乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。约70%的乳腺癌患者为激素受体(hormone receptor, HR)阳性和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性[1]。自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%[2]，但在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用相对滞后，为了加深临床医师对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床专家诊疗共识，介绍此类药物的作用机制、临床获益和不良反应特征，指导临床使用及疗效的监测并管理相关不良反应。
CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)的临床研究(PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7)均入组一线治疗的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者(表1)。尽管每个研究的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)略有差异，但与AI相比，CDK4/6抑制剂联合方案均降低疾病进展风险近50%，风险比(hazard ratio，HR)为0.54～0.58[3,4,5,6,7,8]。目前，仅MONALEESA-7研究的总生存率有了初步结果，Ribociclib联合内分泌治疗绝经前和围绝经期患者随访42个月，总生存率分别为70.2%和46.0%，死亡风险下降约30%[8]，其他研究的总生存率结果尚未达到，但基于Flatiron电子病历的美国真实世界研究，验证了哌柏西利在晚期一线治疗中总生存时间(overall survival, OS)的获益[9]。
CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究
CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究
| 研究 | 例数 | 治疗方案 | 中位PFS(月) | PFS风险比(HR) | 总生存率 |
|---|---|---|---|---|---|
| PALOMA-2研究[3,4] | 666 | 来曲唑+哌柏西利；来曲唑 | 27.6；14.5 | 0.58 | NR |
| MONALESSA-2研究[5] | 668 | 来曲唑+Ribociclib；来曲唑 | 25.3；16.0 | 0.56 | NR |
| MONARCH-3研究[6] | 493 | 非甾体类AI+阿贝西利；非甾体类AI | 28.2；14.8 | 0.54 | NR |
| MONALESSA-7研究(绝经前和围绝经期)[7,8] | 672 | 内分泌治疗+Ribociclib；内分泌治疗 | 23.8；13.0 | 0.55 | 随访42个月时，总生存率分别为70.2%和46.0%，HR＝0.71 |
注：HR:激素受体； HER-2:人表皮生长因子受体2； PFS:无进展生存时间； AI:芳香化酶抑制剂； NR:未报告
CDK4/6抑制剂与氟维司群联合治疗HR阳性和HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌的一线或二线疗效相似。PALOMA-3[10,11]、MONARCH-2[12,13]和MONALEESA-3研究[14,15]是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的重要的Ⅲ期研究(表2)。PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者，MONARCH-2和MONALEESA-3研究中50%以上为接受一线治疗的患者，MONALEESA-3研究有19%为初治的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似，尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%～50%，HR为0.50～0.59；死亡风险下降20%～30%，HR为0.72～0.79。PALOMA-3研究意向治疗人群的OS未达到统计学差异，可能与入组患者多为后线治疗有关，78%为二线和后线治疗患者，约30%的患者接受过解救化疗。
CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究
CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究
| 研究 | 例数 | 治疗方案 | 中位PFS(月) | PFS风险比(HR) | 中位OS(月) | OS风险比(HR) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PALOMA-3研究[10,11] | 521 | 氟维司群+哌柏西利；氟维司群 | 11.2；4.6 | 0.50 | 34.9；28.0 | 0.791 |
| MONARCH-2研究[12,13] | 669 | 氟维司群+阿贝西利；氟维司群 | 16.4；9.3 | 0.55 | 46.7；37.3 | 0.757 |
