精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神障碍，疾病负担重，致残率高，患者平均寿命比普通人群缩短15~20年；对精神分裂症的治疗，不仅要控制精神症状，还需改善生活质量、提高社会功能，最终使患者回归社会[1,2,3]。越来越多的研究显示精神分裂症患者合并代谢综合征的风险高于普通人群[4]。代谢综合征的主要表现包括：腹型肥胖、高血糖、血脂异常和高血压[5]。合并代谢综合征可增加精神分裂症患者罹患多种躯体疾病风险，包括心血管疾病和2型糖尿病风险均显著增加，已成为精神分裂症患者不良预后的主要原因之一。其不仅严重影响患者社会功能，也增加个人、家庭与社会负担。因此，及早识别精神分裂症患者代谢综合征风险，定期监测相关指标、评估代谢异常风险，防范代谢异常进展并进行正确的临床处置，对精神分裂症患者疾病预后、生活质量以及社会功能恢复均具有重要意义。
精神分裂症患者代谢综合征患病率是普通人群的2~3倍[4]，2项荟萃分析得到的精神分裂症患者代谢综合征患病率相近，分别为32.5%[6]和33.4%[7]，来自欧、美及亚洲部分国家的研究显示患病率为22.8%~40.9%[8,9,10,11,12,13]。目前国内缺乏针对性的流行病学调查，初步研究显示患病率为19.2%~43.9%[14,15,16,17]，与其他国家相近，而我国一般人群代谢综合征的患病率为16.5%[18]。
精神分裂症患者的代谢综合征患病率高，是普通人群的2~3倍；
代谢综合征增加心血管疾病和死亡风险、加重精神症状、损害认知功能、增加复发风险；
遗传、年龄、病程、不良生活方式、抗精神病药治疗等均是精神分裂症患者发生代谢综合征的危险因素。
精神分裂症患者代谢综合征的危险因素包括疾病因素和药物因素。
（1）疾病的遗传学因素：精神分裂症本身是代谢综合征的危险因素[26]，它与代谢综合征的部分致病基因重叠，如亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677Thr纯合子与精神分裂症和冠心病的风险均有关，肾上腺素能α1A受体基因的Arg347等位基因与精神分裂症患者代谢综合征严重程度相关[27,28,29]。精神分裂症发生代谢异常的病理生理过程可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、胰岛素抵抗以及炎性因子水平升高有关[26,29,30]。（2）疾病的人口学及行为学因素：患者的年龄、性别、病程、家族史和种族因素等均可能是代谢综合征的易感因素[6,14,30,31]。在众多社会人口学变量中，年龄和病程的影响在多项研究中被证实，代谢综合征的患病率随病程延长和年龄增长而增加[6,7,32]。此外，精神分裂症患者久坐不动的生活方式、吸烟、酒依赖、不良饮食结构等增加代谢综合征的发生风险，这些变化也受到疾病本身的影响，包括阴性症状和应激易感性[4,29,32]。其中，吸烟是代谢综合征心血管疾病和2型糖尿病的独立风险因素[6,33]。精神分裂症患者比一般人吸烟量多，与非吸烟的精神分裂症患者相比，吸烟患者10年心血管事件风险增加2.63倍[34]。除此之外，睡眠问题在精神分裂症患者非常普遍，30%~40%的精神分裂症患者伴有失眠，近80%的患者经历过入睡困难、睡眠维持困难等失眠症状，而入睡困难、睡眠维持困难与睡眠时间短均与代谢综合征的发生显著相关[35,36]。
抗精神病药可通过多种受体途径影响糖脂代谢，增加体重。尤其是第2代抗精神病药可拮抗5-HT（5-HT2C）、组胺（H1）等受体导致食欲增强、体重增加，并可拮抗中枢与外周毒蕈碱受体（M3）和直接作用于胰岛β细胞影响胰岛素分泌和糖代谢[30,37]，此外，药物拮抗多巴胺（D2）受体可增强5-HT2C介导的食增加，以及通过对催乳素分泌的去抑制导致糖脂代谢异常，增加精神分裂症患者罹患代谢综合征的风险[30]，加速心血管疾病的发生。
相对而言，第2代抗精神病药比第1代抗精神病药更易引起代谢综合征，以奥氮平和氯氮平最为突出[1,30]，喹硫平和利培酮的风险次之，氨磺必利、阿立哌唑、鲁拉西酮、齐拉西酮、布南色林与哌罗匹隆的代谢风险相对较少[38,39,40,41]，布南色林和哌罗匹隆仍需证据积累[41]。第2代抗精神病药的剂量与代谢综合征的相关性尚存在争议[42,43]，相对而言，奥氮平和氯氮平及其代谢产物的血药浓度与代谢综合征的相关性更为直接[43]。第1代抗精神病药氯丙嗪、氟哌啶醇和奋乃静在我国仍广泛使用[44]，氯丙嗪对H1受体有很高的亲和性，引起体重增加、血脂异常和血糖异常的风险较高[29,38,45]；相对而言，氟哌啶醇[1,38,46]和奋乃静[47,48]的代谢风险较低。
