Alport综合征（Alport syndrome）亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现[1]。该病由编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3~α5链的基因COL4An（n=3，4，5）基因突变所致[2]。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传型Alport综合征（X-linked Alport syndrome，XL Alport综合征，OMIM 301050），其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻[3,4,5]。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传型Alport综合征，其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征（autosomal recessive Alport syndrome，AR Alport综合征，OMIM 203780）患者为主，几乎均在30岁前出现肾衰竭[6]。为进一步提高和规范临床对Alport综合征的诊断和治疗，在广泛征求国内相关儿科专家及部分肾内科专家意见的基础上，结合国际上对该病的诊疗意见，形成如下推荐建议。
血尿是Alport综合征患者最常见的临床表现，为肾小球源性。几乎100%的XL Alport综合征和AR Alport综合征患者具有镜下血尿[5,6,7]。62%的XL Alport综合征男性患者、66%的AR Alport综合征患者有发作性肉眼血尿[8]。
通常在疾病早期不出现或极微量，但随年龄增长出现并不断加重，甚至发展至大量蛋白尿。
XL Alport综合征男性患者肾脏预后极差，近90%的患者在40岁之前发展至ESRD[5]，而有18%的XL Alport综合征女性携带者在41岁后发生ESRD[7]，对于AR Alport综合征患者，发生肾衰竭的中位年龄为22.5岁[9]，常染色体显性遗传型Alport综合征（autosomal dominant Alport syndrome，AD Alport综合征，OMIM 104200）患者临床表现相对轻些[10]。
家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估以及病患家庭遗传咨询十分重要，判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图外，要尽量对先证者父母乃至全家系成员留取晨尿进行尿沉渣检查。需注意Alport综合征存在新发突变（de novo），即这部分患者没有血尿、肾衰竭等肾脏疾病家族史，Alport综合征中新发突变的比例在10%以上[19]，因此即便没有明显的肾脏疾病家族史也不要仅依据这一点除外Alport综合征的诊断。
Alport综合征患者肾活检组织光镜下的常规病理染色和免疫荧光检查均缺乏具诊断价值的病理改变。电镜下肾小球基底膜极不规则、肾小球基底膜弥漫性增厚或增厚与变薄相间、致密层撕裂分层、篮网状改变是诊断Alport综合征的"金标准"[20]。然而，此典型超微结构仅见于约60%的Alport综合征患者。需注意以下几点：
1.年幼的Alport综合征男性患者、任何年龄的女性患者及个别成年男性患者的肾小球基底膜可表现为弥漫性变薄，厚度仅100 nm左右[21]；
2.同一XL Alport综合征家系的受累成员肾小球基底膜超微结构改变不一致；
3.某些不典型家系依据肾脏病理确诊为Alport综合征，但不能确定其遗传方式。
应用抗Ⅳ型胶原不同α链的单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光学检查，可用于诊断XL Alport综合征患者、筛查基因携带者以及判断遗传型，见表1。需注意：
Alport综合征患者皮肤和肾脏组织基底膜中Ⅳ型胶原α链表达特点
Alport综合征患者皮肤和肾脏组织基底膜中Ⅳ型胶原α链表达特点
| 抗原 | 肾小球基底膜 | 肾小囊 | 远曲小管基底膜 | 皮肤基底膜 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 正常情况 | |||||
| 抗α3(Ⅳ)单抗 | 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | |
