2019年12月，一场突如其来的公共卫生事件——新型冠状病毒肺炎疫情肆虐武汉[1]。2020年2月11日其致病病毒所引发的疾病被世界卫生组织（WHO）命名为"COVID-19"，2020年2月22日国家卫生健康委员会将"新型冠状病毒肺炎"英文名称修订为"COVID-19"，与WHO命名保持一致，中文名称保持不变。截至目前，我国累计确诊病例超过7万例，据文献报道，重型患者比例为13.8%，危重型为4.7%，整体粗病死率约为2.3%[2]。当前COVID-19的防治工作已经进入攻坚阶段，重型、危重型患者的有效救治是降低其病死率的关键。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[3]及《新型冠状病毒感染的肺炎重症、危重症病例诊疗方案（试行）》[4]均提及除了积极氧疗和呼吸支持、循环监测与支持、营养支持治疗外，还应及时评估是否合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）及多器官功能障碍（multiple organ dysfunctional syndrome，MODS），针对高炎症反应的重危患者，有条件的可行血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等血液净化技术。
COVID-19患者病情严重性取决于患者的免疫状态和靶器官受累程度，过度的免疫应答会通过激发全身过度的炎症反应，引发"细胞因子风暴"而导致多个靶器官受累。临床研究显示重症COVID-19患者血清中炎症介质白细胞介素（IL）-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子（GCSF）、干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP1A）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度显著高于轻症患者[5]。新近报道的首例对COVID-19死亡患者的病理解剖结果显示，肺部表现为弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液性渗出和肺透明膜形成，符合急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）表现，流式细胞术显示外周血CD4+和CD8+细胞的数量大大减少，但人类白细胞抗原（HLA）-DR（CD4 3.47%）与CD38（CD8 39.4%）双阳性比例高证实同时存在淋巴细胞过度激活[6]。此外高度促炎性的CCR4+CCR6+Th17细胞增加，CD8+T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度活化，均证实细胞因子风暴介导的免疫损伤是引起病情加重、预后不良的关键因素。
肺是新型冠状病毒最主要的靶器官，据报道COVID-19患者ARDS发生率17%~29%[7,8,9]，需要不同程度的呼吸支持。研究表明新型冠状病毒的S蛋白可能通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，从而引起靶器官的损伤，ACE2在肾脏高表达，较呼吸道高出近100倍，从理论上提示肾脏也是COVID-19患者主要靶器官之一[10]。一项包含59例COVID-19患者（其中重症28例）的临床研究数据显示，63%出现蛋白尿，47%为轻度蛋白尿，10%为中度，6%为重度，27%的COVID-19患者尿素氮水平升高，19%的COVID-19患者血清肌酐水平升高[11]。新近发表的3项临床研究显示，COVID-19患者AKI发生率3%~7%，行连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）1.5%~9.0%，其中入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的重型及危重型患者AKI发生率明显增高，为8.3%~23.0%，需要行CRRT的比例为5.6%~23.0%，合并AKI的患者行CRRT治疗率高达66.7%~100%[7,8,9]。这些循证医学证据均表明COVID-19患者，尤其是重症COVID-19患者，AKI并不少见，所以在COVID-19患者救治过程中应及时筛查AKI高危因素，动态监测尿常规、尿敏感肾功能、血清肌酐，每日评估是否合并AKI，优化容量，优化血流动力学，尽可能避免使用肾毒性药物及早期血液净化干预以减少AKI的发生与进展。
