Turner综合征（Turner syndrome）即特纳综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，是由于全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在其他结构异常所致。其发病率为1/2 000~1/4 000活产女婴，是常见的人类染色体异常疾病之一[1,2,3,4]。Turner综合征的典型临床表现为：身材矮小、性腺发育不良、具有特殊的躯体特征（如颈蹼、盾状胸、肘外翻）等。典型Turner综合征易于诊断，但因Turner综合征表型个体差异较大，不典型者延误诊断和漏诊较为常见。另外，针对Turner综合征的全面临床评估和治疗仍存在一些问题，如：缺少除身材矮小和性腺发育不良外的其他系统器官的综合评估、缺乏统一的重组人生长激素(recombined human growth hormone，rhGH)的治疗时机和初始治疗剂量、缺乏规范的雌激素替代治疗的最佳年龄和方案等[1,2,3,4]。为进一步提高儿科内分泌遗传代谢专业医生对Turner综合征的认识，规范Turner综合征的治疗和远期随访管理，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家就此进行了深入讨论，达成以下共识。
Turner综合征是指患者染色体核型有一条完整的X染色体，另一条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在其他结构异常，临床主要表现为生长落后和性腺发育不良，并伴有一项或多项其他临床表现[1,2,3,4]。
其他临床表现：不局限于典型Turner综合征的特殊躯体特征，如颈蹼、盾状胸、肘外翻等，还可有其他器官的受累，如：骨骼异常（脊柱侧凸、第四掌骨短等）、先天性心血管畸形（如左心异常、主动脉瓣异常等）、肾脏畸形、早期感应神经性听力丧失或传导性耳聋、特殊类型神经发育异常以及自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻等其他Turner综合征常见的自身免疫性疾病[1,2,3,4]。
但以下几种情况，不考虑诊断为Turner综合征[1,2]。（1）含45,X细胞的个体，但无临床特征，需进一步检查或追踪观察。（2）核型为45,X/46,XY的男性表型患者。（3）X p末端缺失包含了SHOX基因时，通常会有矮身材和其他Turner综合征相关的骨骼异常。但若无Xp22.3缺失者，发生卵巢功能不全的风险较低，通常不能被诊断为Turner综合征。（4）Xqter-q24的缺失可出现原发性或继发性闭经，但没有矮身材或其他Turner综合征特征，通常诊断为卵巢早衰。（5）性染色体结构异常的个体是否诊断Turner综合征，需结合临床评估。
Turner综合征的表型谱较宽，患者可有典型的躯体特征，也可仅有轻微可见的特征[1,2,3,4]。
Turner综合征患者生长迟缓始于宫内，出生身长和体重可在正常低限。部分患者在18月龄左右即出现进一步线性生长速度降低，3岁后更明显，至青春期时未现正常青春期应有的身高突增。成人身高常低于正常人平均身高20 cm左右。
95%的Turner综合征患者表现为矮身材。但部分嵌合体或遗传靶身高较高者身高也可位于正常范围。
表现为缺乏第二性征、青春发育或初潮延迟、原发性闭经、不孕不育等。Turner综合征患者的卵巢功能不全可始于孕18周，此后卵巢滤泡加速纤维化。
据报道30%左右的Turner综合征患者可出现自发性性发育，其中大多自发停滞，约6%可有规律的月经周期，2%~5%可出现自发性妊娠（流产率高达30%~45%），但最终90%以上的Turner综合征均会出现卵巢衰竭[5,6,7,8]。偶见Turner综合征伴性早熟或快进展型青春期的报道[9,10,11]。
小下颌、腭弓高、颅底角增大、后发际低。
内眦赘皮、上睑下垂、眼距宽、睑裂上斜、红绿色盲、斜视、远视或弱视等。
可有牙冠、牙根形态的改变。牙根吸收的风险增加，随后出现牙齿脱落。
15%~60%的Turner综合征有皮肤色素痣增多，但黑色素瘤的风险未见增加。也可有白癜风等皮肤改变。