| 抗α4(Ⅳ)单抗 | 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | |
| 抗α5(Ⅳ)单抗 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | |
| XL Alport综合征（男性） | |||||
| 抗α3(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | |
| 抗α4(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | |
| 抗α5(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | |
| XL Alport综合征（女性） | |||||
| 抗α3(Ⅳ)单抗 | 间断阳性 | 阴性 | 间断阳性 | 阴性 | |
| 抗α4(Ⅳ)单抗 | 间断阳性 | 阴性 | 间断阳性 | 阴性 | |
| 抗α5(Ⅳ)单抗 | 间断阳性 | 间断阳性 | 间断阳性 | 间断阳性 | |
| AR Alport综合征 | |||||
| 抗α3(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | |
| 抗α4(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | |
| 抗α5(Ⅳ)单抗 | 阴性 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | |
1.若抗α5（Ⅳ）单抗在皮肤基底膜染色为阴性，可确诊为XL Alport综合征[9]；
2.由于某些确诊的XL Alport综合征患者或基因携带者可有基底膜α5链的正常表达（大约30%），因而抗α5单抗染色阳性，并不能除外Alport综合征的诊断[22,23]；
3.无症状的基因突变携带者，通常皮肤的α5链免疫荧光检查阳性。此外，进行皮肤或肾脏组织基底膜染色检测时，务必要同时设置阳性对照，如α1（Ⅳ）或α2（Ⅳ）链染色，以保障该项检测项目的诊断价值。
检测Alport综合征致病基因是确诊该病、确定遗传型和携带者的有效手段，也是产前诊断的必备检查。不同基因突变可导致不同的遗传方式，如表2。Alport综合征患者及其家系申请进行基因检测的指征包括：
不同基因突变所致的遗传型
不同基因突变所致的遗传型
| 遗传方式 | 发病率 | 致病基因 |
|---|---|---|
| XL Alport综合征 | 约85% | COL4A5或COL4A5和COL4A6半合子突变或杂合突变 |
| AR Alport综合征 | 约15% | COL4A3或COL4A4纯合或复合杂合突变 |
| AD Alport综合征 | 少见 | COL4A3或COL4A4杂合突变 |
1.产前基因诊断；
2.判断遗传型；
3.临床诊断不清；
4.患者或其家属要求。
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：
1. Alport综合征家族史；
2.无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；
3.耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：
1.肾小球基底膜（GBM）Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；
2.肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层；
3. COL4A5基因具有一个致病性突变或COL4A3或者COL4A4基因具有两个致病性突变。
建议对每一Alport综合征家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。进行遗传型诊断可借助系谱图分析、组织（肾组织和/或皮肤组织）基底膜α（Ⅳ）链免疫荧光染色以及COL4An基因分析，见图1。
注：*对于组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查或肾活检组织电镜检查或COL4An（n=3，4，5）基因检测正常的患者，并不能完全除外Alport综合征。有条件进行皮肤组织α5（Ⅳ）链免疫荧光学检查者，建议首先进行该项检查。如果该项检查结果异常，则诊断为X连锁显性遗传型Alport综合征；如果该项检查结果正常，建议进行肾活检和/或基因检测。基因检测结果的判断最好由具备临床遗传学知识的医生进行