根据既往研究[29,38,41,47,48]及国内外指南[1,45,46]对抗精神病药的代谢风险进行归纳，见表1。
抗精神病药代谢风险分级
抗精神病药代谢风险分级
| 风险分级 | 抗精神病药 |
|---|---|
| 高 | 氯氮平、奥氮平、氯丙嗪 |
| 中 | 喹硫平、利培酮、帕利哌酮 |
| 低 | 氨磺必利、阿立哌唑、鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇 |
代谢综合征需要早诊断、早干预，全面评估，改善预后；
采用2017年中国2型糖尿病防治指南对代谢综合征进行的定义作为诊断标准；
治疗初始对患者进行代谢指标的全面评估，包括评估代谢指标和筛查危险因素，同时评估和记录体重、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；
精神分裂症患者的代谢综合征风险分层：高风险人群、临界人群和代谢综合征人群。
自1999年WHO制订了代谢综合征的工作定义后，多个国际学术组织相继发布不同的定义和诊断标准，如美国成人胆固醇教育计划成人组第3次报告、欧洲胰岛素抵抗工作组、美国临床内分泌医师学会等，中华医学会糖尿病学分会也在2004年提出了中国人代谢综合征的诊断标准。因众多不同的"定义"在一定程度上造成对代谢综合征认识和诊断上的不一致，国际糖尿病联盟于2005年在WHO和美国成人胆固醇教育计划成人组第3次报告定义的基础上颁布了代谢综合征的全球共识定义，以中心性肥胖作为诊断的必要条件[49]。2017年中国2型糖尿病防治指南对代谢综合征进行了新定义，该标准不仅与国际指南的标准接轨，同时也更加符合中国人的诊断标准[5]。以下具备3项及以上即可诊断：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者；（3）高血压：血压≥130/85 mmHg和（或）已确认为高血压并治疗者；（4）空腹甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L；（5）空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。
评估的目的一是评估代谢指标异常情况，便于对患者的代谢风险进行分层和针对性管理，二是筛查代谢综合征的可干预危险因素，以便给予针对性的预防措施。
代谢指标评估：（1）腹型肥胖：测量腰围；同时，体重和BMI虽不是代谢综合征的诊断指标，但易于观察和监测，且多项研究将其作为评估抗精神病药治疗代谢副反应和干预效果的重要指标，也应予以评估记录。（2）高血压：询问患者是否已确诊为高血压并治疗，测量血压。（3）高血糖：询问患者既往血糖检查结果、是否已确诊为糖尿病并治疗，是否有典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降）[5]；测定空腹血糖，其次，HbA1C在临床上已作为评估长期血糖控制状况的金标准[5]，有条件时予以检查以了解患者既往一段时间的血糖情况。基线空腹血糖≥6.1 mmol/L或任意点血糖≥7.8 mmol/L且具有危险因素的疑似患者，结合糖尿病临床症状应进行口服葡萄糖耐量试验。（4）高脂血症：询问患者既往检查结果，是否已确诊为高脂血症并治疗，进行空腹血脂测定，除外空腹TG和HDL-C外，LDL-C与心血管疾病联系紧密，且可作为药物治疗的衡量指标，也应予以测定[50]。
危险因素筛查：精神分裂症患者代谢综合征的危险因素已在前文介绍，其中，不良饮食结构、久坐不动的生活方式、吸烟、饮酒、高代谢风险抗精神病药均是可干预的危险因素，应予以详细询问并记录，包括询问并记录患者日常饮食摄入种类、比例、热量，了解日常活动规律和运动量，以便开展针对性的干预措施。
根据临床评估结果，参考代谢综合征诊断标准，将精神分裂症患者代谢综合征进行风险分层，见表2。
精神分裂症患者代谢综合征风险分层
精神分裂症患者代谢综合征风险分层