外周血染色体核型分析是Turner综合征确诊的重要指标。美国医学遗传学会建议，外周血染色体核型分析至少需分析30个细胞。但当嵌合体比例<10%时，则不易被诊断[20]。若高度怀疑存在嵌合体，则需计数至少50个间期和更多的分裂中期的细胞或行荧光原位杂交（FISH）分析以排除嵌合体。若临床高度疑诊Turner综合征，而外周血染色体核型分析正常，则需行第二种组织如皮肤成纤维细胞或颊黏膜细胞的核型分析[1,2,3]。
约50%的Turner综合征核型为45,X，20%~30%为嵌合体，其余为X染色体结构异常。此外，尚有一部分患者含有Y染色体物质等[1,2,3]。常见的X染色体结构异常包括：（1）X染色体的短臂或长臂缺失46,X,del(Xp)或46,X,del(Xq)等。（2）X染色体长臂或短臂等臂46,X,i(Xq)或46,X,i(Xp)。（3）环状X染色体46,X,r(X)。（4）标记染色体46,X,mar。
有标记染色体和环状染色体的患者，必需明确标记染色体或环状染色体的来源。可采用DNA分析、含有X或Y染色体着丝粒探针的FISH分析、基因芯片等进行是否含有Y染色体物质或其他染色体异常的检测。有男性化表现的Turner综合征，除需了解有无Y染色体物质外，还应探查有无性腺、肾上腺肿瘤。不推荐在45,X患者中常规应用FISH或PCR筛查Y染色体物质[1,2]。
患者血清促黄体生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）水平一般明显升高，雌激素水平低。
显示子宫、卵巢发育不良，严重者见始基子宫，性腺呈纤维条索状。
约50%的Turner综合征存在先天性心血管异常。主动脉夹层动脉瘤与二叶主动脉瓣或主动脉其他异常（主动脉缩窄、主动脉扩张）、系统性高血压等相关。主动脉瓣异常在年龄小的患者通常无症状，仅筛查时发现。瓣膜的异常可增加感染性心内膜炎的风险，并随时间进展恶化，出现明显主动脉狭窄或反流的临床表现。主动脉缩窄在婴儿期通常难以诊断，多在较大儿童和成人期诊断。因此Turner综合征确诊后需行心血管的基线评估[1,2,3]。
（1）心脏彩超：可发现心脏结构异常以及主动脉瓣异常。颈蹼和左心异常有显著相关性，有颈蹼的患者尤应注意检查是否存在心血管异常[2,21,22]。
（2）心脏磁共振成像检查：通常可发现主动脉瓣异常（包括瓣膜异常、二叶主动脉瓣）、主动脉弓成角或延长、永存左上腔静脉等[23,24]。
（3）心电图：50%左右的Turner综合征可出现心电图异常，表现为电轴右偏、T波异常、AV传导加速、QT间期延长等。对伴QT间期延长者（QT间期>460 ms），建议行24 h心电图监测和运动试验[1,2]。
（4）血压监测：系统性高血压是主动脉扩张和主动脉夹层的主要危险因素。儿童青少年期Turner综合征发生系统性高血压的比例为20%~40%，多为特发性或与肾脏畸形有关。故需常规监测血压，并积极治疗高血压[1,2]。
Turner综合征常见无症状的肝功能异常，且发病率随年龄增加（20%~80%），机制不详。肝酶升高通常是持续性或进行性的，极少恢复正常[25,26]。若肝酶持续升高大于6~12个月，应行肝脏B超检查，排除脂肪肝。慎用有潜在肝毒性的他汀类、格列酮类药物。Turner综合征肝硬化的发生率6倍于正常人群，但极少进展成危及生命的并发症[1,2]。Turner综合征患者虽泌尿系统畸形相对常见，但肾功能一般正常[1,2]。
1/3左右的Turner综合征可出现听力丧失。一些患者可早至6岁左右出现传导性耳聋和进行性感应神经性耳聋。由于颅底解剖结构异常导致咽鼓管和中耳的关系异常，Turner综合征中耳炎的发生率较高。因此，Turner综合征在7~8岁前即应开始加强中耳渗出的监测，并积极用抗菌药物治疗中耳炎[1,2]。
女性患者出现以下表现，可考虑诊断Turner综合征[1,2,3,4]。
1．难以解释的生长落后。
2．有性腺发育不良表现：缺乏第二性征、青春发育或初潮延迟、原发性闭经和不育。
3．具有以下一项或多项临床特征：新生儿期手足水肿、项部皮肤增厚，特殊躯体特征：颈蹼、后发际低、耳位低、小下颌、肘外翻、指甲发育不良、色素痣、高腭弓、第四掌骨短、脊柱侧凸，先天性心血管异常如左心异常、主动脉瓣异常、主动脉扩张、主动脉缩窄、主动脉弓延长，肾发育异常，慢性中耳炎，传导性或感音性耳聋，学习障碍特别是视觉空间或非语言技巧障碍等。