| MONALEESA-3研究[14,15] | 726 | 氟维司群+ Ribociclib；氟维司群 | 20.5；12.8 | 0.59 | NR；40.0 | 0.724 |
注：HR:激素受体； HER-2:人表皮生长因子受体2； PFS:无进展生存时间； OS:总生存时间； NR:未报告
尽管CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效相似，但基于各研究的亚组分析结果，某些入组人群可能稍有差异，具体表现在以下亚组：(1)原发内分泌耐药亚组中，阿贝西利或Ribociclib组联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群治疗组相比，可明显延长OS[13,16]，哌柏西利联合氟维司群组OS结果未达到统计学差异[11]；(2)非内脏转移亚组中，阿贝西利联合氟维司群降低疾病进展风险和死亡风险的获益有限[12,13]，哌柏西利或Ribociclib联合氟维司群可以明显降低疾病进展风险和死亡风险[11,15]；(3)单纯骨转移亚组中，哌柏西利联合来曲唑或者氟维司群均显示获益[4,17,18]，而阿贝西利似乎获益有限，阿贝西利联合氟维司群在MONARCH-2研究中不能明显降低此亚组人群的死亡风险；(4)对于辅助内分泌治疗结束到随机入组的无治疗间期(treatment free interval, TFI)≥3年的亚组人群，阿贝西利联合AI对降低疾病进展的风险有限[6]，而哌柏西利或Ribociclib联合AI使此类亚组人群获益明显[4,19]。目前这些结果均为非预先设计的亚组分析，不能充分说明CDK4/6抑制剂在这些亚组人群中的疗效存在差异。CDK4/6抑制剂是否对这些亚组人群的疗效有差异，需要针对目标人群进行头对头的临床研究证实。因此，以上亚组人群结果仅供临床医师参考。对于其他亚组，包括65岁以上的老年亚组、内脏转移、高肿瘤负荷(转移灶累及器官数≥3个)和TFI<3年的患者，CDK4/6抑制剂疗效相似。
HR阳性和HER-2阴性局部晚期和(或)转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南和欧洲肿瘤内科学会指南定义，内脏危象是通过症状和体征、实验室检查和疾病快速进展评估的器官功能障碍[20,21]。有症状、高肿瘤负荷的内脏转移并不全是内脏危象，内脏危象是同时伴随重要的器官损害，临床上可能迅速导致器官功能衰竭，进而危及生命，需要采取最快速有效的治疗。内脏危象包括：(1)肺淋巴管转移并且静息状态下需要吸氧；(2)静息时呼吸困难迅速加重，胸腔积液引流未能缓解；(3)弥漫肝转移且胆红素≥1.5倍正常上限(无胆道梗阻的情况下)；(4)广泛的骨髓转移；⑸脑膜转移；⑹有症状的脑实质转移[21,22,23,24]。骨髓广泛转移临床化疗耐受性差的患者，可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗。
基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合AI治疗。辅助内分泌治疗结束1年后复发或初诊即为转移性的HR阳性和HER-2阴性乳腺癌患者，可考虑CDK4/6抑制剂联合AI治疗。化疗和单药内分泌治疗仅作为备选的传统治疗方案(图1)。
注：a绝经前和围绝经期女性接受联合方案时，必须进行去势或使用促黄体生成激素释放激素类似物(LHRHa)达到绝经后状态； AI:芳香化酶抑制剂；ET:内分泌治疗； HR:激素受体； HER-2:人表皮生长因子受体2
| 药品名称 | 商品名 | 剂型 | 制造商 | 血药浓度达峰时间(h) | 半衰期(h) | 用法ab和起始剂量 | 剂量调整 | 服用方法 | 代谢d |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 哌柏西利 | 爱博新 | 胶囊 | Pfizer | 4～12 | 29±5 | 整粒吞服c，125 mg/次，1次/d，服用3周后停1周 | 根据个人安全性和耐受性调整，可中断和(或)减少剂量 | 与食物同服 | 肝CYP3A4 |
| Ribociclib | - | 片剂 | Novartis | 1～4 | 32 | 整片吞服c，600 mg/次，1次/d，服用3周后停1周 | 随食物或空腹口服 | 肝CYP3A4 | |
| 阿贝西利 | 唯择 | 片剂 | Lilly | 8 | 18.3 | 整片吞服c，150 mg/次，2次/d，连续使用(联用内分泌治疗) | 随食物或空腹口服 | 肝CYP3A4 |
注：a男性或绝经前和围绝经期女性接受联合方案时，必须进行睾丸或卵巢去势或使用促黄体生成激素释放激素类似物达到绝经后状态；b联合内分泌治疗推荐用药为芳香化酶抑制剂、氟维司群； c整粒(片)吞服，吞服前不得咀嚼、压碎和掰开； 如果出现包装破损、药物裂纹或其他不完整的情况，则不得服用；如果患者呕吐，当天不得补服；如果漏服也不允许第2天加倍服药，应照常进行下次服药； d避免合并使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂，与中效抑制剂或诱导剂联用时建议严密监测可能增加的相关不良反应，CYP3A抑制剂和诱导剂详见药物相互作用； -为无数据