| 代谢综合征诊断指标 | 代谢综合征风险分层 |
|---|---|
| 均不符合 | 高风险人群a |
| 符合1~2条 | 临界人群 |
| 符合3条及以上 | 代谢综合征人群 |
注：a精神分裂症本身即是代谢综合征的危险因素，精神分裂症患者即为高风险人群，应根据临床评估结果持续监测各项代谢指标，具体见下文代谢综合征的监测
全面的基线期评估基础上，持续监测各项代谢指标，随时观察代谢指标的变化趋势，以便及时发现和干预。在总结多个指南建议[45,51,52]的基础上，对具体监测频率的建议见表3。
精神分裂症患者代谢综合征监测建议
精神分裂症患者代谢综合征监测建议
| 指标 | 基线c | 2周 | 4周 | 6周 | 8周 | 12周 | 半年 | 每年 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 体重指数 | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ |
| 腰围 | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ |
| 血压 | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ |
| 空腹血糖a | √ | √ | - | - | √ | √ | √ | √ |
| 糖化血红蛋白a | √ | - | - | - | √ | √ | √ | |
| 脂代谢b | √ | √ | - | - | √ | √ | √ | √ |
注：a基线空腹血糖≥6.1 mmol/L和（或）糖化血红蛋白≥6.5%时，结合糖尿病临床症状可进行糖负荷后2 h血糖试验；b包括空腹甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；c首次就诊或接受抗精神病药治疗前；√为需要满足此条件，-为未检测
在患者首次就诊时或接受抗精神病药治疗前，建议开始基线代谢指标评估和定期监测，包括：BMI、腰围、血压、空腹血糖、脂代谢检测；
根据患者的代谢风险分层进行预防和治疗，高风险人群和临界人群，主要进行代谢综合征的预防，而代谢综合征人群和临界人群出现代谢指标异常持续进展并影响患者治疗依从性时则需要进行针对性治疗；
对于高风险人群的预防干预包括选择适宜的抗精神病药，保持健康生活方式；对临界人群，尽量选择低代谢风险的药物，加强生活方式干预，预防发展为代谢综合征；
对代谢综合征人群，在严格的生活方式干预基础上，选择或换用低代谢风险药物，必要时添加药物改善代谢问题；
添加低代谢风险的抗精神病药如阿立哌唑控制高代谢风险药所所致体重增加时，需要考虑在获益同时多药治疗可能带来的不良反应等问题；
应联合专科医生共同决策，加用其他药物如二甲双胍改善精神分裂症患者体重或代谢异常。
根据临床实际情况调整各指标监测频率，尤其是在长程治疗时，可按需增加监测频率。将3个月内较基线期体重增加≥7%定义为临床明显体重增加，作为治疗开始和评估的参考指标；将WHO定义的超重和（或）肥胖（BMI≥25 kg/m2）[5]作为评估预防和治疗效果的参考指标。
主要针对高风险人群和临界人群，预防的目标：各项诊断指标尽量控制在正常范围内，维持体重较基线期增加值<7%，BMI<25 kg/m2。
抗精神病药的选择：对高风险人群，可根据患者的临床需要选择用药；对临界人群，在评估精神症状和患者治疗需求的同时尽量选择表1中低代谢风险的抗精神病药治疗。
生活方式调整：包含保持健康的生活方式和生活方式干预两个阶段的措施。对于高风险人群，建议根据个人的居停情况保持健康的生活方式，包括合理的饮食结构，适当的体育锻炼和良好的生活习惯；高风险人群在治疗监测中如若体重明显增加（3个月内较基线体重增加>7%）或代谢指标达到临界人群标准，要进行生活方式干预；而对代谢综合征人群的生活方式干预，可将其作为治疗措施予以严格执行。生活方式干预的内容包括：饮食控制、体育锻炼以及心理教育和行为干预。（1）饮食控制：总体原则为结合患者的代谢问题和个人喜好（例如风俗、文化、宗教、健康理念、经济状况等）给予个体化的饮食管理建议。控制每日总热量的摄入同时，优化饮食结构，合理分配脂肪、蛋白质和碳水化合物的摄入比例，控制钠盐，提高膳食纤维摄入，适量补充微量元素[5,50]。