Rett综合征的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 308-312. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.014
1　简介
1.1　遗传方式

Rett综合征(Rett syndrome，RTT)(OMIM #312750)是女性重度智力低下最常见的原因之一，X染色体上的甲基化CpG结合蛋白2(methyl-CpG binding protein 2，MeCP2)是其主要的致病基因。RTT呈X连锁显性遗传，而CDKL5和FOXG1基因的变异常见于非典型RTT。本病主要累及女性，男性患者少见。

1.2　临床表现

RTT的临床表现广泛，又可分为典型(经典型)RTT(typical or classic RTT)以及非典型(变异型)RTT(atypical or variant RTT)[1,2]。典型RTT的患者围生期无异常，生后6个月内发育正常(部分患儿可在2～3个月时出现头部生长减速)，6～18个月出现发育停滞，随后出现倒退、智力和交往能力减弱，逐渐丧失语言与精细运动功能。手部刻板动作表现为搓手、绞手、拍手、舔手，或用手抓头发、衣服等，失去有目的使用手的能力，且具有步态异常。其他表现包括头围增长减缓、无意识尖叫、脊柱侧凸、喂养障碍、癫痫发作、自闭症特征、间歇性呼吸节律异常、自主神经系统功能障碍、QT间期延长、睡眠障碍、骨矿物质缺乏和骨折等。发育倒退期后，非语言交流功能会有一定的恢复，眼神交流有所改善，之后将出现缓慢的运动功能倒退。

非典型RTT的患者具有部分典型RTT的临床特征[3,4]，又可细分为：(1)保留语言型非典型RTT(或Zappella型)：病情较轻，患者保留有一定的语言功能[5]，主要携带MeCP2突变；(2)早发癫痫型非典型RTT(或Hanefeld型)：多由CDKL5基因突变所致，其特征为生后1周至5个月出现癫痫发作，同时具有手刻板动作，手功能异常，以及严重的智力运动发育落后[6]；(3)先天性非典型RTT(或Rolando型)：由FOXG1基因突变所致，患者在出生后6个月内发病[7]。

男性RTT患者少见。2015年，Reichow等[8]系统回顾了57例男性RTT，其中65%携带有MeCP2突变。

RTT的临床表现具有阶段性且与年龄相关[9,10]。根据美国国家神经疾病和卒中研究所2018年发布的"RTT概况介绍"，可将RTT分为4期：

Ⅰ期：发病早期停滞期(early-onset stagnation)，通常出现在生后6～18个月，可持续数周至数月、甚至1年以上。患儿目光接触减少，对玩具失去兴趣，有孤独症样表现，学习能力降低，获得坐或爬行等运动技能延迟，头围增长缓慢。部分患儿可能存在喂养困难、睡眠节律紊乱。此阶段由于发育减缓刚刚出现，容易被家长忽视。

Ⅱ期：发育快速倒退期(rapid developmental regression)，通常从1～4岁开始，可持续数周到1年。多为渐进性，也可能快速进展。出现手刻板动作，包括搓手、绞手、拍手、洗手样动作、吸吮手指、单手的手指搓动等，入睡后消失；手功能逐渐丧失；呼吸节律异常，如阵发性过度通气、屏气、呼吸频率增快等；逐渐出现步态不稳、睡眠紊乱、情绪异常、易怒。头围的增长更加缓慢。约50%的患者将出现癫痫发作。

Ⅲ期：假性稳定期(pseudostationary period)，通常从2～10岁开始，可持续数年至10年。此阶段手的失用、运动障碍和癫痫发作更加突出，而孤独症样行为、情绪异常得到改善。患儿对周围环境表现出一定的兴趣，反应力、注意力也有一定程度的恢复，尤其是强烈的眼神交流。

Ⅳ期：晚期运动恶化期(late motor deterioration)：通常在10岁后开始至成年，可持续数年或数十年。肌张力异常、脊柱侧凸、凝视是此阶段的特征。患者活动能力下降，出现肌张力异常、肌无力和运动迟缓，部分患者失去行走能力，但交流能力、认知功能及手的技能不再倒退，手的刻板动作较之前减少，可出现四肢萎缩、畸形、双足、手变小、关节挛缩等，骨折也常有发生，最终需依靠轮椅生活。

1.3　流行病学

RTT是一种罕见的遗传性脑部疾病，见于所有的种族中，女性的发病率为1/15 000～1/10 000[11]。美国德克萨斯州一项大型的人口登记报告提示，典型RTT的患病率在2～18岁的女性中为1/22 800，或0.44/10 000[12]；法国女性的患病率为0.56/10 000[13]；瑞典和苏格兰女性为0.65/10 000[14,15]，澳大利亚女性为0.72/10 000[16]。