CDK4/6抑制剂主要被肝药酶CYP3A代谢，CYP3A抑制剂、诱导剂和敏感底物可能与CDK4/6抑制剂存在着相互作用。CYP3A抑制剂会降低CDK4/6抑制剂的代谢，使药物浓度增加，导致不良反应增加，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A抑制剂联用，如不能避免同时使用，应降低CDK4/6抑制剂的使用剂量。CYP3A诱导剂会加快CDK4/6抑制剂的代谢，可能会影响CDK4/6抑制剂的疗效，因此，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A诱导剂联用。因CDK4/6抑制剂会增加CYP3A敏感底物的暴露量，CDK4/6抑制剂与治疗指数较窄的底物联合使用，可能会导致敏感底物的毒性增加，所以联用时可能需要降低CYP3A敏感底物的剂量。联合用药的类型和CDK4/6抑制剂使用的注意事项详见表4[25,26,27,28]。
| 联合用药的类型 | 药品名称 | CDK4/6抑制剂使用注意事项 |
|---|---|---|
| CYP3A强效抑制剂a | 包括但不限于克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑 | 会增加药物不良反应，避免联合使用。如不能避免同时使用，应降低CDK4/6抑制剂的使用剂量，哌柏西利降至75 mg/次，Ribociclib降至400 mg/次，阿贝西利降至100 mg/次或50 mg/次。禁止阿贝西利+酮康唑联用；停止使用强效抑制剂时(3～5个半衰期后)，应将CDK4/6抑制剂增加至使用强效CYP3A抑制剂前的剂量 |
| CYP3A中度或轻度抑制剂 | 包括但不限于齐拉西酮、氯洛他唑、替格瑞洛、阿瑞匹坦、奈妥匹坦、昂丹司琼、多潘立酮 | 联用无需调整剂量，建议增加不良反应监测频率 |
| CYP3A强效诱导剂 | 包括但不限于卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草(贯叶连翘) | 避免联合使用 |
| CYP3A中效诱导剂 | 包括但不限于依法韦仑、波生坦、莫达非尼 | 避免与阿贝西利联用；可以与哌柏西利或Ribociclib联用 |
| 治疗窗狭窄的CYP3A敏感的底物 | 包括但不限于米达唑仑、阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司 | CDK4/6抑制剂会增加敏感CYP3A底物的暴露量，联用时治疗指数较窄的敏感底物要减量 |
注：aCYP3A强效抑制剂还包括葡萄柚或葡萄柚汁
CDK4/6抑制剂不良反应类型有所不同(详见不良反应管理内容)。基于药物的不良反应差异，特殊人群使用见表5。用于老年人群时，CDK4/6抑制剂在安全性方面均未观察到与年轻人群的差异。临床研究发现，Ribociclib可能引起QT间期延长，所以合并心血管基础疾病或者合并用药的患者应谨慎使用Ribociclib[5,7,14]。阿贝西利常伴有腹泻和增加静脉栓塞的风险[6,12]，因此，要谨慎用于胃肠疾病患者以及合并有血栓或高凝状态的乳腺癌患者。对于基础骨髓功能欠佳的患者，要谨慎选择哌柏西利和Ribociclib及其初始剂量。肝胆疾病的患者，在肝功能重度损伤的情况下CDK4/6抑制剂需要减量。CDK4/6抑制剂均具有胚胎毒性，孕妇禁用。
CDK4/6抑制剂在特殊人群中的使用禁忌证
CDK4/6抑制剂在特殊人群中的使用禁忌证
| 药品名称 | 老年人 | 合并以下疾病的人群 | 孕妇 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 心血管疾病 | 胃肠疾病 | 肝胆疾病 | 高凝风险疾病 | |||
| 哌柏西利 | 可使用 | 可使用 | 可使用 | 可使用 | 可使用 | 禁止使用 |
| Ribociclib | 可使用 | 谨慎使用 | 可使用 | 谨慎使用 | 可使用 | 禁止使用 |
| 阿贝西利 | 可使用 | 可使用 | 谨慎使用 | 谨慎使用 | 谨慎使用 | 禁止使用 |
根据FDA药品说明书[25,26,27]，CDK4/6抑制剂的临床监测指标、频率和相关管理建议见表6。CDK4/6抑制剂均需监测血常规，尤其是在前2个治疗周期；多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。阿贝西利和Ribociclib还需要监测肝功能，Ribociclib需要监测心电图和血清电解质[26,27]。
| 监测项目 | 哌柏西利 | Ribociclib | 阿贝西利 |
|---|---|---|---|
| 血常规监测a | (1)治疗开始前均需查血常规；(2)前2个周期每2周1次，有临床指征时增加监测频次；(3)对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少的患者，其后续每3个月监测1次；(4)有临床指征时增加监测频次 | (1)治疗开始前需查血常规；(2)前2个周期每2周1次；(3)后续4个周期每次治疗开始前监测；(4)有临床指征时增加监测频次 | (1)治疗开始前需查血常规；(2)前2个周期每2周1次；(3)后续2个周期每次治疗开始前监测；(4)有临床指征时增加监测频次 |
| 心电图监测 | 不需要 | (1)开始治疗前评估心电图，仅在QTc值<450 ms的患者中开始治疗；(2)第1个周期第14天和第2个周期治疗开始时，以及有临床指征时重复进行监测 | 不需要 |
| 血电解质监测 | 不需要 | (1)前6个周期每次治疗开始时和有临床指征时进行监测；(2)包括钾、钙、磷和镁 | 专家建议，如果出现≥2级的腹泻需监测电解质，至少每周期1次，直至腹泻缓解 |