4．染色体核型分析发现有一条X染色体，另一条X染色体完全或部分缺失，或存在其他结构异常，伴或不伴细胞系的嵌合。
5．促性腺激素水平升高，雌激素水平低。
6．盆腔B超提示子宫卵巢发育不良。
20%~30%的Turner综合征在新生儿期因出现典型的淋巴水肿、颈蹼、主动脉缩窄而被诊断；35%的Turner综合征因身材矮小，伴或不伴特殊躯体特征而在儿童期被诊断；大多数患者因性发育迟缓、停滞，原发性或继发性闭经，不孕不育而于青春期或成人期被诊断[1,2,3,4]。
Turner综合征的治疗目的是：提高患者最终成人身高；诱导性发育，维持第二性征，使子宫正常发育；提高骨密度，促其达到峰值骨量；防治各种并发症。因Turner综合征可累及多器官系统；部分并发症随年龄增长而发生风险增加；在不同年龄段，面临不同的神经心理问题，因此为提高Turner综合征的预后及生存质量，患者的治疗需多学科合作，团队诊疗[1,2,3,4]。
美国食品药品管理局（FDA）于2003年批准将rhGH用于改善Turner综合征患者成人期身高[29]。已证实rhGH可有效增加Turner综合征的成人身高，但身高的获益程度取决于治疗开始时的身高、遗传身高、治疗时的年龄、疗程以及剂量等因素[1,2,30,31,32]。
目前世界范围内尚未建立统一的Turner综合征开始rhGH治疗的最佳起始年龄。本共识建议Turner综合征一旦出现生长障碍或身高位于正常女性儿童生长曲线的第5百分位数以下时，即可开始rhGH治疗。一般在4~6岁，甚至可在2岁时开始治疗[1,2,3,33,34]。
推荐剂量：0.35~0.47 mg/(kg·周)，相当于0.15~0.2 U/（kg·d）。最大量不宜超过0.47 mg/(kg·周)，相当于0.2 U/（kg·d）。
治疗过程中可根据患者的生长情况及血清IGF1水平进行剂量调整。关于Turner综合征患者长效rhGH的治疗剂量，尚在探索中。
达到满意身高或生长潜能已较小（骨龄≥14岁，年生长速率<2 cm/年），可考虑停用rhGH治疗。
雌激素替代治疗可诱导性发育，维持第二性征，使子宫正常发育，还可提高患者骨密度，促使其达到峰值骨量。雌激素替代治疗开始的时间以及药物的剂量、递增方案、剂型均需模拟正常的青春期发育进程[1,2,40]。
早期诊断的患者，推荐骨龄11~12岁时开始雌激素治疗。对诊断较晚，特别是青春期年龄诊断的患者，可权衡生长潜能和性发育的情况，采取个体化治疗。
开始雌激素治疗前（11岁或更早），需每年监测LH、FSH水平，了解有无自发性性发育的可能性（有研究显示，12岁时FSH<10 U/L提示可能出现自发性月经和规律周期[41]）。
雌激素剂型主要为经皮和口服雌激素。其中经皮雌激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素替代药物。乙炔雌二醇是合成雌激素，目前已较少应用。结合雌激素因含有多种雌激素、黄体酮、雄激素，可干扰乳腺和子宫发育，不建议应用于儿童患者[4]。经皮雌激素目前国内应用较少，多采用口服戊酸雌二醇或17-β雌二醇。
尽量避免应用口服避孕药来达到青春期发育的目的。
开始剂量为小剂量（成人替代剂量的1/10~1/8），然后每6个月增加1次剂量（25%~100%），2~3年后逐步达到成人剂量（表1）。大多数治疗6个月内出现乳腺硬结，2年左右可至Tanner 4期。子宫容积与所用雌激素的类型无关，与剂量和疗程有关[1]。
但若患者仍有潜在的生长空间，低剂量雌激素可使用更长时间；若开始治疗时年龄已经偏大，至成人剂量的过程可适当缩短[1]。
为维持正常的乳腺和子宫发育，推荐开始雌二醇治疗2年后或有突破性出血发生后，考虑加用孕激素建立人工周期，即模拟正常月经周期，每月服用雌激素21 d，在第12天或2周末联用孕激素，联用8~10 d同时停药，以产生撤退性出血[1,2,3,4]。最好选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微粒化黄体酮。常用孕激素的种类及用法如表2。
雌激素替代治疗需持续至正常绝经期，以维持女性化和防止骨质疏松。
治疗过程中需注意随访及监测生长发育和乳腺、外阴、子宫发育情况及子宫厚度外，还应注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在雌激素替代治疗期间，不建议常规监测LH、FSH水平（除非给予高剂量雌激素治疗，否则LH、FSH水平仍是高的）[1]。