可以分为两大类，首先肾小球源性血尿，病因包括薄基底膜肾病（thin basement membrane nephropathy，TBMN）、家族性IgA肾病、非肌性肌球蛋白重链9基因（myosin，heavy chain 9，non-muscle，MYH9）相关疾病、致密物沉积病、家族性溶血尿毒症性综合征等。其次非肾小球源性血尿，病因包括常染色体显性遗传性多囊肾、镰状细胞贫血病、家族性高钙尿症或家族性尿石症等。
MYH9基因相关疾病、肾单位肾痨、Bartter综合征、MELAS综合征、Fabry病、腮-耳-肾综合征（Branchio-oto-renalsyndrome）、Townes-Brock综合征、CHARGE综合征、Kallmann综合征、Muckle-Wells综合征等。
MYH9基因相关疾病、Pierson综合征、Nail-patella综合征、Frasier综合征、Galloway-Mowat综合征、CD151基因突变等。
控制尿蛋白，预防肾小管上皮细胞损伤，抑制肾间质纤维化，减慢进展至肾衰竭的速度，维持肾功能。
开始用药指证：尿蛋白肌酐比大于0.2 mg/mg或尿蛋白定量大于4 mg·（m2）-1·h-1的Alport综合征患儿需要治疗[26,27]；具有微量白蛋白尿的男性患儿有以下情况之一时需治疗：①缺失突变；②无义突变；③剪接突变；④家系中有30岁前肾衰竭的家族史。
2013年国际Alport综合征专家组发表的诊治建议将治疗药物分为一线和二线用药[25]，其中一线治疗应用ACEI，这类药物包括雷米普利、依那普利等，以雷米普利为参考，建议用药剂量（年龄<18岁）见表3。
Alport综合征一线治疗药物（ACEI）
Alport综合征一线治疗药物（ACEI）
| 药物 | 剂量 |
|---|---|
| 雷米普利 | 起始剂量为1～2 mg·(m2)-1·d-1，每3个月增加1～2 mg·(m2)-1·d-1，直到达到目标尿蛋白肌酐比或对药物不能耐受，最大剂量为6 mg·(m2)-1· d-1 |
| 依那普利 | 2×雷米普利的剂量[2～4 mg·(m2)-1· d-1] |
| 赖诺普利 | 4×雷米普利的剂量[4～8 mg·(m2)-1· d-1] |
| 西拉普利 | 1×雷米普利的剂量[1～2 mg·(m2)-1· d-1] |
| 群哚普利 | 0.5×雷米普利的剂量[0.5～1 mg·(m2)-1· d-1] |
二线治疗应用ARB和醛固酮受体拮抗剂；常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。以氯沙坦为参考，建议用药剂量（年龄<18岁）见表4。
Alport综合征二线治疗药物（ARB）
Alport综合征二线治疗药物（ARB）
| 药物 | 剂量 |
|---|---|
| 氯沙坦 | 起始剂量为12.5 mg·(m2)-1·d-1，每3个月增加1倍，直到达到目标尿蛋白肌酐比或对药物不能耐受，最大剂量为50 mg·(m2)-1· d-1 |
| 坎地沙坦 | 0.2×氯沙坦的剂量[6.25 mg·(m2)-1· d-1] |
| 厄贝沙坦 | 3×氯沙坦的剂量[37.5 mg·(m2)-1· d-1] |
| 替米沙坦 | 0.8×氯沙坦的剂量[10 mg·(m2)-1· d-1] |
| 缬沙坦 | 1.5×氯沙坦的剂量[18.75 mg·(m2)-1· d-1] |
| 依普罗沙坦 | 12×氯沙坦的剂量[150 mg·(m2)-1· d-1] |
螺内酯在10岁至20岁患者的用量为25 mg/d，小于10岁患者减量。长期应用ACEI或ARB类药物后，血清醛固酮水平在治疗初期有所下降，但随后又上升并超过基线值，将这种现象定义为"醛固酮逃逸"[28,29]，醛固酮逃逸可以使接受ACEI类药物治疗的患儿出现持续性的蛋白尿[30]，因此螺内酯可以联合ARB类药物或者单独用于二线治疗。
