Leber遗传性视神经病变的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 284-288. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.010
1　简介
1.1　遗传方式

Leber遗传性视神经病变(Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)(OMIM 535000)是一种经典的线粒体疾病，通常表现为双眼无痛性(亚)急性视力下降。本病多在青壮年时期发病，且以男性为主[1,2]。LHON呈母系遗传，仅女性患者或携带者的后代会发病，男性患者或携带者的后代则不会发病。线粒体DNA(mitochondiral DNA，mtDNA)突变是LHON的主要分子基础，3个致病的原发性突变包括MT-ND4 m．11778G>A(p.R340H)、MT-ND6 m．14484T>C(p.M64V)、MT-ND1 m．3460G>A(p.A52T)[1]。

1.2　临床表现

LHON主要累及青壮年男性，发病年龄为10～35岁，但10岁之前和50岁之后亦有发病者，文献报道最小的发病年龄仅4岁[3]。临床上通常将LHON分为亚急性期、急性期和慢性萎缩期。患者的主要表现包括无明显诱因突然出现视力障碍，双眼同时或先后出现无痛性视力减退，可伴旁中心视野缺失及色觉(通常为红绿色)障碍，视力可在1～2年内逐步下降，也可能突然完全丧失。视力通常将减退至0.1左右，甚至仅存眼前指数，但无光感者罕见。眼底检查常见视盘周围毛细血管扩张样微血管病变、视盘周围神经纤维层肿胀或萎缩。眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)病变区无荧光素渗漏。多数急性期患者仍保持灵敏的瞳孔对光反射，少数患者瞳孔反射异常，可出现相对性传入性瞳孔障碍。少数患者发病后视力可自行恢复至正常[4,5,6]。国内报道的病因不明的视神经炎患者有部分被确诊为LHON。

除眼部表现外，少数LHON患者还可能合并预激综合征、QT间期延长及肢体痉挛等心血管及神经系统症状，又称"LHON plus"综合征[7,8]。因此，伴随神经系统症状的视神经病变患者需排除LHON。

1.3　流行病学

我国的人口基数大，LHON罹病者也较多。河北邢台地区的发病率估计最低为1.09/100 000，与全国的估计发病率(1/100 000)相近[9,10]。目前暂无其他亚洲人群的流行病学资料。英格兰东北部成年人患病率估计最低为3.22/100 000，携带者为11.82/100 000[11]。

上述3个原发性致病突变在LHON患者中的分布也存在差异。一项对我国1300多例患者的分析提示，m.11778G>A约占85%，m.14484T>C约占12%，m.3460G>A约占3%，与日本、韩国大致相同。患者的平均发病年龄为21岁，平均外显率为20%，其中m.11778G>A的外显率为10%～90%；m.14484T>C为5%～60%；m.3460G>A为4%～22%；男女比例为3.6∶1[12,13,14]。在欧裔患者中，上述3种突变的平均携带率为m.11778G>A 69%，m.14484T>C 14%，m.3460G>A 13%；男女比例为6∶1[8]。亚洲人中LHON有家族史者占40%～50%，即存在较多的散发病例[10]，在诊断时需考虑这一因素。

2　发病机制

线粒体基因突变是导致LHON的必要条件，其他的修饰因子，包括细胞核修饰基因、线粒体继发突变、线粒体单体型、环境因素(如吸烟、饮酒、药物使用、情绪和应激等)以及由环境因素造成的表观遗传等均可能独立影响LHON的外显，也可能与mtDNA原发突变协同作用而致病。