| 肝功能监测 | 不需要 | (1)治疗前监测；(2)前2个周期每2周1次；(3)后续4个周期治疗开始时以及有临床指征时增加监测频次 | (1)治疗前监测；(2)前2个周期每2周1次；(3)后续2个周期每月1次以及有临床指征时增加监测频次 |
| 腹泻管理建议 | 无 | 无 | 建议患者在首次出现稀便时开始抗腹泻治疗，增加口服补液，并通知医师进行进一步指导和适当随访 |
| 静脉血栓栓塞疾病管理建议 | 无 | 无 | 监测患者是否具有静脉血栓形成和肺栓塞的症状和体征，必要时进行适当的治疗 |
注：a多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规
晚期患者注重疗效的同时，同样需要关注其治疗相关不良反应和生活质量。CDK4/6抑制剂相关研究证实，其治疗疗效达到并超出了患者的预期，不良反应与患者预期相当或优于预期，可以耐受[29]。
CDK4/6抑制剂研究数据显示，哌柏西利和Ribociclib治疗最常见的不良反应为中性粒细胞减少，阿贝西利最常见不良反应为腹泻，服用阿贝西利或Ribociclib都可能出现3～4级的肝转氨酶升高[5,6,12,13,14]，阿贝西利有5%患者出现静脉栓塞[6,12]，Ribociclib治疗的患者中3%～7%出现QT间期延长[5,7]。CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)或肺炎发生率较低，但出现相应症状，仍需要关注并随访。临床实践中不良反应相应管理见表7。
CDK4/6抑制剂使用期间发生不良反应的管理及干预措施
CDK4/6抑制剂使用期间发生不良反应的管理及干预措施
| 不良反应 | CDK4/6抑制剂的剂量调整 | 干预管理措施 |
|---|---|---|
| 中性粒细胞减少[25,26,27] | (1)用药前检查血常规，频率为2周1次，若出现≤2级中性粒细胞减少，或第1次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量；出现3级中性粒细胞减少伴发热或4级中性粒细胞减少，立刻停药，恢复至≤2级中性粒细胞减少之后降低1个剂量水平继续治疗；(2)若下1个周期用药前仍为3级中性粒细胞减少，推迟1周给药；(3)若3级中性粒细胞减少再次出现，建议CDK4/6抑制剂减量，不建议常规使用G-CSF治疗 | 标准支持治疗；CDK4/6抑制剂出现发热性中性粒细胞减少比例<2%，所以临床研究设计不允许将G-CSF作为一级预防；如果出现4级中性粒细胞减少，可考虑使用G-CSF治疗 |
| 腹泻[26] | (1)1或2级腹泻：无需调整剂量(若腹泻超过24 h，则中断治疗直至腹泻缓解)；(2)若≥ 2级腹泻再次出现，中断治疗直至恢复至≤1级腹泻，降低1个剂量水平再继续治疗；3或4级腹泻或需要住院：中断治疗直至恢复至≤1级腹泻，降低1个剂量水平再继续治疗 | 腹泻与脱水和感染相关，腹泻在治疗第1个月发生率最高。症状最初出现时即需积极进行抗腹泻治疗(如洛哌丁胺)，提高口服液体摄入量 |
| QT间期延长[27] | QTcF>480 ms，中断治疗，直至恢复至QTcF<481 ms，再降低1个剂量水平继续治疗；QTcF>500 ms或相对于基线值的变化>60 ms且同时伴有以下任何征象之一，需永久性终止治疗：(1)尖端扭转；(2)不明原因晕厥；(3)严重心律失常；(4)多形性室性心动过速 | (1)禁止Ribociclib与已知能够延长QT间期的药物和(或)CYP3A强抑制剂联用，抗心律失常药物联用包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁和索他洛尔；已知可延长QT间期的药物包括但不限于他莫昔芬、氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、匹莫齐特和昂丹司琼；CYP3A强抑制剂(表4)；(2)晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬，需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用；(3)通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制 |
| VTE[26] | (1)如确诊VTE，立即中断治疗并请相关科室进行干预；(2)如果VTE没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，结合抗血栓治疗 | 告知患者应立即报告血栓的任何体征或症状，如四肢疼痛或肿胀、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心动过速 |
| 肝毒性[25,26,27,30] | AST和(或)ALT相对于基线期升高，且不伴总胆红素>2×ULN：(1)对于1或2级AST和(或)ALT异常，无需调整剂量；(2)对于2级再次出现或3级AST和(或)ALT异常，则中断治疗直至恢复至≤基线值，降低1个剂量水平再继续治疗；(3)对于3级再次出现或4级AST和(或)ALT异常，终止治疗；AST和(或)ALT相对于基线期升高(>3×ULN)，且总胆红素>2×ULN，但无胆汁淤积：终止治疗 | (1)注意患者合并用药、酒精使用状况以及肝炎病史；(2)可参考《药物性肝损伤诊治指南》给予水飞蓟素、甘草酸制剂、N-乙酰半胱氨酸(NAC)等保肝治疗；(3)如使用某种CDK4/6抑制剂后出现肝毒性不能耐受，建议尝试换另外一种肝毒性小的CDK4/6抑制剂；(4)对于CDK4/6抑制剂治疗前已存在因肿瘤导致的肝功能异常的肝转移患者，在治疗期间应严密监测肝功能，检查结果应与治疗前对比，如各项指标或症状体征异常比治疗前加重，必要时进一步行影像学检查，判断是肿瘤进展还是药物导致的肝毒性 |