血液净化技术包含了CRRT、血液/血浆灌流、吸附、血浆置换等全方位的血液净化模式。血液净化治疗重症COVID-19的基本原理主要包含以下几点：（1）清除肌酐、尿素氮等代谢产物及通过对流、吸附或血浆置换来清除各种炎症介质，重塑免疫内稳状态；（2）调控容量，纠正液体过负荷，有助于维持重症患者血流动力学稳定；（3）纠正电解质及酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定；（4）控制高热；（5）与体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）联合治疗起到体外多器官支持作用。
正是基于上述原理，国际知名重症专家Claudio Ronco和Jean Louis Vincent教授在《Lancet Respir Med》焦点栏目联名发表题为"冠状病毒肺炎：准备重症体外器官支持"的专家述评[12]，强调了血液净化治疗重症COVID-19的地位：CRRT是临床上最常用的血液净化方式，但对于合并脓毒症、ARDS的重症COVID-19患者，还可选择血液灌流/血浆吸附治疗以清除更多的炎症介质。
我们根据血液净化在严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）中的应用经验结合血液净化治疗重症COVID-19患者的一线临床实践，制定了血液净化治疗重症COVID-19患者的流程。该流程分为四大步：第一步评估重症COVID-19患者是否需要实施血液净化；第二步开具血液净化治疗重症COVID-19患者的处方；第三步血液净化治疗重症COVID-19患者的监测管理与参数调整；第四步：血液净化停止时机评估，详见图1。
注：COVID-19为新型冠状病毒肺炎；SCUF为缓慢持续超滤；AKI为急性肾损伤；CVVH为连续静-静脉血液滤过；CVVHDF为连续静-静脉血液透析滤过；HVHF为高容量血液滤过；PE为血浆置换；HP为血液灌流；CPFA为连续血浆滤过吸附；ARDS为急性呼吸窘迫综合征；ECMO为体外膜肺氧合；CRRT为持续性肾脏替代治疗；SIRS为全身炎症反应综合征；IL-6为白细胞介素6
评估内容主要包括评估有无适应证、禁忌证和启动实施的时机。
主要包含肾性适应证和非肾性适应证。（1）肾性适应证：根据第17届急性疾病质量倡议（Acute Disease Quality Initiative，ADQI）会议上达成的共识意见[13]，当代谢和液体管理需求超出肾脏能力，就需要考虑急性肾替代治疗（acute renal replacement therapy，ARRT）。当重症COVID-19患者出现下列情况时需要考虑血液净化治疗：①合并AKI，尤其是符合改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准2级及以上AKI；②出现严重的液体过负荷、电解质、酸碱平衡紊乱；③维持性血液透析患者出现血流动力学不稳时，建议改为CRRT。（2）非肾性适应证：①合并严重ARDS、感染性休克、严重急性肝功能衰竭、MODS时；②过度炎症反应：血清炎症介质（如IL-6等）浓度大于等于正常值的5倍或每日上升速度>1倍；③无法控制的高热（直肠温>39.5℃）。
血液净化治疗重症COVID-19患者无绝对禁忌证，当无法建立合适的血管通路时应慎用，建议在超声定位下或血管外科协助下建立临时血管通路。
（1）当重症COVID-19患者出现以下任何情况之一时应立即开始CRRT治疗：①对利尿剂无反应的容量过负荷，如急性肺水肿等；②严重的高钾血症（>6.5 mmol/L）或血钾迅速升高伴心脏毒性；③严重代谢性酸中毒（pH值<7.1）。（2）当重症COVID-19患者出现KDIGO标准2级及以上AKI，尤其合并脓毒症时，建议24 h内开始CRRT等血液净化治疗。（3）以清除炎症介质为主要目的的血液净化治疗时，建议重症COVID-19患者血清炎症介质水平达到正常值5倍以上或24 h内上升>1倍时，尽早进行[14]。
在临床实践中，主管医师应综合评估COVID-19患者的全身炎症反应程度、病情严重程度及病情进展程度、合并AKI严重程度及AKI进展程度，综合考虑当地医疗资源、血液净化操作人员的资质情况等做出合理的选择。
血液净化治疗重症COVID-19患者的处方一定是根据患者的需要和生理目标制定的，具体内容包括血液净化治疗模式的选择、血管通路的建立、血液净化滤器的选择、抗凝方案、治疗剂量及初始参数的设置等。