（2）体育锻炼：培养活跃的生活方式，增加日常身体活动，减少静坐时间。可按照患者躯体状况和精神状态给出合适的运动建议，包括运动项目、强度和频次；运动项目要与患者的年龄、病情及身体承受能力相适应，建议开展中等强度运动（50%~70%最大心率），如快走、打太极拳、骑车、乒乓球、羽毛球和高尔夫球等，每周3~5次，每天累计30 min运动时间[5]。（3）心理教育和行为干预：针对精神分裂症患者制定针对性的干预计划，结合团体和个体干预方法[33]，方式包括营养教育、行为矫正、认知行为治疗、目标设定、动机性访谈等[53]，可获得更好的效果。（4）综合干预模式：采用多学科团队管理的模式，由精神科医生、护士、社区医院和社工组成团队，在住院和门诊期间针对患者和照料者采取饮食控制、体育锻炼、生活习惯教育（规律作息、改善睡眠、督促戒烟、减少饮酒量）以及心理教育和行为干预相结合的方式进行持续的干预；有条件的情况下可加入营养学专家、内分泌科医生共同进行干预。建议长期维持干预。
主要针对代谢综合征人群和临界人群代谢指标异常持续进展并影响患者治疗依从性时。需要强调的是，对已确诊的某种代谢疾病，包括高血压、高脂血症、糖尿病，按照相应疾病采取临床规范治疗，注意合并用药与抗精神病药的相互作用。此处为对精神分裂症患者的针对性治疗措施，目的是减轻体重、控制各代谢指标的进一步恶化，降低心血管疾病的风险。
治疗目标：体重在一年内减轻7%~10%，争取达到正常BMI和腰围；血压、血糖和血脂指标尽量控制在正常范围内[参考中国2型糖尿病防治指南（2017年版）：血压：糖尿病患者<130/80 mmHg，非糖尿病患者<140/90 mmHg；血脂：TG<1.70 mmol/L、HDL-C>1.04 mmol/L（男）或>1.30 mmol/L（女），无动脉粥样硬化性心血管疾病病史患者LDL-C<2.60 mmol/L、有动脉粥样硬化性心血管疾病病史患者LDL-C<1.80 mmol/L；血糖：空腹血糖<6.1 mmol/L、负荷后2 h血糖<7.8 mmol/L及HbA1C<7.0%][5]。
治疗措施及步骤：（1）换用低代谢风险的抗精神病药治疗：首先，临界人群和代谢综合征人群，在开始治疗时即应选择低代谢风险药物；换药主要针对因各种原因服用中、高代谢风险药物患者，包括：首次接诊时或因患者及家属既往的选择已经服用中、高代谢风险药物的患者，以及部分由高风险人群逐渐发展的患者。其次，换药方案需要与患者和照料者沟通，在可控制精神病性症状的情况下换用表1中所列举的低代谢风险的抗精神病药。第三，临床换药方法应参照药物说明书和指南推荐采取合适的方法，如交叉减量或重叠联合减量方法替换药物，剂量根据患者精神病性症状和药物近远期不良反应综合调整。任何更换抗精神病药的决定都必须考虑到更换药物对精神病性症状控制的影响或复发风险，与患者和照料者进行获益和风险的全面沟通后共同决策，包括换药可能导致的精神症状控制不佳，更换药物的其他不良反应，以及更换的抗精神病药也可能有体重增加的可能性。（2）精神分裂症患者代谢综合征的药物干预：当患者出现以下情况时考虑添加药物治疗：一是因精神症状或患者及照料者意愿无法换药；二是换药失败，包括精神病性症状控制不佳，或出现新的无法耐受的不良反应；三是换药后代谢指标异常未改善或持续加重。
低代谢风险抗精神病药：因换用低代谢风险抗精神病药有助于改善抗精神病药治疗所致的体重增加和其他代谢问题，有研究开始探讨是否可通过添加低代谢风险药物改善代谢问题，这类探讨目前主要集中在阿立哌唑。总结3项探讨阿立哌唑（5~15 mg/d）添加至服用奥氮平或氯氮平所致体重增加患者的随机对照研究结果，体重较安慰剂的总体差异为−2.13 kg（95%CI：−2.87~−1.39 kg）。添加治疗报告最常见的不良反应是恶心、头痛、失眠、焦虑和坐立不安[54]。
建议：阿立哌唑5~15 mg/d辅助治疗因氯氮平和奥氮平治疗体重增加的精神分裂症患者似乎是一种潜在有效的方法，但也需要考虑多药治疗在获益同时可能存在不良反应等问题。
添加其他低代谢风险的抗精神病药，如齐拉西酮、氨磺必利和鲁拉西酮等，联合治疗以控制高代谢风险药物所致体重增加等代谢问题的疗效和安全性还需要更多研究的探索[33]。