由于雌激素暴露不充分，Turner综合征患者可有骨量减少或骨质疏松。即使骨密度正常，Turner综合征患者骨折的风险亦会增加。骨折风险增加与骨密度低、父母骨折史、听力损害、年龄大等有关[43,44,45]。
为帮助患者获得足够的骨矿物质自然生长，推荐青春期前，常规口服钙剂。25羟维生素D低的患者，可给予维生素D制剂口服，维持25羟维生素D的水平正常[1,2,28,46]。
目前没有证据显示Turner综合征固有的皮质骨密度的减少可导致骨折增加[28]。不建议应用二磷酸盐和抗骨质疏松药物治疗年轻Turner综合征的骨量减少。二磷酸盐不能有效增加皮质骨密度，而且有下颌骨坏死、骨硬化病、症状性低钙、口服致胃肠不适等不良反应。若已确定Turner综合征患者有骨质疏松，特别是有骨折风险或已经有低冲击骨折，可采用通常用于骨质疏松治疗的药物[2]。
若出现甲状腺功能低下，给予左甲状腺素钠补充治疗。存在糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量受损的患者按已有指南[47]处理。Turner综合征患者肥胖发生率高于普通人群，建议给予积极的生活方式指导及干预，以控制体重；合并代谢综合征时，按代谢综合征诊疗共识诊疗[48]。
动态观察升主动脉直径1年，若Turner综合征特异性Z分数增加>1或主动脉直径增加>0.5 cm（对15岁以上的Turner综合征有意义），则需积极药物治疗和外科咨询。16岁以上患者，升主动脉直径>4 cm或升主动脉的动脉大小指数（ASI）≥2.5 cm/m2；16岁以下患者，Turner综合征特异性Z分数≥4.0，建议外科择期手术治疗[1,2,3]。有主动脉扩张和（或）二叶主动脉瓣的Turner综合征患者，若出现急性主动脉夹层的症状，如胸、颈、肩、背、肋骨不适，特别是突然出现或症状较严重，应寻求积极诊治[1,2,3]。没有心脏结构疾病的Turner综合征，需每年评估血压。若有高血压，可积极采用β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂治疗[1,2,3]。若心电图提示存在明显的QT间期延长，应避免使用延长QT间期的药物[2]。
建议至相应科室就诊、随访监测。
注意筛查神经心理的异常。及时进行性发育治疗和积极筛查诊治听力受损等，可促进性心理和社会心理的适应过程。
Turner综合征本身性腺母细胞瘤的发生率较低（约1%左右），但若患者含有Y染色体或来源于Y染色体的片段，其发生性腺恶性肿瘤的风险增加5%~30%。及时检出Y染色体或来源于Y染色体的片段，预防性切除双侧性腺，可预防性腺恶性肿瘤的发生[1,2]。
建议对标准核型分析中发现有Y染色体物质的Turner综合征患者做预防性性腺切除术[1,2]。
随着新的分子诊断方法的广泛临床应用，Y染色体物质的检出率增加[49,50]。临床仅推荐对有男性化特征，但传统细胞遗传学和FISH分析中Y染色体物质阴性的个体，或含有标记染色体、环状染色体的Turner综合征患者，利用分子手段筛查Y染色体序列。若患者无男性化表现或标记染色体，仅靠DNA分析或FISH诊断隐匿性Y物质，其发病率和临床意义，均需进一步研究[1,2]。
Turner综合征表型复杂多样，可累及多系统、多器官，某些症状的出现如主动脉扩张、高血压、糖尿病等随年龄增长而增加[1,2]。且患者在不同年龄段面临不同的问题，如婴儿、儿童期生长落后，青春期性发育不良，成人期不孕不育等[1,2,18]。因此，对Turner综合征的临床监测随访宜贯穿Turner综合征诊治的整个过程。主要的基线评估和监测开始时间及频率见表3。
| 监测时间段 | 监测项目 |
|---|---|
| 确诊时 | 基线评估：心脏超声、肾脏超声、甲状腺功能、血糖和（或）胰岛素、常规听力筛查、眼科检查、齿科和（或）正畸科评估有无先天性心血管、肾脏、甲状腺功能、糖代谢异常，乳糜泻，听力、视力问题等 |
| 12～18月龄 | 详细眼科检查 |
| 2～3岁开始 | 乳糜泻筛查。儿童期每2～5年通过检测转谷氨酰胺酶抗体筛查乳糜泻听力检查。没有症状或既往听力正常的患者，每2～3年进行耳科检查；已确定有听力丧失或出现新发症状者，五官科随诊监测 |