建议治疗模式的选择是目标导向的，不同的治疗目标，选择不同的治疗模式[15]。（1）重症COVID-19合并AKI或合并严重电解质、酸碱平衡紊乱时，建议CRRT首选，可采用连续性静-静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）或连续性静-静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）。（2）重症COVID-19合并单纯的容量过负荷、出现急性肺水肿时，建议采用缓慢连续超滤（slow continuous ultrafiltration，SCUF）。（3）以清除重症COVID-19患者炎症介质为主要目的时，建议采用高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）、高截流分子量血液滤过（high cutoff hemofiltration，HCO-HF）、血液/血浆灌流、吸附或应用连续性血浆滤过吸附（continuous plasma filtration adsorption，CPFA）治疗。（4）重症COVID-19合并严重ARDS时，建议ECMO联合CRRT治疗。（5）重症COVID-19合并急性肝功能衰竭时，建议采用血浆置换等人工肝治疗。（6）重症合并COVID-19的维持性血液透析患者，可采用CVVH或CVVHDF，建议治疗时间为隔日6~8 h。2.血管通路的建立：（1）参照KDIGO急性肾损伤临床实践指南[16]，建议临时中心静脉通路为首选，血管通路选择依次为：右侧颈内静脉首选，股静脉次选，锁骨下静脉不建议选择，为保证COVID-19患者血流动力学监测通路和尽可能减少医护人员感染风险，可优先选择股静脉置管，另因医护人员进行穿刺置管时至少需要2级防护，明显增加了置管难度，推荐超声定位下建立血管通路。（2）如重症COVID-19患者需同时进行ECMO治疗，建议将CRRT整合入ECMO系统为优先选择，具体连接方法包括CRRT动静脉端均接入ECMO离心泵前，静脉端在前，动脉端在后；CRRT动静脉端均接入ECMO离心泵与氧合器之间，动脉端在前，静脉端在后；CRRT动脉端接于氧合器动脉端Luer锁，静脉端接于氧合器静脉端Luer锁[17]。不同ECMO与CRRT连接方式各有优缺点，建议根据各医疗单位对连接方式的熟悉程度以及技术的可行性选择合适的连接方法。
建议根据不同的血液净化方式选择不同的血液净化滤器。（1）行CRRT治疗时，参照《血液净化标准操作规程2010版》[18]，建议选择具有足够的超滤系数（通常≥50 ml·h-1·mmHg--1）（1 mmHg=0.133 kPa）及血液相容性好的合成膜滤器；当以清除炎症介质为目的时，建议优先选择带有吸附性能的滤器，如AN69ST膜、oXiris膜；也可以选择高截留分子量的滤器（膜的孔径达8~10 nm，约为普通高通量膜孔径的2~3倍），但需注意此类滤器会增加白蛋白等大分子的清除，应注意监测，及时予以补充。（2）行血浆置换、血液/血浆吸附时，可根据不同的方式选择相应的血浆分离器、血液灌流器或吸附器。
首先充分评估COVID-19患者的凝血功能和出血风险，然后根据患者凝血状态、有无出血风险选择合适的抗凝方案[15,19]。
（1）无出血风险的重症COVID-19患者：重症COVID-19患者发生凝血功能亢进的比例高，据报道活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）缩短分别达16%和30%，有36%的患者D-二聚体升高[9]，同时重症COVID-19患者往往伴随严重的低氧血症及组织低灌注，所以针对无活动性出血且凝血功能正常或亢进的患者，建议优先选择肝素或低分子肝素抗凝。①肝素用法：采用前稀释的患者，首剂量15~20 mg静脉注射，追加剂量5~10 mg/h持续性静脉输注；采用后稀释的患者，首剂量20~30 mg静脉注射，追加剂量8~15 mg/h持续性静脉输注；治疗结束前30~60 min停止追加。采用血液灌流/吸附治疗时，肝素剂量可适当增加，维持APTT在正常值的1.5~2.0倍；也可以监测活化凝血时间（activated clotting time，ACT），维持在200~250 s。②低分子肝素用法：首剂量60~80 U/kg静脉注射，每4~6 h给予30~40 U/kg追加剂量静脉注射，监测抗Ⅹa因子活性，维持在0.25~ 0.35 U/ml。
（2）合并活动性出血或高危出血风险的重症COVID-19患者：①治疗前国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5的患者，可采用无抗凝。②治疗前INR<1.5的患者：对于无枸橼酸（柠檬酸）使用禁忌者[低氧血症和（或）组织灌注不足已纠正，且无严重肝功能障碍]，建议使用局部枸橼酸抗凝方案。4%枸橼酸三钠溶液以血流速度（ml/min）的1.2~1.5倍剂量滤器前持续给药，滤器前枸橼酸浓度应达到3~5 mmol/L，维持滤器后游离钙0.25~0.35 mmol/L，静脉血游离钙1.00~1.35 mmol/L。分别根据滤器后的离子钙浓度调整枸橼酸剂量，根据体内血清离子钙浓度调整氯化钙或葡萄糖酸钙溶液剂量。