降糖药：部分口服和皮下注射降糖药对精神分裂症患者体重增加和代谢异常的治疗作用在既往研究中被探讨，包括：二甲双胍、噻唑烷二酮类药物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂，其中有较多研究证据支持的添加治疗药物是二甲双胍[33,54]。10项随机对照研究探讨二甲双胍添加改善抗精神病药治疗代谢副反应的效果，体重较安慰剂的总体差异为-3.17 kg（95%CI：−4.44~−1.90 kg），并可降低空腹血糖和糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯水平，二甲双胍添加的剂量为500~2 550 mg/d[54]（国内研究：750~1 000 mg/d[55,56,57,58]），治疗时间12周~6个月[54]。除外二甲双胍，有研究发现利拉鲁肽干预奥氮平和氯氮平稳定治疗的处于糖尿病前期且BMI≥ 27 kg/m2的精神分裂症患者16周，患者的体重（−5.3 kg；95%CI：−7.0~−3.7 kg）、腰围、内脏脂肪、收缩压、低密度脂蛋白均较安慰剂获得明显改善[59]。罗格列酮对奥氮平或氯氮平所致的胰岛素抵抗有一定改善效果[54,60]。
建议：对于符合代谢综合征诊断的患者，应联合专科医生共同决策降糖药物添加方案。二甲双胍添加剂量500 mg/d开始，1周内加至1 000~1 500 mg/d，餐后半小时内或与餐同服（或根据专科医生处方服药）。二甲双胍较常见的不良反应包括恶心、腹胀、腹泻；需注意的是，二甲双胍罕见的不良反应之一为乳酸酸中毒，严重肾功能损害[估计肾小球滤过率45 ml/（min·1.73 m2）]、肝功能衰竭和心力衰竭禁用，饮酒也会增加风险，也不适用于合并酒精依赖的患者。另外，二甲双胍可能影响维生素B12吸收，需定期监测[33]。
其他药物：有随机对照试验研究探讨部分药物添加治疗改善奥氮平等抗精神病药所致体重增加的疗效和安全性，包括：托吡酯、金刚烷胺、奥利司他、褪黑素、西布曲明和瑞波西汀等[33,54]，荟萃分析显示西布曲明、托吡酯和瑞波西汀较安慰剂的总体疗效优势[54]，但这些药物的添加循证证据尚不充分[33]。
根据目前已有的循证证据和指南推荐，并结合本共识组精神科专家的临床经验，对精神分裂症患者代谢综合征临床管理提出相应的流程推荐，见图1。精神分裂症患者代谢综合征的管理包括评估、监测、预防和治疗，基于对代谢指标和危险因素的详细评估对患者进行分层管理，采取预防为主，防治结合的原则：健康的生活方式和低代谢风险的药物治疗是预防和治疗代谢综合征的主要措施；加强对代谢指标的定期监测；综合评估代谢综合征和精神疾病，与患者和照料者共同决策药物治疗。
精神分裂症患者代谢综合征的高患病率和对治疗及预后的影响已经引起临床医生、患者及家属的广泛关注，其不仅增加心血管疾病的发病率和病死率，还严重影响患者的功能结局、降低生活质量，需要予以及时并正确的管理。中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组组织我国多位精神科专家参与，首次针对精神分裂症患者代谢综合征，在总结归纳目前相关循证证据基础上，结合我国的诊疗资源和条件，提出管理建议，制定本共识，旨为临床诊疗提供依据。但是我国仍缺乏大型的流行病学研究证据，对我国精神分裂症患者代谢综合征的患病和影响情况尚缺乏全面了解，一方面专家组希望能加强研究，获得关于我国精神分裂症患者代谢综合征的风险指标预测、综合干预效果以及长期随访结局的数据，另外，也希望得到实践者的不断反馈，进一步完善《精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识》内容，更好地预防和治疗我国精神分裂症患者的代谢问题。
参与本共识撰写及讨论的专家：石川、马宁、司天梅、于欣（北京大学第六医院）；杨甫德（北京回龙观医院）；吴仁容、赵靖平（中南大学湘雅二医院）；徐一峰（上海市精神卫生中心）；王强、李涛（四川大学华西医院）；张聪沛（哈尔滨市第一专科医院）；许秀峰（昆明医科大学附属第一医院）；刘铁榜（深圳康宁医院）；谭庆荣（第四军医大学西京医院）；刘忠纯（武汉大学人民医院精神卫生中心）
志谢 北京医院内分泌科郭立新教授对全文内分泌专业知识提供专业指导；重大新药创制——精神药物大规模随机对照临床研究设计与智能评价方法项目（2018ZX09201014-006）在本文部分研究文献整理中的支持
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