2.1　致病基因

mtDNA突变是LHON发病的分子基础，又包括原发突变和继发突变，其中MT-ND4 m．11778G>A、MT-ND6 m．14484T>C、MT-ND1 m．3460G>A是其最主要的致病原因。三者在中国LHON患者筛查中均未见异质性突变。未携带上述突变的LHON患者则可能存在罕见的致病突变如MT-ND1 m．3635G>A等[15]。m.3733G>A致病突变虽在欧裔人群中有报道，但在中国人群中仅发现1例[14]。线粒体基因MT-ND1、MT-ND4和MT-ND6是与LHON发病相关的突变热点。在中国人群中与LHON发病相关的继发突变有MT-ND1 m．3394T>C、m.3866T>C；MT-ND4L m．10680G>A；MT-ND4 m．11696G>A；MT-ND5 m．12338T>C；MT-ND6 m．14502T>C、m.14459G>A；tRNAMet4435A>G；tRNAGlu 14693A>G和tRNAThr 15951A>G等[16,17,18,19,20,21,22]。与LHON发病相关的mtDNA突变位点可查阅MITOMAP数据库(http：//www.mitomap.org/)。我国的LHON家系中罕有合并2个原发位点的，但国外有相关报道[23]。LHON的致病突变通常为同质突变，国内曾发现m.14484T>C以及m.14495A>G异质突变各1例[24,25]。

2.2　基因型与表型的对应关系

国内外就3个原发突变对应的LHON表型进行了分析，认为m.3460G>A与视力损害严重相关；m.11778G>A为中间型，但分布最广；m.14484T>C与最佳的长期视觉效果相关，所引起的LHON预后最好。在多数LHON家族中，致病性mtDNA突变虽累及母系成员，但并非所有母系成员都表现出LHON的症状(不完全外显)。携带相同突变的不同家系和同一家系的不同成员之间的LHON外显率、表现度及发病年龄均存在差异[4,8,12,13,14]。继发突变合并原发突变会增加LHON外显率[12,13,14]。线粒体单体型如M7b、M8a和D4在我国携带m.11778G>A患者中的比例明显高于正常人或疑似患者群体[26,27]；单体型M10a在m.14484T>C患者中的比例和平均外显率显著高于其他单体型家系[28]；核修饰基因YARS2可增加m.11778G>A家系成员的外显率[29]。也有研究者发现不完全外显的家系中携带者的线粒体拷贝数显著高于患者[30]。

2.3　病理生理学机制

视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)受损或凋亡是LHON的主要病理生理学机制[31,32]。线粒体基因和功能的稳定性同时受核基因和线粒体基因的调控。线粒体基因组编码37个基因，其中13个基因编码线粒体呼吸链复合物的亚基。3个mtDNA的原发突变基因MT-ND1、MT-ND4和MT-ND6均位于编码线粒体呼吸链复合体Ⅰ上，其突变主要造成该复合物活性的下降，导致视网膜神经节细胞内ATP合成减少，使氧化磷酸化发生缺陷，导致大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，因而损伤线粒体本身和细胞内蛋白质、脂类、核酸以及能量供给障碍。细胞线粒体功能障碍易使视网膜神经节细胞发生功能丧失或凋亡，导致视力障碍。短期的氧化应激使视网膜毛细血管扩张，长期的病变可使视神经萎缩退化。

3　疾病诊断

LHON的诊断需结合患者的临床表现、眼科相关检查及基因诊断。家族史、发病年龄、病史、视野、眼底及FFA等临床特征是本病诊断的重要依据。

3.1　临床表型的诊断

LHON的临床诊断标准为：(1)双眼同时或先后发生无痛性急性或亚急性视力下降；(2)急性期视乳头充血，周围毛细血管扩张、迂曲，神经纤维层肿胀；晚期视神经萎缩，以颞侧为著；(3)常见的视野缺损类型为中心或旁中心暗点；(4)视觉诱发电位振幅和峰潜时异常；(5)母系成员有发病或携带者家族史，线粒体DNA检测确定有突变存在；(6)CT或MRI检查排除颅内肿物及中枢神经系统其他疾病。

根据症状、眼底检查、视野、FFA、光学相干断层扫描、视觉电生理等检查，临床尚需考虑是否合并Best病、Stargardt病、青光眼等引起视功能和黄斑部受损的其他眼病，并应与急性视乳头炎、急性前部缺血性视神经病变、视盘血管炎等鉴别，还需排除中毒性、压迫性及营养代谢性视神经病变及非器质性视觉障碍。