2　发病机制
2.1　致病基因

MeCP2是RTT的主要致病基因，定位于染色体Xq28区，编码MeCP2蛋白，在哺乳动物的大脑中高度表达[17]。MeCP2基因的序列或拷贝数改变可导致RTT或MeCP2重复综合征。此外，研究者在自闭症患者中也发现了MeCP2表达水平的改变[18]。还有部分患者是由于CDLK5、FOXG1基因的突变所致。

RTT以散发病例为主(>99%)，由MeCP2基因新发突变(de novo mutation)所致[19]。突变的MeCP2基因主要位于父源X染色体上，故女性患者远多于男性[20]。在罕见的家族性病例中，突变的MeCP2基因遗传自母亲。因X染色体非随机失活，母亲表型正常[21]。值得注意的是，MeCP2基因突变也见于其他的神经系统疾病，如自闭症、非特异性X连锁智力发育迟滞等[22]。

2.2　基因型与表型的对应关系

RTT的基因型与表型的对应关系目前尚无定论。迄今为止已发现与RTT相关的MeCP2致病突变超过250种[23,24,25]。其中最常见的9种突变包括R106W、R133C、T158M、R168X、R255X、R270X、R294X、R306C和C-末端截短，占全部病例的78%。有研究表明，R133C、R294X和C末端截短突变与轻微表型相关，而R168X、R255X、R270X和T158M突变则与更严重的表型相关。由于各种MeCP2突变所致的表型具有重叠性，其对RTT患者个体的预后价值有限。

2.3　病理生理学机制

MeCP2突变如何导致RTT尚不清楚。MeCP2是一种高水平的全基因组调节因子，具有多种功能，包括转录抑制和激活、神经元中长散在核元件-1(long interspersed nuclear elements-1)的转录和反转录定位，并能够促进基因印记[26,27]。MeCP2的两个主要的功能结构域包括甲基化-CpG结合结构域(methyl-CpG binding domain，MBD)和转录抑制结构域(transcriptional repression domain，TRD)[28]。MeCP2基因发生突变后，将丧失调控其他基因表达的功能，导致下游基因在错误的时间和部位表达，影响突触的成熟与维持，造成神经系统功能异常，产生一系列的神经系统症状与体征，最终导致RTT。

3　诊断
3.1　临床诊断

RTT的最新诊断标准于2010年被修订。当观察到患儿头围增长缓慢时，应考虑RTT的可能，并根据临床诊断标准加以明确。由于MeCP2突变也见于其他疾病，因此单纯的MeCP2突变并不足以确诊RTT。典型RTT的诊断需要存在发育倒退期，随后有一定的恢复或稳定，同时具备所有的主要标准。对于非典型(或变异型)RTT的诊断，必须满足4个主要标准中的至少2个，以及11个支持标准中的5个。表1为2010年修订的诊断标准[29]。

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表1

2010年修订的RTT诊断标准

表1

2010年修订的RTT诊断标准

项目 诊断标准 备注
典型RTT的必需标准 1.一段时间的发育倒退，随后恢复或稳定* *鉴于部分患者在出现发育倒退证据之前已检出MeCP2突变，对于年龄< 3岁、无任何功能丧失，但存在其他提示特征的个体，应将其诊断为"可能"RTT。这些个体需要每6～12个月重新进行评估。若出现发育倒退的证据，则确诊为RTT。然而，如果到5岁仍未出现任何发育倒退的证据，则RTT的诊断值得怀疑
2.满足所有主要标准和所有的排除标准
3.支持标准尽管在典型RTT中很常见，但并非必需
非典型(或变异型)RTT的必需标准 1.一段时间的发育倒退，随后恢复或稳定*  
  2.具备4个主要标准中的至少2个  
  3.具备11个支持标准中的5个  
主要标准 1.已获得的有目的的手的技能部分或完全丧失 **语言习得的缺失是建立在最好的语言功能基础之上的，而不是严格局限于某些单词或高级语言功能。因此，如果患者学会了呀呀学语，但又丧失了这项功能，则认为其丧失了已获得的语言能力
2.已获得的语言能力部分或完全丧失**
3.步态异常：运动功能受损(运动功能障碍)或完全丧失
4.手的刻板动作，如绞手、挤手、拍手、敲击、咬手、洗手以及搓手等自动症表现
典型RTT的排除标准 1.创伤(围产期或产后)继发的脑损伤、神经代谢性疾病、导致神经系统病变的严重感染*** ***有明确的证据(神经科或眼科检查，以及MRI和CT检查结果)表明这些病损直接导致神经系统功能障碍
  2.出生后6个月内精神运动发育严重异常# #发育严重异常指未达到正常的发育里程碑(头部控制、吞咽、社交、微笑等)。轻度肌张力下降或其他轻微发育异常在RTT中很常见，并不能作为排除标准
非典型RTT的支持标准## 1.清醒时呼吸节律紊乱 ##若患者曾有1个所列的临床表现，则计为1个支持标准。这些临床表现很多均呈现年龄依赖性，即在某些特定年龄出现或表现得更为典型。因此，相对于年幼的RTT个体，大龄的个体更容易诊断。对于年龄< 5岁的个体，若出现发育倒退现象并存在2条主要标准，但不符合5/11条支持标准，应诊断为"可能非典型RTT"。这类个体需随年龄的增长重新评估，并相应地修正诊断
2.清醒时磨牙
3.睡眠模式受损
4.肌张力异常
5.外周血管舒缩障碍
6.脊柱侧/后凸
7.生长发育迟缓
8.手脚小而凉
9.不适宜的笑或尖叫
10.疼痛反应降低
11.强烈的眼神交流，"眼睛对视"
3.2　分子诊断技术