对于有枸橼酸禁忌，但无阿加曲班禁忌的患者，可使用阿加曲班抗凝：1~2 μg·kg-1·min-1持续滤器前给药，也可给予一定的首剂量（250 μg/kg），控制外周静脉或CRRT管路动脉端采血样本的APTT或INR<基础值的1.5倍，CRRT管路静脉端采血样本的APTT或INR为基础值的1.5~2.5倍。对于存在阿加曲班使用禁忌者，可采用肝素局部抗凝：2 L生理盐水+2 500 U普通肝素预充滤器，普通肝素起始剂量30 U/kg后1 000~1 500 U/h由动脉端输入，以1 mg鱼精蛋白∶100 U肝素的起始比例从静脉端输入鱼精蛋白，根据体内及循环管路内APTT调整肝素与鱼精蛋白比例，使体内APTT处于正常范围且循环管路内APTT为正常值的2.0倍。
（3）与ECMO联用时抗凝方式：因为ECMO主要以全身肝素化为主要抗凝方式，故CRRT过程中可不再单独应用抗凝剂。
（1）CRRT：根据KDIGO AKI指南[16]，建议CRRT治疗COVID-19患者时，采用后稀释时治疗剂量为20~25 ml·kg-1·h-1，采用前稀释时，25~30 ml·kg-1·h-1，当以清除炎症介质为目的时采用HVHF，建议>35 ml·kg-1·h-1。当采用SCUF时，超滤率一般设定为2~5 ml/min，可根据患者的容量状况和血流动力学稳定与否适时调整，原则上一次SCUF的超滤液总量不宜超过4 L。
（2）血浆置换：根据李兰娟院士执笔的《人工肝血液净化系统应用于重型、危重型新型冠状病毒肺炎治疗的专家共识》[14]，建议血浆置换量（L）=体重（kg）×（1/13）×（100-血细胞比容）%，血浆紧缺时，至少2 000 ml血浆。
（3）血浆吸附：一般单次吸附治疗的剂量为1.5~2.0倍血浆容量，患者的血浆容量可以根据患者的性别、血细胞比容和体重按照下述公式进行计算和估计。①血浆容量（L）=（1-血细胞比容）×[b+（c ×体重）]，其中血浆容量的单位为ml，体重的单位为kg，b、c为常数，b值男性为1 530，女性为864；c值男性为41，女性为47.2。②血浆容量（L）=0.065 ×体重×（1-血细胞比容），体重的单位为kg。治疗持续时间为2~4 h。治疗开始时血流量一般从50~80 ml/min逐渐增加至100~150 ml/min，分离的血浆以25~50 ml/min的流速流经吸附柱吸附后回输体内。
血液净化治疗重症COVID-19患者的过程中，应加强监测，根据监测内容滴定式调整治疗参数。
密切监测生命体征，根据各个医疗单位实际情况，尽可能选择简便、易管理的血流动力学监测方法，如中心静脉压（central venous pressure，CVP）、中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScvO2）、动静脉二氧化碳分压差（arteriovenous partial pressure of carbon dioxide，Pa-cvCO2），条件许可，推荐重症超声无创、动态评估。
重症COVID-19患者通常合并ARDS，在不影响组织灌注的前提下，治疗上建议尽可能保持负平衡，建议采用目标导向的滴定式三级容量管理，即在合适血流动力学监测（如CVP、重症超声）下，计算每小时的液体进出平衡，尤其需要注意的是COVID-19患者呼吸窘迫时的由呼吸道排出的不显性失水量。
每天监测血清肌酐，确保达到CRRT次日的血清肌酐值较前一天血清肌酐值低，当以清除炎症介质为目的时，应每天监测血常规、淋巴细胞计数、C反应蛋白，动态监测IL-6、IL-10、TNF-α及淋巴细胞亚群等指标。临床实践中也应该注意CRRT对治疗COVID-19的药物清除的影响，对目前常用的抗新型冠状病毒药物洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔均以非肾脏清除为主，蛋白结合率都在90%以上，故在CRRT时无需调整这2种抗病毒药物剂量。
行CRRT时每4~6小时检测血钾、血钠、碳酸氢根水平，至少每24小时检测血镁、血磷水平，根据检测结果，及时调整置换液/透析液配方。
根据不同的抗凝方式，监测不同的指标（具体详见抗凝方案）；无抗凝时，主要检查滤器凝血情况和依据跨膜压、滤器前压等帮助判断。
重症COVID-19患者肺部影像变化快，建议至少每3天复查胸片或肺部CT来判断疗效。
血液净化治疗重症COVID-19患者的停机指征没有共识，建议在以下情况考虑停机。
患者生命体征稳定、血流动力学正常、呼吸机条件明显下调、水电解质和酸碱平衡紊乱纠正以及未使用利尿剂每日尿量≥500~1 000 ml，用利尿剂每日尿量≥1 500~2 000 ml。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