3.2　分子诊断

分子诊断方法主要包括mtDNA靶向测序，多基因包或mtDNA全测序。LHON致病的主要位点明确，且3个原发位点所占的人群比重大，因此对3个原发位点的靶向测序是最有效和首选的方案。当疑似病例未检测到原发位点，且排除父系传递的证据，可扩大线粒体基因的筛查范围。由于线粒体基因组较小，仅1.6 kb，对未携带3个原发突变、但高度疑诊的病例通常可进行线粒体全序列的测序分析，重点关注中国人群中罕见的致病位点，如m.3635G>A，以及与LHON外显相关的线粒体继发位点的分析。

3.3　产前诊断

如果母亲的mtDNA致病突变已经确定，则无需通过羊水或胎盘绒毛样本对胎儿进行基因检测，主要的理由是：(1)大多数母亲所携带的mtDNA突变为同质性。即使存在异质性突变，羊膜细胞和胎盘绒毛中的mtDNA突变程度也无法对应于胎儿或成人组织中mtDNA的异质程度；(2)引起LHON的mtDNA突变无法预测视力丧失发生的年龄、严重程度和进展速度。

4　临床遗传咨询
4.1　先证者的父母

先证者的父亲不会有携带致病突变的风险，其母亲通常携带mtDNA致病突变，但不一定发病。约40%的LHON个体否认有LHON的家族史。在罕见病例中，先证者可携带新生的mtDNA致病突变。

4.2　先证者的同胞

先证者同胞的风险取决于母亲的遗传学状况：如果母亲携带mtDNA致病突变，先证者的所有同胞将遗传该突变，但临床上可能有也可能无症状(见先证者的子代)。

4.3　先证者的子代

携带LHON mtDNA致病突变的男性(有症状或无症状)不会将突变遗传给下一代；而携带突变的女性(有症状或无症状)则会将突变传给全部后代。mtDNA致病突变的存在无法预测视力丧失发生的年龄、严重程度和进展速度。

对于18岁以下的无症状个体不建议进行检测，以避免这种信息可能引起的焦虑以及受歧视的风险，从而对其健康产生不利的影响。

4.4　LHON患者的治疗

研究表明，在LHON急性期全身应用类固醇激素、维生素B或氰化物拮抗剂来治疗和预防视力下降无明确的疗效；维生素、电子受体、自由基清除剂等药物也被证实疗效欠佳。近年来，艾地苯醌(Idebenone)成为治疗LHON的选择之一。临床试验证实，艾地苯醌对于发病早期以及视力相对较好的患者可以取得一定的疗效，并已在欧洲获得批准应用于临床，但其远期的安全性和有效性还有待观察[31,32]。

LHON是一种与线粒体代谢密切相关的复杂疾病。除原发性mtDNA突变外，还与核基因、环境、心理因素和性激素水平等相关。针对改善线粒体能量代谢的调节，目前已有多种方法，如EPI-743和MTP-131(elamipretide，心磷脂过氧化物酶抑制剂和针对线粒体内膜靶向的多肽)等，被试用于LHON的治疗。但这些药物尚处于不同的临床研究阶段。各种基因和干细胞治疗对于急性期LHON和保护高危眼的作用仍在研究和临床验证中。线粒体替代策略的安全性和临床适用性也在试验中[32,33]。我国的传统中药和针灸也有报道被用于LHON的治疗[34]。

对于携带导致LHON的mtDNA突变的个体，强烈建议不吸烟、不过度饮酒，避免重大应激和创伤，同时避免与环境中有毒物质的接触，这些均有可能增加发病的风险[35]。此外，应注意定期进行心电图和神经系统检查，尽早处理所发现的异常。

5　在线资源

线粒体基因突变数据库：

https：//www.mitomap.org/MITOMAP

参与本指南撰写的专家名单：蒋萍萍、管敏鑫(浙江大学医学院附属儿童医院医学遗传与基因组学中心)；王剑勇、顾扬顺(浙江大学医学院附属第一医院眼科中心)

参与本指南审定的专家名单：杨正林(电子科技大学医学院、电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因研究重点实验室)；原惠萍(哈尔滨医科大学附属第二医院眼科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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