| 间质性肺病或非感染性肺炎[25,26,27,31] | 如果出现疑似由ILD或非感染性肺炎引起的新发或恶化的呼吸道症状，则中断治疗并进行评价；(1)若为1级无症状，无需调整剂量，根据临床指征开始适当的药物干预和监测。(2)若为2级有症状，暂停给药直至恢复至≤1级，降低1个剂量，如果2级再次出现，终止治疗；3或4级ILD或非感染性肺炎，终止治疗 | (1)如需进一步干预，可在治疗开始时口服泼尼松龙40 mg，每日1次。每2周减少10 mg的剂量，减至20 mg后，每周减少5 mg直至停止；(2)额外给予肺孢子菌肺炎预防用药直至停用泼尼松龙；(3)在等待实验室诊断结果时，可结合经验性抗菌治疗 |
注：G-CSF:粒细胞集落刺激因子； QTcF:按Fridericia公式校正的QT间期； VTE:静脉血栓栓塞； AST:天门冬氨酸氨基转移酶； ALT:谷氨酸氨基转移酶； ULN:正常值上限； ILD:间质性肺病
中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3～4级中性粒细胞减少的比例为60%～66%[3,4,5,6,7]。尽管临床研究数据显示，哌柏西利引起中细粒细胞减少的发生率较高，但中性粒细胞减少性发热的发生率仅为1.8%[3]。CDK4/6抑制剂的中性粒细胞减少在亚裔患者中发生率更高。PALOMA-2研究显示，亚洲患者的中性粒细胞减少发生比例高于非亚洲患者[32]，阿贝西利的Monarch-plus研究显示，中国患者中性粒细胞减少的发生率高于全球患者[33]。CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的[34]，不会影响生活质量[35]。
专家组推荐意见：建议患者在中性粒细胞计数≥1 000/mm3开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量；如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)治疗；首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量，如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。
阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%[6]，腹泻对患者的生活质量有不良影响[36]。动物实验显示，阿贝西利治疗后出现增生性肠病，其形态学特征为微绒毛严重丧失和肠上皮细胞空泡变性；而哌柏西利和Ribociclib对肠上皮细胞形态没有影响，CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了阿贝西利治疗引起的肠道毒性和腹泻[37]。尽管目前没有证据表明肠道损伤或腹泻是否会影响患者肠道营养吸收，但需要关注长期出现此类不良反应是否会影响晚期肿瘤患者的营养吸收。严重的腹泻会引起电解质紊乱，增加QT间期延长的风险，因此腹泻的管理需要重视。腹泻分级(较基线)为1级：<4次/d; 2级：4～6次/d; 3级：>6次/d; 4级危及生命[38]。
专家组推荐意见：患者在首次出现稀便时开始抗腹泻治疗，进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。通过止泻药物和调整CDK4/6抑制剂剂量可有效控制腹泻。
严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF>480 ms或QTcF>500 ms、与基线相比QT延长>60 ms[39]；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量[40]。晚期乳腺癌患者暴露于多种含心脏毒性的化疗药物，因此，更容易发生心律失常或心功能障碍。Ribociclib治疗时，为了监测心脏事件，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质，避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物[27]。
VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓，下腔静脉血栓以及肺栓塞[26]。VTE的发生直接影响患者的生活质量和长期预后，患者死亡和并发症的风险明显增高。一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高，汇总风险比为6.77；哌柏西利和Ribociclib的风险相当，分别为2.33和2.19[41]；在早期乳腺癌阿贝西利辅助治疗研究中也有2.3%的患者发生VTE，0.9%为肺栓塞[42]。因此，CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命，通常可以继续抗肿瘤治疗，同时根据相关科室意见进行抗血栓治疗。
Ribociclib的3～4级肝毒性反应发生率略>10%[5,7,13]；阿贝西利的3～4级肝毒性发生率为3.8%～6.4%[6,12,43]。因此建议，在Ribociclib或阿贝西利治疗的前2个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。哌柏西利导致的肝毒性出现较少，通常不需要监测肝功能。天门冬氨酸氨基转移酶和(或)谷氨酸氨基转移酶分级：1级：1～3×ULN(正常值上限); 2级：>3～5×ULN; 3级：5～20×ULN; 4级>20×ULN[38]。
CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低。哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利相关的任何级别ILD或肺炎发生率分别为1.0%、1.1%和3.3%，3或4级IDL发生率分别为0.1%、0.3%和0.6%；哌柏西利无ILD致死病例，Ribociclib和阿贝西利引起的ILD死亡率分别为0.1%和0.4%[25,26,27]。FDA特别警告，CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD的风险。药物诱导ILD分级：1级(轻度)：无症状，仅影像学表现；2级(中度)：有症状，但不干扰日常生活活动；3级(重度)：有症状，且干扰日常生活活动或有吸氧指征；4级(危及生命或致残)：危及生命或需要呼吸机支持；5级(致死性)：死亡[38]。
乳腺癌患者不仅承受疾病带来的压力，同时还要面对乳房缺失导致的心灵创伤。延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌治疗的两大重要目标，尤其是晚期乳腺癌患者，体能状况可能较早期患者差，因此在治疗的同时，更要关注治疗对其生活质量的影响。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗并未明显影响患者生活质量，由于治疗的有效性，可减轻患者疼痛，提高患者的生活质量[17,19,35]。中国各大指南和共识一致推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗药物用于HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗，这积极推动了CDK4/6抑制剂的临床可获得性，使广大患者获益。
执笔人 王佳玉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序) 程蕾蕾(复旦大学附属中山医院心内科)、崔久嵬(吉林大学第一医院肿瘤科)、冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、韩悦(苏州大学附属第一医院血液科)、胡夕春(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)、李国辉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)、李玥(北京协和医学院消化科)、厉红元(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)、刘健(福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、刘强(中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科)、刘运江(河北医科大学第四医院乳腺外科)、马斌林(新疆医科大学附属肿瘤医院乳甲外科)、马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、莫钦国(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)、欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)、潘跃银(安徽省立医院肿瘤化疗科)、史业辉(天津市肿瘤医院肿瘤内科)、孙涛(辽宁省肿瘤医院乳腺内科)、唐金海(江苏省人民医院乳腺外科)、滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、佟仲生(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、王佳玉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、王树森(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、王涛(解放军总医院第五医学中心乳腺内科)、王晓稼(浙江省肿瘤医院乳腺内科)、王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)、王中华(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、吴德沛(苏州大学附属第一医院血液科)、吴新红(湖北省肿瘤医院乳腺外科)、夏云龙(大连医科大学附属第一医院心内科)、徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)、杨谨(西安交通大学附属第一医院肿瘤内科)、殷咏梅(江苏省人民医院肿瘤内科)、张剑(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、张清媛(哈尔滨医学大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、赵久达(青海大学附属医院乳腺中心)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