ACEI类药物的不良反应包括直立性低血压、干咳、血管性水肿、高钾血症等[31,32,33]；ARB类药物不良反应相对较少，但与ACEI联合应用时可增加急性肾损害风险（血肌酐明显升高甚至需要透析），并出现低血压、晕厥、高钾血症等[34]；同时，对有生育需要的育龄期妇女，应谨慎使用ACEI和ARB；长期使用螺内酯可以导致高钾血症、男性乳房发育，急性肾功能不全[35]；因此，建议接受治疗的Alport患者注意监测血钾及血清肌酐。来自成人的研究显示，应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂后短期内（2~4周）因其血流动力作用，会出现肾小球滤过率下降或血肌酐升高，一般不超过30%。当患者短期内应用此类药物血肌酐升高超过30%，或者出现体位性低血压时应进行相应的减量。特别是在患者出现脱水情况下，如恶心呕吐、腹泻或者合并其他影响肾脏血流灌注的药物如非甾体类抗炎药和过度使用利尿剂的情况下，更容易出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂相关不良反应。由于大多数的研究均选择血肌酐小于265 mmol/L的人群，大多数的医生在临床实践中出于对不良反应的考虑，血清肌酐大于265 mmol/L时不使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂，然而儿童尚无相应研究。
进展至ESRD的Alport综合征患者须要肾脏替代治疗，包括透析（血液透析或腹膜透析）和肾移植。总的来说，Alport综合征患者有很好的移植效果[36,37]，最近的研究表明，Alport综合征患者肾移植后20年的存活率为70.2%，移植肾的存活率为46.8%[38]，然而，其他肾脏疾病患者肾移植后20年的存活率仅为44.8%，移植肾的存活率为30.2%。可见Alport综合征患者进行肾移植治疗的效果优于其他肾脏疾病的肾移植效果。
需要指出的是，Alport综合征患者进行肾移植要注意几个特殊问题：
1.关于供体的选择：除了常规供体外，杂合的COL4A5基因女性携带者如患者的母亲，如果临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，而男性Alport综合征不能作为供肾者，因为他们可能处于肾脏疾病的进展期，移植肾脏的存活期下降；
2.有3%~5%接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内产生针对移植的正常肾脏中肾小球基底膜的抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败，且大多数（约75%）均在肾移植后1年内发生，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎[39]。由于可能出现抗肾小球基底膜肾炎，建议移植后密切追踪血清抗肾小球基底膜抗体、尿常规及肾功能至少1年。
一旦诊断Alport综合征，患者要严密随访，进行合理的遗传咨询和饮食指导。建议患者每3个月行尿液相关检查，包括尿常规，尿蛋白肌酐比，24 h尿蛋白定量等。我们期望，对于尿蛋白肌酐比的基线值大于1.0 mg/mg的患者，经过治疗，目标降到小于0.5 mg/mg；对于基线值大于0.2 mg/mg小于1.0 mg/mg的患者，目标降低50%；对最初表现为微量蛋白尿的患者进行治疗时，尿微量白蛋白肌酐比目标降到小于50~100 mg/g[25]。同时建议每6个月进行肾功能评估，如血生化、24 h肌酐清除率等。随着肾功能进行性减退，患者会出现高血压、肾性骨病、贫血等慢性肾脏病并发症，可依据出现的症状进行相应治疗。
对已经确诊为Alport综合征的家系，且致病基因突变明确者，若有生育需求，可进行产前基因诊断，即对胚胎或胎儿在出生前明确是否遗传了该家系的突变基因，以实现优生优育[40]。Alport综合征产前基因诊断可以通过绒毛活检术和羊膜腔穿刺术获得胎儿DNA样本进行诊断，亦可以通过植入前基因诊断实现。需要注意的是，产前基因诊断的前提条件是该家系已经检测到明确的致病性基因突变位点。因此对于有生育意愿的Alport综合征患者或家系成员，建议在怀孕前进行基因检测，确定基因突变的具体位点，并由具备临床遗传学知识的医生根据其遗传型进行合理正确的遗传咨询和生育指导。此外，还要注意产前基因诊断的局限性：①存在母源性DNA污染的风险；②仅检测已知的基因突变位点，不除外存在其他基因突变位点的可能[41]。
Alport综合征诊疗共识专家组名单（按姓氏笔画）：丁洁、于力、王芳、毛建华、沈颖、宋红梅、张琰琴、陈育青、陈朝英、党西强、黄文彦
执笔者：张琰琴、王芳、丁洁with continuous curvilinear capsulorhexis and foldable intraocular lens implantation for the treatment of a patient with bilateral anterior lenticonus due to Alport syndrome[J]. J Int Med Res, 2008, 36(6): 1440-1444. DOI: 10.1177/147323000 803600634.
