性遗传规律，患者后代的再发风险为25%[23]。

4.2　对患者及家庭的建议

目前临床上先天性短指畸形相关检查并不作为产前筛查中的常规项目。对于亲属中存在短指畸形患者的家庭，可选择产前超声观察胎儿肢体末端及羊膜腔穿刺检测相关基因等方式进行产前筛查。

通常短指畸形无需特殊治疗，只有当影响到手部功能或考虑外观需求时可行矫形手术治疗。

4.3　疾病治疗

目前尚无完美的治疗方法。临床上，短指畸形只有在对手功能影响较明显时才需要手术，以改善功能、矫正外形。对Ⅱ～Ⅳ度短指畸形，手术的主要目的是改善手的抓握和对指功能[21]。

4.3.1　常用外科治疗
　(1)手指骨延长术：

矫正短指畸形的主要手术为骨延长术，包括指骨及掌骨延长。目前该方法可平均延长10 mm，且对7岁以下的儿童效果较为理想。但对于年幼的患者，需考虑其依从性[27]。

(2)足趾游离移植再造手指：

严重的拇发育不良、手指缺失，可行1～2个带血管蒂的足趾移植，进行拇指及中指再造，或拇指、中指及环指的再造，最大限度地重建对掌、对指功能。

(3)分指术：

适用于短指合并并指畸形，如Apert综合征(尖颅并指综合征)，可相对延长手指，明显改善手功能。

(4)截骨矫形术：

对于短指合并因指骨发育不良所致的手指偏斜畸形，必要时需行截骨矫正。

4.3.2　术后处理

术后康复和功能锻炼十分重要。依据所采用的手术方法，在术后适当采用支具、石膏外固定。在解除外固定后，应进行早期功能锻炼，特别是握力、捏力和对掌对指功能的训练，改善手指的灵活性，防止伤口及皮肤挛缩。

4.3.3　其他治疗

由于短指/趾畸形常合并其他的先天性畸形或内分泌、心血管方面的疾病，故针对短指/趾畸形患儿应进行全面的检查，针对其他多系统、器官合并畸形进行相关治疗。

参与本指南撰写的专家名单：马钢、贺林(上海交通大学Bio－X研究院)；贺林(上海市妇幼保健中心)；丁健、周宗伟、高伟阳(温州医科大学附属第二医院手外科)；方有生(复旦大学附属华山医院手外科)

参与本指南审定的专家名单：沈亦平(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科、医学遗传科；美国波士顿儿童医院遗传及基因组部)；徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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