RTT以MeCP2基因突变为主，少数患者携带CDKL5及FOXG1突变。现行的分子诊断主要检测MeCP2、CDKL5及FOXG1基因的突变。常用的技术包括PCR与直接测序、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)以及下一代测序等。Sanger测序可检测目标区域的点突变和小片段的缺失、重复。MLPA可检测大片的缺失与重复，通过PCR可对其进行验证并明确缺失的区域。下一代测序可对相关基因进行一次性的快速检测。

3.3　产前诊断

RTT病例多为散发，约1%有明确的家族史，呈X连锁遗传。在散发病例中，MeCP2基因突变也可能遗传自携带生殖细胞嵌合突变的父亲或母亲。携带体细胞嵌合突变的母亲可能缺乏或仅有轻微的症状，导致患儿被误认为散发病例。若患儿检测出MeCP2突变，其父母在再次怀孕前，应对其进行相应的突变检测。即使二者均未携带相应突变，鉴于生殖细胞嵌合现象的存在，仍无法完全排除下一代携带突变的可能，故建议进行产前诊断。

4　临床遗传咨询
4.1　临床评估

对疑似RTT患者的临床评估应包括病史、临床检查和基因检测：(1)病史和体检：获取详尽的病史，应特别注意发育过程中标志性变化的时间以及手部技能、言语丧失导致的倒退期。体格检查应包括RTT的特征性改变，如头围、智力障碍(精神发育迟滞)或发育迟缓等情况、有无沟通技巧丧失或缺乏、以及刻板性的手部运动；(2)基因突变分析：进行MeCP2基因的突变检测[30]。对患有严重脑病的男性也应进行检测。若发现致病性突变且满足临床诊断标准，则可确诊RTT。对于未携带MeCP2突变的患者，应进一步对FOXG1和CDKL5基因进行突变检测。对于病因未明、有部分RTT特征的发育迟滞的女孩，可考虑对其MeCP2基因进行检测。对有怀孕计划的家庭，应对患者的母亲及患有神经系统疾病的同胞进行基因检测；(3)脑电图：尽管不能用于诊断，但有助于RTT的评估。大部分RTT患者存在脑电图异常。癫痫样放电通常在两岁左右出现，并逐渐恶化，由局灶性逐渐发展为多灶性和全面性放电，伴脑电背景慢化。患者外周听觉和视觉通路完整，诱发电位通常显示皮质过度兴奋[31]；(4)其他：在未发现MeCP2、CDKL5、FOXG1基因致病突变的情况下，应排除其他代谢性和神经退行性疾病[32,33]。

4.2　临床咨询与指导

目前尚无有效治愈RTT的方法[34]，但在不同的临床阶段应进行相应的干预以改善症状[35]。许多患者可以活到中年[36,37]。常用的治疗措施包括：(1)理疗：增强运动能力，减缓关节、肌肉的变形、挛缩，协调平衡；(2)听音乐以及与之玩耍：可增强患儿的注意力及交往能力；(3)手术治疗：对于严重的脊柱弯曲可进行手术治疗，使躯体重新获得平衡，阻止脊柱的继续变形；(4)抗癫痫治疗；(5)其他：家庭支持和辅导对RTT患者至关重要。

除改善症状外，目前正在研究的还包括基因调控和药物治疗[38,39,40]。基因调控主要以MeCP2基因、RNA或蛋白质为目标，药物治疗则包括氯胺酮、脑源性神经营养因子调节剂、抗抑郁药等，研究者正在开展相关的临床试验。

5　在线资源

Rett综合征相关网络数据库：

http：//mecp2.chw.edu.au/

http：//www.rettdatabasenetwork.org/AboutThisProject.asp

参与本指南编写的专家名单：关荣伟、李秋炎、傅松滨(哈尔滨医科大学医学遗传学教研室)

参与本指南审定的专家名单：祁鸣(浙江大学医学院附属第一医院/邵逸夫医院基因中心；浙江迪安诊断技术股份有限公司；美国罗切斯特大学医学中心)；包新华(北京大学第一医院小儿神经内科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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