| 9～11岁时 | 开始以血清25-羟维生素D筛查维生素D缺乏症，此后，每2～3年检查 |
| 10岁开始 | 每年监测糖化血红蛋白、空腹血糖每年监测肝功能 |
| 每年1次 | 血压、心脏、甲状腺大小和功能、乳腺发育、脊柱异常、肥胖、听力评估 |
此外，年长的Turner综合征患者还应注意筛查骨质疏松、高血压、糖尿病、血脂异常等。有肾脏集合管系统异常者，尿路感染的筛查应更频繁。若诊断时无二叶主动脉瓣或其他明显心血管异常，应每5年给患儿做心脏超声或磁共振成像监测。有明显心血管缺陷的患者，需心血管专家持续进行个体化监测[2]。
Turner综合征患者的部分合并症在儿童青少年期尚未出现或发现。成人期Turner综合征不仅面临部分合并症发生率高的风险，而且健康状况下降、可存在多方面的社会心理问题、面临生育问题等[1,2,18]。在已经完成生长和青春期诱导后（通常18岁左右），建议由儿科转至成人科室继续治疗监测。积极有效的转诊有助于提高Turner综合征患者的健康、生活质量和寿命。
转诊宜分阶段进行。儿科内分泌医师宜尽早（11~12岁）告知患者存在的健康问题、合并症长期监测的重要性，并充分告知医学进展，包括辅助生殖的可能性。建议患者保持健康积极的生活方式；仔细监测血压并积极治疗；继续服用雌激素治疗。评估患者是否仍需要健康问题的继续教育，是否准备好转诊，帮助制定成人期健康关注计划等[1,2,51]。
1．孕11~14周产前B超发现胎儿颈项透明层增加、囊性水瘤、主动脉缩窄和（或）左心缺陷、短头畸形、肾脏畸形、羊水过多或过少、生长迟缓等征象时；母血四项筛查（甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素、抑制素A、游离雌三醇）结果明显升高时，均需警惕胎儿Turner综合征的可能性。但B超或血清检测缺乏特异性，如颈项透明层增加也可见于其他常染色体三体综合征等。B超或血清检测均为Turner综合征筛查手段，确诊仍需行染色体核型分析[1,2,3]。
2．无创产前筛查：适用于21三体、13三体、18三体等染色体非整倍体的检测，目前没有足够证据表明可以推荐用母血游离DNA检测诊断Turner综合征[1]。
（梁雁 罗小平 执笔）
参加本共识制定的专家（以姓氏拼音为序）：苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；福建医科大学附属福建省福州儿童医院（陈瑞敏）；广西妇幼保健院（陈少科）；空军军医大学西京医院儿科（成胜权）；成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；哈尔滨医科大学附属第一医院儿科（崔岚巍）；南方医科大学附属深圳妇幼保健院（董国庆）；上海交通大学附属瑞金医院儿科（董治亚）；吉林大学第一医院儿科（杜红伟）；中山大学附属第一医院儿科（杜敏联、李燕虹、马华梅）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀、吴迪）；上海交通大学医学院附属新华医院儿科（顾学范、叶军）；军事医学科学院附属医院第三〇七医院儿科（何玺玉）；广州市妇女儿童医疗中心（黄永兰）；山东省立医院儿科（李桂梅）；首都儿科研究所（李辉）；云南省第一人民医院儿科（李利）；上海交通大学附属儿童医院（李嫔）；青岛大学附属青岛妇女儿童医院（李堂）；浙江大学医学院附属第一医院儿科（梁黎、王春林）；中山大学孙逸仙纪念医院儿科（梁立阳）；华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（梁雁、罗小平）；天津医科大学总医院儿科（刘戈力）；贵阳市妇幼保健院（刘毓）；复旦大学附属儿科医院（罗飞宏）；天津市儿童医院（孟英韬）；北京协和医院儿科（邱正庆）；山西省儿童医院（宋文惠）；郑州大学第三附属医院儿科（王伟）；郑州大学附属儿童医院（卫海燕）；中国医科大学附属盛京医院儿科（辛颖、赵云静）；北京大学第一医院儿科（熊晖、杨艳玲）；四川大学华西第二医院儿科（杨凡）；江西省儿童医院（杨玉）；武汉市儿童医院（姚辉）；南京医科大学第二附属医院儿科（王安茹）；中南大学湘雅二医院儿科（张星星）；中日友好医院儿科（张知新）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）
